BG63804B1

BG63804B1 - Метод за получаване на епросартан

Info

Publication number: BG63804B1
Application number: BG103650A
Authority: BG
Inventors: Clifford LABAW; Joseph FLISAK; Li Liu
Original assignee: Smithkline Beecham Corporation
Priority date: 1997-02-14
Filing date: 1999-08-10
Publication date: 2003-01-31
Also published as: DK0970073T3; PT970073E; US6172237B1; CA2281708A1; PL335075A1; ID23181A; JP4537499B2; ATE280765T1; DE69827240D1; SK285036B6; AP9901620A0; AP1128A; HUP0001994A3; CN1247539A; HUP0001994A2; KR100573638B1; IL131309A; DE69827240T2; NO993913D0; TR199901936T2

Abstract

Изобретението се отнася до метод за получаване наепросартан.

Description

Техническа същност на изобретението

Изобретението осигурява метод за получаване на епросартан, който е (Е)- -[[2бутил-1 - [ (4-карбоксифенил) метил] -1 Н-имидазол-5-ил] метален] -2-тиофен пропанова киселина, съединение с формула

или негова фармацевтично приемлива сол, който процес включва взаимодействие на съединение с формула

или негова киселинна или основна присъе динителна сол със съединение с формула

в която R’ е С] ₄ алкил, при намалено налягане в присъствието на катализатор, като пиперидин или пиперидинов пропионат в излишък от пропионова киселина и впоследствие хидролизиране на R’ естера и по желание образуване на фармацевтично приемлива сол.

Алтернативно, съединение с формула I може да се получи чрез взаимодействие на съединение с формула

със съединение с формула III при намалено налягане в присъствието на катализатор, като пиперидин или пиперидинов пропионат в излишък от пропионова киселина и впоследствие хидролизиране на R’ естера и по желание образуване на фармацевтично приемлива сол.

Киселинните присъединителни соли на съединенията с формули I и II се образуват с подходящи неорганични или органични киселини по методите, известни в областта. Представителни примери на подходящи киселини са малеинова, фумарова, оцетна, янтарна, солна, бромоводородна, сярна, фосфорна или метансулфонова киселина. За предпочитане, фармацевтично приемливата присъединителна с киселина сол за съединението с формула I е метансулфоновата киселинно присъединителна сол.

Основните присъединителни соли на съединенията с формули I и II са образувани с подходящи неорганични или органични основи по методите, известни в областта. Катионните соли са получени чрез обработване на родовото съединение с излишък от алкален реагент, като хидроксид, карбонат или алкоксид, съдържащи подходящия катион, или с подходящ органичен амин. Представителни примери на катиони са Li*, Na⁺, К⁺, Са**, Mg** NH₄*. Предпочитаната образувана сол за съединението с формула II е

Както е използван тук, С, ₄ алкил означава алкидна група с 1-4 въглерода, разклонена или неразклонена. С_{( 4} алкил включва метил, етил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил и трет.-бутил. Предпочитаната R’ Cj ₄ алкилова група е етил.

Обичайно методът се провежда чрез обединяване на 4-[(2-н-бутил-5-формил-1Нимидазол-1 -ил) метил] бензоена киселина или бисулфитното присъединително съединение на 4- [ (2-н-бутил-5-формил-1 Н-имидазол-1 ил) метил] бензоената киселина с моноетилов естер на (2-тиенилметил) пропандиова та киселина в подходящ разтворител, като толуен, в присъствието на катализатор, например в присъствието на пиперидинов пропионат и излишък от пропионова киселина, при подходяща температура, например от около 75 до около 100°С, за предпочитане от 80 до 85°С, при намалено налягане, като вътрешно налягане, намалено до около 228,6330,2 mm (9-13 inches) Hg, за предпочитане 279,4 mm (11 inches) Hg. Естерните прекурсори на съединението с формула I се хидролизират до съответстващата карбоксилна киселина с формула I, като се използва основа, като воден натриев или калиев хидроксид. След това могат да се получат фармацевтично приемливи соли, както е описано погоре.

