CZ285299A3

CZ285299A3 - Způsob přípravy eprosartanu

Info

Publication number: CZ285299A3
Application number: CZ19992852A
Authority: CZ
Inventors: Joseph Robert Flisak; Clifford S. Labaw; Li Liu
Original assignee: Smithkline Beecham Corporation
Priority date: 1997-02-14
Filing date: 1998-02-13
Publication date: 2000-02-16
Also published as: BG103650A; DE69827240T2; AP1128A; SK285036B6; KR100573638B1; TW399050B; PL192838B1; ES2231963T3; DE69827240D1; HUP0001994A3; ATE280765T1; EP0970073A4; BR9808664A; EP0970073A1; KR20000071007A; ID23181A; NO317194B1; WO1998035963A1; PE59299A1; PL335075A1

Description

Způsob přípravy eprosartanu

Oblast techniky

Tento vynález se týká způsobu přípravy eprosartanu. Tato sloučenina je popsána v US patentu č. 5 185 351 jako antagonista receptoru angiotensinu II, který je užitečný při léčbě hypertense, městnavého srdečního selhání a selhání ledvin.

Dosavadní stav techniky

US patent č. 5 185 351 popisuje způsoby přípravy imidazolových sloučenin. Jeden ze způsobů popsaných v této přihlášce je reakcí aldehydu se substituovaným derivátem malonátu, v němž je jedna karboxylovaná skupina volná, druhá esterifikovaná. Ačkoliv tento způsob poskytuje imidazoly tam nárokované, vznikla potřeba zlepšit tento způsob pro přípravu sloučenin jako je eprosartan v komerčním měřítku.

Nyní bylo zjištěno, že eprosartan může být připraven reakcí 4-[ (2-n-butyl-5-formyl-lH-imidazol-l-yl)methyl]benzoové kyseliny nebo bisulfitové adiční sloučeniny 4-[ ( 2-n-butyl-5-formyl-lH-imidazol-l-yl)methyl]benzoové kyseliny (PCT přihláška WO 95/32189) s monoethylesterem kyseliny (2-thienylmethyl)propandiové, čímž se účinně získá eprosartan s vysokým výtěžkem a o vysoké čistotě. Účinnost tohoto způsobu přípravy a kvalita a výtěžnost imidazolového produktu jsou obzvláště důležité při přípravě uvedeného produktu ve velkém měřítku pro terapeutické účely.

• >

• · · 0 • 0· ·

000 ·»«

0 • 0 0 0

Podstata vynálezu

Tento vynález poskytuje způsob přípravy eprosartanu, což je (E)-a-[[2-butyl-l-[(4-karboxyfenyl)methyl]-lHimidazol-5-yl ]methylen]-2-thiophenpropanová kyselina, sloučenina vzorce (I):

nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, kterýžto způsob zahrnuje reakci sloučeniny vzorce (II):

nebo její adiční soli s kyselinou nebo bází se sloučeninou obecného vzorce (III):

CO,R'

2^h cm)

ve kterém

R' znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, při sníženém tlaku za přítomnosti katalyzátoru, jako je pi3 η · · · · · · • · · · · · · · 4 v « « · · · ···· • 9 · · 9 99 999999

9 9 9 9 9 9

99999 9 99 99 9 · 9 9 peridin nebo piperidiniumpropionat v nadbytku kyseliny propionové, a následnou hydrolýzou R' esteru a případným vytvořením farmaceuticky přijatelné soli.

Alternativně může být sloučenina vzorce (I) připravena reakcí sloučeniny vzorce (IV):

se sloučeninou obecného vzorce (III) za sníženého tlaku a za přítomnosti katalyzátoru, jako je piperidin nebo piperidiniumpropionat v nadbytku kyseliny propionové, a následnou hydrolýzou R' esteru a případným vytvořením farmaceuticky přijatelné soli.

Adiční soli sloučenin vzorce (I) a (II) s kyselinou nebo bází jsou tvořeny s vhodnou anorganickou nebo organickou kyselinou metodou známou v oboru. Representativními příklady vhodných kyselin jsou kyseliny maleinová, fumarová, octová, jantarová, chlorovodíková, bromovodíková, sírová, fosforečná nebo methansulfonová. Nejvhodnější farmaceuticky přijatelná adiční sůl sloučeniny vzorce (I) s kyselinou je adiční sůl s kyselinou methansulfonovou.