Алтернативно, 4- [ (2-н-бутил-5-формил-1 Н-имидазол-1 -ил) метил] бензоена киселина или бисулфитното присъединително съединение на 4-[(2-н-бутил-5-формил-1Нимидазол-1 -ил) метил] бензоената киселина с моноетилов естер на (2-тиенилметил) пропандиовата киселина взаимодействат до получаване на (Е) -а- [ [2-бутил-1 - [ (4-карбоксифенил) метил] -1 Н-имидазол-5-ил] метален] 2-тиофен пропанова киселина чрез нагряване на двете вещества в толуен при кипене под намалено налягане и в присъствието на пиперидин като катализатор, последвано от хидролизис на междинния естер етил (Е)-а[ [2-бутил-1 - [ (4-карбоксифенил) метил] -1Нимидазол-5-ил] метилен] -2-тиофен пропаноат. При това получаване 4-[(2-н-бутил-5формил-1 Н-имидазол-1 -ил) метил] бензоената киселина или бисулфитното присъединително съединение на 4-[ (2-н-бутил-5-формил1 Н-имидазол-1 -ил)метил] бензоената киселина, моноетиловият естер на (2-тиенилметил) пропандиовата киселина и толуенът се зареждат в стоманен съд със стъклено покритие и се загряват първоначално до 55-60°С за получаване на хомогенен разтвор. Добавя се катализаторът (66% мол. пиперидин) и реакционната смес се нагрява до кипене (7075°С) под намалено налягане. Условията на кипене се поддържат 20-35 h и се прибавя допълнителен моноетилов естер на (2тиенилметил) пропандиовата киселина. Щом реакцията завърши, се прибавят вода и воден натриев хидроксид в съда и реакционната смес се нагрява при кипене под атмос ферни условия 1-3 h. Реакцията се счита за завършена, когато нивото на етил (Е)-а-[[2бутил-1 - [ (4-карбоксифенил) метил] -1 Н-имидазол-5-ил] метален]-2-тиофен пропаноата е по-малко от 2%. Реакционната смес се охлажда до 45-50°С и водната и органична фаза се сепарират. Толуеновата фаза се разтоварва. Към водната фаза се добавя етанол и разтворът се подкиселява с водна солна киселина до постигане на pH от 5,0 до 5,4, като температурата се поддържа при 50-55°С. Утайката от продукта се охлажда и се разбърква при 10-15°С 2 h. Продуктът се изолира чрез центрофугиране, промиване и се съхранява. След това могат да се получат фармацевтично приемливи соли, както е описано по-горе.

Реакцията между 4- [ (2-н-бутил-5-формил-1 Н-имидазол-1 -ил) метил] бензоената киселина или бисулфитното присъединително съединение на 4-[(2-н-бутил-5-формил-1Нимидазол-1-ил) метил] бензоената киселина и моноетиловия естер на (2-тиенилметил) пропандиовата киселина, катализирана с пиперидин, може да се проведе успешно в разтворители (и/или системи от разтворители), различни от толуен. Тези разтворители включват циклохексан, циклохексанщихлороетан (12:5 или 1:1), циклохексан:пиридин (12:5) и циклохексан:етилацетат:пиридин (8:3:1).

Други катализатори, които успешно промотират реакцията между 4- [ (2-н-бутил5-формил-1 Н-имидазол-1 -ил) метил] бензоената киселина или бисулфитното присъединително съединение на 4- [ (2-н-бутил-5-формил-1 Н-имидазол-1 -ил) метил] бензоената киселина и моноетиловия естер на (2-тиенилметил) пропандиовата киселина в толуен под намалено налягане освен пиридин, включват морфолин, 1-метилпиперазин и пиролидин.

Изобретението е илюстрирано със следващите примери, които не ограничават обхвата на изобретението, както е дефиниран по-горе и в претенциите.

Примери за изпълнение на изобретението

Пример 1. Получаване на (Е)-а-[[2бутил-1 - [(4-карбоксифенил) метил] -1Н-имидазол-5-ил] метален]-2-тиофен пропанова киселина (Епросартан)

Реагенти и разтворители

1. Бисулфитно присъединително съединение на 4-[(2-н-бутил-5-формил-1Нимидазол-1-ил)метил] бензоена киселина

12,03 kg 28,82 mol (68,57% 4-[(2-н-бутил-5-формил-1Нимидазол-1 -ил)метил] бензоена киселина)

2. Моноетилов естер на (2-тиенил-метил) пропандиова киселина

15,29 kg (80,9% т/т проба) 54,18 mol

3. Пиперидин

2,85 1 28,82 mol

4. Пропионова киселина

8,60 1 115,28 mol

5. Толуен 56,5 1 + 19,0 1 = 75,5 1 общо

6. Натриев хидроксид

16,7 kg (50% воден разтвор) 208,75 mol

7. Вода	65,0 1
8. Етанол	41,2 kg
9. 6N НС1	Регулиране до pH от 5,0 до 5,2
10. Вода	75,01

Процедура

1. Зареждане на толуена (56,5 1) в реактора.

2. Зареждане на моноетилов естер на (2-тиенилметил) пропандиовата киселина (15,29 kg, 80,9% т/т проба) и бисулфитно присъединително съединение на 4- [ (2-н-бутил-5-формил-1 Н-имидазол-1 -ил) метил] бензоената киселина (12,03 kg, 68,57% 4-[(2н-бутил-5-формил-1 Н-имидазол-1 -йл) метил] бензоена киселина) в реактора, след което започва разбъркване. Намалява се вътрешното налягане до 279,4 mm (11 inches) Hg и се нагрява до кипене (вътрешната температура на реакционната смес се поддържа между 80-85°С) за 1-2 h. Установява се температура в кожуха 110°С. Водата се събира в уловител на Dean-Stark.

3. Зарежда се толуен (19,0 1), последван от пропионова киселина (6,45 1, 86,46 mol) във втори реактор. Полученият разтвор бавно се обработва с пиперидин (2,85 1, 28,82 mol) при стайна температура. Получената смес се разбърква приблизително 30 min.

4. Първият реактор се вентилира с азот и се намалява температурата в кожуха до 80°С. Прехвърля се разтворът пиперидинов пропионат - пропионова киселина в толуен от втория реактор в първия реактор. Намалява се вътрешното налягане до 279,4 mm (11 inches) Hg и се нагрява до кипене (вътрешната температура на реакционната смес се поддържа между 80-85°С). Установява се температура на кожуха 140°С. Водата се събира в уловител на Dean-Stark.

5. След 7,5 h количеството на алдехид 4- [ (2-н-бутил-5-формил-1 Н-имидазол-1 -ил) метил]бензоена киселина), оставащ в разтвора, е приблизително 20% и количеството оставащ моноетилов естер на (2-тиенилметил)пропандиовата киселина е около 20%. На 8,5 h се прибавя допълнителна порция от моноетиловия естер на (2-тиенил-метил) пропандиовата киселина (1,53 kg, 5,42 mol).

6. След 13,5 h реакцията завършва и реакционната смес се охлажда до 70°С (количеството оставащ алдехид е около 5%). Прибавят се вода (65,0 1) и натриев хидроксид (16,7 kg, 50% т/т воден разтвор) и реакционната смес се довежда до кипене.

7. Реакционната смес се кипи 1 h. Реакционната смес се анализира за присъствие на етил (Е)-а-[[2-бутил-1-[(4-карбоксифенил) метил] -1 Н-имидазол-5-ил] метилен] -2тиофен пропаноат. Ако такъв присъства, се кипи допълнително 0,5 h. Анализът се повтаря.

8. Разтворът се охлажда до 60°С. Разделят се слоевете и се добавя етанол (41,2 kg) към водния слой. Бавно се регулира pH на разтвора до 5,2 с 6N НС1 (температура 60°С). Охлажда се до стайна температура и се раз бърква 2 h. Филтрира се и продуктът се промива с вода (2 х 37,5 1).

9. Твърдото вещество се суши под вакуум (9,44 kg, 77,2%).

Аналитични данни

HPLC
Колона	Zorbax SB-C18, 3,5 mm, 7,5 cm х 4,6 mm
Температура
на колоната	40°С
Скорост на
потока	2,0 ml/min
Подготовка на пробата	8 mi от реакционната смес се продухва с поток от азот и след това се разтваря в 2 ml 50:50 ацетонитрил:вода
Инжекционен обем	2 ml
Дължина на вълната при
детекция	235 nm
Подвижна фаза А	0,1 М амониев ацетат (pH = 6,7)
Подвижна фаза В	50:50 амониев ацетат:ацетонитрил
Градиентна програма	От 0 до 10 min, от 100% подвижна фаза А до 100 % подвижна фаза В в линеен градиент: 5 min при 100% подвижна фаза В, след това повторно уравновесяване за 5 min при 100% подвижна фаза А
Време на цикъла	15 min
Време за еквилибриране Време на	5 min
задържане	4- [ (2-н-бутил-5-формил1 Н-имидазол-1 -ил) метил] бензоена киселина 4,81 min (Е) -а- [ [2-бутил-1 - [ (4-

карбоксифенил) метил] 1 Н-имидазол-5-ил] метилен]-2-тиофен пропанова киселина 4,58 min моноетилов естер на (2тиенилметил) пропандиова киселина 4,13 min етил (Е)-а-[[2-бутил-1[ (4-карбоксифенил) метил] -1 Н-имидазол-5-ил] метилен]-2-тиофен пропанова киселина 8,43 min

Пример 2. Получаване на (Е)-а-[[2бутил-1 - [ (4-карбоксифенил) метил] -1Н-имидазол-5-ил] метилен] -2-тиофен пропанова киселина (Епросартан)