Adiční soli sloučenin vzorce (I) a (II) s bází jsou tvořeny s vhodnou anorganickou nebo organickou bází metodou známou v oboru. Kationtové soli jsou připravovány tím, že na matečnou sloučeninu působí nadbytek bázického reagencia, jako je hydroxid, uhličitan nebo alkoxid, obsahující vhodný kation, nebo s vhodným organickým aminem. Representativními • i · • · <» příklady kationtů jsou Li⁺, Na⁺, K⁺, Ca⁺⁺, Mg⁺⁺ a NH₄ ⁺. Nejvhodnější forma soli sloučeniny vzorce (II) je

Jak je zde užíváno, C₁_₄alkyl znamená alkylovou skupinu s l až 4 atomy uhlíku, větvenou nebo nevětvenou. C-_L_₄alkyl zahrnuje methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl a terč.-butyl. Nejvhodnější R' C-j__₄alkyl skupinou je ethyl.

Typicky se způsob přípravy provádí tak, že se smíchá 4-[ (2-n-butyl-5-formyl-lH-imidazol-l-yl)methyl]benzoová kyselina nebo bisulfitová adiční sloučenina 4-[(2-n-butyl-5-formyl-lH-imidazol-l-yl) methyl ]benzoové kyseliny s monoethylesterem kyseliny (2-thienylmethyl)propandiové ve vhodném rozpouštědle, jako je toluen, za přítomnosti katalyzátoru, například za přítomnosti piperidiniumpropinatu a nadbytku kyseliny propionové, za vhodné teploty, jako je teplota od okolo 75 °C do okolo 100 °C, nejlépe při teplotě 80 až 85 °G, za sníženého tlaku, jako za vnitřního tlaku sníženého na tlak asi 30,4 až 44,0 kPa, nejlépe 37,3 kPa. Esterové prekursory sloučeniny vzorce (I) jsou hydrolyzovány na odpovídající karboxylovou kyselinu vzorce (I) za použití báze, jako je vodný hydroxid sodný nebo draselný. Následně je možno připravit farmaceuticky přijatelnou sůl tak, jak bylo popsáno výše.

Alternativně 4-[(2-n-butyl-5-formyl-lH-imidazol-l-y1)methyl]benzoová kyselina nebo bisulfitová adiční sloučenina ·· ··· ·

4-[ ( 2-n-butyl-5-formyl-lH-imidazol-l-yl)methyl]benzoové kyseliny a monoethylester kyseliny (2-thienylmethyl)propandiové reagují za vzniku (E)-a-[[2-butyl-l-[(4karboxyfenyl) methyl ] -lH-imidazol-5-yl ] methylen ] -2-thiophenpropanové kyseliny zahříváním těchto dvou substrátů v toluenu za varu při zpětném toku za sníženého tlaku a za přítomnosti piperidinu jako katalyzátoru, následovaném hydrolýzou intermediárního ethylesteru (ethyl-(E)-a-[[2-butyl-l-[(4-karboxyfenyl) methyl ] -lH-imidazol-5-yl ]methylen ] -2-thiophenpropanoatu). Při této přípravě, 4-[(2-n-butyl-5-formyl-lH-imidazol-l-yl)methyl]benzoová kyselina nebo bisul fitová adiční sloučenina 4-[(2-n-butyl-5-formyl-lH-imidazol-l-yl) -methyl]benzoové kyseliny, monoethylester (2-thienylmethyl)propandiové kyseliny a toluen se vloží do sklem vyložené ocelové nádoby a jsou na počátku zahřátý na 55 až 60 °C, aby se umožnil vznik homogenního roztoku. Přidá se katalyzátor (piperidin 66 % molárních) a reakční směs se zahřeje ke zpětnému toku (70 až 75 °C) za sníženého tlaku. Podmínky zpětného toku se udržují po 20 až 35 hodin a přidá se další monoethylester (2-thienylmethyl)propandiové kyseliny. Jakmile reakce proběhne, přidají se do nádoby voda a vodný hydroxid sodný a reakční směs je zahřívána při zpětném toku za atmosférického tlaku po 1 až 3 hodiny. Reakce se považuje za kompletní tehdy, když je koncentrace ethyl-(E)-a -[ (2-butyl-l-[(4-karboxyfenyl)methyl]-lH-imidazol-5-yl]-methylen]-2-thiophenpropanoatu menší než 2,0 %. Reakční směs je ochlazena na 45 až 50 °C a vodná a organická fáze se oddělí. Toluenová fáze se odstraní. K vodné fázi se přidá ethanol a roztok se acidifikuje vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové dokud se nedosáhne pH 5,0 až 5,4, teplota se udržuje v rozmezí 50 až 55 °C. Kašovitá hmota produktu se ochladí a míchá po dvě hodiny při teplotě v rozmezí 10 až 15 °C. Produkt se izoluje odstředěním, promyje a uskladní.

······ · »· · · · · » « « · · · · <···« ~ — ·· ······* o ···*«·· ··· ··« • * · · · » · *·»· > «*·· ·♦ ·· »·

Poté je možné připravit farmaceuticky přijatelné soli tak, jak bylo popsáno výše.

Reakce mezi 4-[(2-n-butyl-5-formyl-lH-imidazol-l-yl)methyl]benzoovou kyselinou nebo bisulfitovou adiční sloučeninou 4-[ ( 2-n-butyl-5-formyl-lH-imidazol-l-yl)methyl]benzoové kyseliny s monoethylesterem kyseliny (2-thienylmethyl)propandiové katalyzovaná piperidinem může úspěšně probíhat v rozpouštědlech (a/nebo rozpouštědlových systémech) jiných, než je toluen; tato rozpouštědla zahrnují cyklohexan, cyklohexan:dichlorethan (12:5 nebo 1:1), cyklohexan:pyridin (12:5) a cyklohexan:ethylacetat:pyridin (8:3:1).

Jiné katalyzátory, které úspěšně napomáhají reakci mezi 4-[ (2-n-butyl-5-formyl-lH-imidazol-l-yl)methyl]benzoovou kyselinou nebo bisulfitovou adiční sloučeninou 4-[(2-n-butyl-5-formy 1 - 1H-imidazol-l-y 1)methyl ]benzoové kyseliny a monoethylesterem kyseliny (2-thienylmethyl) propandiové v toluenu za sníženého tlaku jsou vedle piperidinu morfolin, 1-methylpiperazin a pyrrolidin.

Vynález je ilustrován následujícími příklady. Příklady nejsou zamýšleny jako omezení rozsahu tohoto vynálezu jak je definován výše a nárokován níže.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Příprava (E)-a-[[2-butyl-l-[(4-karboxyfenyl)methyl]-lH-imidazol-5-yl]methylen]-2-thiophenpropanoové kyseliny (eprosartanu) »

«··» *

9 · 4

444 444 • 4

9 4 «

Reagencie a rozpouštědla

1. Bisulfitová adiční sloučenina 4-[(2-n-butyl-5-formyl-lH-imidazol-l-yl)methyl]benzoové kyseliny

12,03 kg 28,82 mol (68,57% 4-[(2-n-butyl-5-formyl-lH-imidazol-l-yl)methyl]benzoová kyselina)

2. Monoethylester (2-thienylmethyl)propandiové kyseliny 15,29 kg (80,9 % hmotnostních) 54,18 mol

3 .	Piperidin	2,85 litrů	28,82 mol
4.	Kyselina	propionová	8,60 litrů	115,28 mol
5.	Toluen	56,5 litrů	. '+ 19,0 litrů = celkem	75,5 litrů
6.	Hydroxid	sodný 16,7	kg (50% vodný roztok)	208,75 mol
7.	Voda		65,0 litrů
8.	Ethanol		41,2 kg
9.	6N kyselina chlorovodíková pH upraveno na	5,0 až 5,2
10.	Voda		75,0 litrů

Postup

1. Do reaktoru se vloží toluen (56,5 litrů).

2. Do reaktoru se vloží monoethylester (2-thienylmethyl) propandiové kyseliny (15,29 kg, stanoveno 80,9 % hmotnostních) a bisulfitová adiční sloučenina 4-[(2-n-butyl-5-for- 8 • · φ · · φ · * · φ φ φ · φ · • φ · φφφφ • φ φφ ΦΦΦ ΦΦΦ