Стоманен реакционен съд със стъклено покритие се зарежда с 4-[(2-н-бутил-5-формил-1 Н-имидазол-1 -ил) метил] бензоена киселина, моноетилов естер на (2-тиенил-метил) пропандиова киселина (около 1,9 молни еквивалента относно анализираната 4- [ (2-нбутил-5-формил-1 Н-имидазол-1 -ил) метил ] бензоена киселина) и толуен (около 6,3 g за грам анализирана 4-[(2-н-бутил-5-формил1 Н-имидазол-1 -ил)метил] бензоена киселина) и се нагрява до 55-60°С. Прибавя се пиперидин (приблизително 66% спрямо 4-[(2-н-бутил-5-формил-1 Н-имидазол-1 -ил) метил] бензоена киселина). Тогава реакционната смес се нагрява до кипене с азеотропно отстраняване на водата под намалено налягане, така че да се поддържа вътрешна температура от около 70-75°С. Реакцията се следи чрез IPC 1 за изчезването на изходната 4-[(2-н-бутил-5-формил-1 Н-имидазол-1 -ил) метил] бензоена киселина. Ако >10% от изходната 4[(2-н-бутил-5-формил-1 Н-имидазол-Рил) метил] бензоена киселина останат след 12-30 h, могат да се добавят допълнителни порции от моноетилов естер на (2-тиенилметил) пропандиовата киселина (0,10 еквивалента за порция спрямо 4-[(2-н-бутил-5-формил-1Нимидазол-1-ил) метил] бензоената киселина) и реакцията да се продължи. Когато IPC 1 анализът покаже, че взаимодействието на изходната 4- [ (2-н-бутил-5-формил-1 Н-имидазол-Рил)метил]бензоена киселина е по същество приключило (<10% оставащи), разтворът се охлажда до около 60-65°С. Охладеният разтвор се обработва с деминерализирана вода (6,8 g за грам анализирана 4-[(2н-бутил-5-формил-1 Н-имидазол-1 -ил) метил] бензоена киселина) и воден 6,7 N разтвор на натриев хидроксид (около 2,0 ml разтвор за грам анализирана 4-[ (2-н-бутил-5-формил1 Н-имидазол-1 -ил)метил] бензоена киселина) и сместа се нагрява до кипене за около 1,0-3,5 h. Реакционната смес се анализира чрез IPC 2 до потвърждаване на пълната конверсия (<2%) до продукт. Тогава разтворът се охлажда и слоевете се сепарират. Към водната фаза се прибавя етилов алкохол (около 5 g за грам анализирана 4- [ (2-нбутил-5-формил-1 Н-имидазол-1 -ил) метил] бензоена киселина) и се регулира pH до около 5,0-5,4 с воден разтвор на 6N солна киселина. Получената суспензия се разбърква при около 10-15°С за 2 h до пълно утаяване. Продуктът се изолира чрез центрофугиране, промива се два пъти с вода и влажният кейк се използва директно в следващия етап. Коригираният добив на изолирания продукт за този етап обикновено е около 70-85%. Анализ на изсушена проба от продукта на база тегло/тегло с HPLC спрямо стандартна проба обичайно показва относителна чистота 97-99%.

Аналитични данни

IPC 1

HPLC (градиент)

Апаратура: следното оборудване или негови еквиваленти, могат да се използват:

Инструмент: Hewlett Packard,

Модел 1050

Помпена система: Тройна, с ниско налягане и смесващ градиент помпа, HP 1050 Серии HP 1050 Autosampler

UV, с променлива дължина на вълната, серии HP 1050

Zorbax SB-C18, 7,5 cm х 4,6 mm, размер на частиците 3,5μ, произведена от Rockland Technologies, Inc. US дистрибутор: MAC-MOD Analytical, Inc.

Разтворител за разреждане:

1:5 Ацетонитрил: Вода, клас HPLC

Елуент Органичен:

Ацетонитрил, клас HPLC

Инжектор:

Детектор:

Условия:

Колона

Воден: 0,1 М амониев ацетат (pH 6,7) Получаване на подвижна фаза:

Подвижна фаза Α=Ό,1 М амониев ацетат 5

Подвижна фаза В=50:50;

0,1 М амониев ацетат:аце тонитрил

Дължина на вълната при детекция

Скорост на потока Температура Инжектиран обем Време за анализ

235 nm, 0,1 AUFS

2,0 ml/min

40°С μΐ min

Време за повторно уравновесяване

Приготвяне на проба

Градиентна програма min

Приблизително 30 mg (2 капки) от реакционната 20 смес се претеглят в 25 ml колба за обемен анализ и се сушат в азотен поток. Колбата за обемен анализ след това се пълни 25 до обема с разтворител за разреждане. Пробата се обработва акустично 10 min и се охлажда до стайна температура 30

1) Начален състав на разтворителя - 0% подвижна фаза В

2) Линеен градиент от 0 35 до 100% подвижна фаза В в 10 min

3) Задържане при 100% подвижна фаза В за 5 min

4) Линеен градиент 40 от 100 до 0% подвижна фаза В в 5 min

5) Повторно уравновеся- ване при 0% подвижна фаза В за 6 min 45

IPC 2

HPLC (градиент)

Апаратура: следното оборудване или негови еквиваленти могат да се използват: 50

Инструмент: Hewlett Packard,

Модел 1050

Помпена система: Тройна, с ниско наляИнжектор:

Детектор:

гане и смесващ градиент помпа, HP 1050

Серии HP 1050 Autosampler

Условия:

Колона Spherisorb SCX, 5 urn,

250 mm х 4,6 mm

Разтворител за разреждане:

1:5 Ацетонитрил:Вода, клас HPLC

Елуент Органичен: Ацетонитрил, клас HPLC

Воден буфер: 11,5 g амониев дихидрогенфосфат, разтворен в 1000 ml вода, нагласен до pH 2,5 с фосфорна киселина Приготвяне на подвижните фази

Подвижна фаза А=200 ml буфер А, 700 ml вода, 100 ml ацетонитрил Подвижна фаза В=200 ml буфер А, 450 ml вода, 350 ml ацетонитрил Дължина на вълната на детекция

235 nm

Скорост на потока 2,0 ml/min Температура 60°С Инжектиран обем 10 μΐ Време за анализ 20 min Време за повторно уравновесяване 5 min Приготвяне на проба

Прехвърлят се 20 ml от IPC проба в чаша от устойчиво стъкло от 50 ml. Разбърква се и ако е необходимо, се прибавя метанол (1 до 2 ml), докато разтворът стане хомогенен. Като се използва пипета на Pasteur, се прехвърлят 4 капки от IPC-пробата (50 μΐ) в 25-ml колба за обемен анализ. Разрежда се с 20 ml от подвижната фаза В и се обработва акустично за 1 min.

Градиентна програма

1) Състав на разтворителя от 0 до 3 min: 0% подвижна фаза В

2) Линеен градиент от 0 до 100% подвижна фаза В в 1 min

3) Задържане при 100% подвижна фаза В за 16 min

4) Повторно уравновесяване при 0% подвижна фаза В за 5 min.

Изобретението не е ограничено до посочените изпълнения и правата над тях и всички модификации, влизащи в обхвата на претенциите, са запазени.

Claims

Патентни претенции

1. Метод за получаване на епросартан, съединение с формула или негова фармацевтично приемлива сол, характеризиращ се с това, че включва взаимодействие на съединение с формула гане в присъствие на катализатор и впоследствие хидролизиране на R’ естера и по желание образуване на фармацевтично приемлива сол.
2. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че съединението с формула II е
3. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че фармацевтично приемливата сол на съединението с формула 1 е сол на метансулфоновата киселина.
4. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че катализаторът е пиперидинов пропионат и излишък от пропионова киселина.
5. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че налягането е намалено до около 228,6-330,2 mm (9-13 inches) Hg.
6. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че налягането е намалено до 279,4 mm (11 inches) Hg.
7. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че катализаторът е пиперидин.
8. Метод за получаване на епросартан, съединение с формула или негова киселинна или основна присъединителна сол, със съединение с формула в която R’ е С_|4 алкил, при намалено наля или негова фармацевтично приемлива сол, характеризиращ се с това, че включва взаимодействие на съединение с формула (IV) или негова киселинна или основна присъе- Ю динителна сол, със съединение с формула в която R’ е С алкил, при намалено налягане в присъствие на катализатор и впоследствие хидролизиране на R’ естера и по 20 желание образуване на фармацевтично приемлива сол.
9. Метод съгласно претенция 8, характеризиращ се с това, че фармацевтично приемливата сол на съединението с формула I е сол на метансулфоновата киселина.
10. Метод съгласно претенция 8, характеризиращ се с това, че катализаторът е пиперидинов пропионат и излишък от пропионова киселина.
11. Метод съгласно претенция 8, характеризиращ се с това, че налягането е намалено до около 228,6-330,2 mm (9-13 inches) Hg.
12. Метод съгласно претенция 8, характеризиращ се с това, че налягането е намалено до 279,4 mm (11 inches) Hg.
13. Метод съгласно претенция 8, характеризиращ се с това, че катализаторът е пиперидин.