ΦΦΦ « · ·«· «φ φφ φ· myl-lH-imidazol-l-yl)methyl]benzoové kyseliny (12,03 kg,

68,57% 4-[ ( 2-n-butyl-5-formyl-lH-imidazol-l-yl)methyl]benzoová kyselina) a začne se míchání. Vnitřní tlak se sníží na 37,3 kPa a zahřeje se ke zpětnému toku (vnitřní teplota reakce byla udržována mezi 80 až 85 °C) na 1 až 2 hodiny. Teplota pláště se udržuje na 110 °C. Voda se zadržuje v Dean-Starkově nástavci.

3. Do druhé reakční nádoby se vloží toluen (19,0 litrů) a po něm kyselina propionová (6,45 litrů, 86,46 mol).

Výsledný roztok se pomalu vystaví působení piperidinu (2,85 litrů, 28,82 mol) při teplotě místnosti. Výsledná směs se míchá přibližně 30 minut.

4. První reaktor se probublává dusíkem a teplota pláště se sníží na 80 °C. Z druhého reaktoru se přenese roztok piperidiniumpropionatu-propionové kyseliny v toluenu do prvního reaktoru. Vnitřní tlak se sníží na 37,3 kPa a zahřívá ke zpětnému toku (vnitřní teplota reakce byla udržována mezi 80 až 85 °C). Teplota pláště se nastaví na 140 °C. Voda se zadržuje v Dean-Starkově nástavci.

5. Po 7,5 hodinách bylo množství aldehydu (4-[(2-n-butyl5-formyl-lH-imidazol-l-yl)methyl]benzoové kyseliny) zbývající v roztoku asi 20 % a množství monoethylesteru (2-thienylmethyl) propandiové kyseliny bylo asi 20 %. Další dávka monoethylesteru (2-thienylmethyl)propandiové kyseliny (1,53 kg, 5,42 mol) byla přidána po uplynutí 8,5 hodiny od počátku reakce.

6. Po uplynutí 13,5 hodin byla reakce dokončena a reakční směs ochlazena na 70 °C (Množství zbývajícího aldehydu bylo asi 5 %.). Byla přidána voda (65,0 litrů) a hydroxid sodný (16,7 kg, hmotnostně 50% vodný roztok) a reakční smés • · ftftft· ft · ft • ftftft • ft ft · ftftft ftft ftftft • ftft ftftft ftft • · · ftft ftft ftft byla přivedena ke zpětnému toku.

7. Reakční směs byla hodinu vystavena zpětnému toku.

V reakční směsi byl zjišťován obsah ethy1-(E)-a-[[2-butyl1-[ (4-karboxyfenyl )methyl ]-lH-imidazol-5-yl ]methylen] -2thiophenpropanoatu. Pokud je nějaký přítomen, vystaví se zpětnému toku na další půl hodinu. Zjišťování obsahu se opakuj e.

8. Roztok se ochladí na 60 °C. Vrstvy se oddělí a k vodné vrstvě se přidá ethanol (41,2 kg). Pomalu se upraví pH roztoku na 5,2 pomocí 6N kyseliny chlorovodíkové (teplota 60 °c). Produkt začne krystlizovat (teplota 60 °c). Ochladí se na teplotu místnosti a 2 hodiny se míchá. Produkt se zfiltruje a promyje vodou (2 x 37,5 litrů).

9. Krystaly byly sušeny ve vakuu (9,44 kg, 77,2%).

Analytická data

HPLC

Sloupec Zorbax SB-C18, 3,5 mm,

7,5 cm x 4,6 mm

Teplota sloupce 40 °C

Průtok 2,0 ml/min ml reakční směsi je profukováno proudem dusíku a poté rozpuštěno ve 2 ml smě si acetonitril:voda 50:50

Příprava vzorku φφ φ φ φ φ · · · φ φ φ · φ φφ «φφφ·· φ · φ φ » « · φφφφ φ φφφ ·· «φ «·

Vstřikovaný objem 2,0 ml

Detekční vlnová délka 235 nm

Mobilní fáze A O,1M octan amonný (pH =

6,7)

Mobilní fáze B O,1M octan amonný:acetonitril 50:50

Gradientový program Od nulté do 10. minuty, od 100 % mobilní fáze A do 100% mobilní fáze B v lineárním gradientu, 5 minut při 100 % mobilní fáze B, potom se znovu nastolí rovnováha na 5 minut při 100 % mobilní fáze A

Pracovní čas 15 minut

Čas ustavení rovnováhy 5 minut

Retenční čas 4-[(2-n-butyl- 4,81 min

5-formyl-lHimidazol-l-yl) methyl]benzoová kyselina (E)-a-[[2-butyl-l- 4,58 min [(4-karboxyfenyl) methyl]-lH-imidazol-5-yl]methylen]2-thiophenpropanová kyselina

0

0· 9000

- li 0 »000 « · » 0

0 0» 0000 0 « 0 · 00 000 000 0 0 9 · 4 0 • 000«0 «0 00 monoethylester 4,13 min (2-thienyImethyl) propandiové kyseliny ethyl-(E)-a-[[2- 8,43 min butyl-l-[(4-karboxyfenyl)methyl]lH-imidazol-5-yl]methylen]-2-thiophenpropanoat

Příklad 2

Příprava (E)-a-[[2-butyl-l-[(4-karboxyfenyl)methyl]lH-imidazol-5-yl]methylen]-2-thiophen propanoové kyseliny (eprosartanu)

Sklem vyložená ocelová reakční nádoba se naplní 4—[ (2-n-butyl-5-formyl-ΙΗ-imidazol-l-yl)methyl]benzoovou kyselinou, monoethylesterem (2-thienyImethyl)propandiové kyseliny (okolo 1,9 molárních ekvivalentů na stanovenou 4-[ (2-n-butyl-5-formyl-ΙΗ-imidazol-l-yl)methyl]benzoovou kyselinu) a toluenem (okolo 6,3 g na gram stanovené

4-[ ( 2-n-butyl-5-formyl-lH-imidazol-l-yl)methyl]benzoové kyseliny) a zahřeje se na 55 až 60 °C. Přidá se piperidin (přibližně 66 % molárních vztaženo na 4-[(2-n-butyl-5-formyl-ΙΗ- imidazol-l-yl)methyl]benzoovou kyselinu).

Reakční směs je potom zahřáta ke zpětnému toku s azeotropním odnímáním vody za sníženého tlaku tak, aby byla udržována vnitřní teplota okolo 70 až 75 °C. Reakce je monitorována pomocí IPC 1 prostřednictvím úbytku počáteční 4-[(2-n-butyl·* · · · · · 9 « ··*««·»··· • · 9 9 9 4 4

4 4 9 4 44499 94 49

-5-formyl-lH-imidazol-l-yl) methyl] benzoové kyseliny. Pokud po 12 až 30 hodinách zbývá více než 10% počáteční 4-[(2-n-butyl-5-formyl-lH-imidazol-l-yl)methyl]benzoové kyseliny, je možno přidat dodatečnou dávku monoethylesteru (2-thienylmethyl ) propandiové kyseliny (0,1 ekvivalentu na dávku vztaženo na 4-[(2-n-butyl-5-formyl-lH-imidazol-l-yl)methyl]benzoovou kyselinu) a nechat reakci běžet dál. Pokud analýza IPC 1 ukazuje, že reakce počáteční 4-[(2-n-butyl-5-formyl-lH-imidazol-1- yl)methyl]benzoové kyseliny je v podstatě ukončena (zbývá méně než 10 %), roztok se ochladí na teplotu okolo 60 až 65 °C. Ochlazený roztok je smíchán s demineralizovanou vodou (6,8 g na gram stanovené 4-[(2-n-butyl-5-formyl-lH-imidazol-l-yl) methyl] benzoové kyseliny) a s vodným, 6,7N, roztokem hydroxidu sodného (okolo 2,0 ml roztoku na gram stanovené 4-[(2-n-butyl-5-formyl-lH-imidazol-l-yl)methyl]benzoové kyseliny) a směs je zahřívána při zpětnému toku asi na 1,0 až 3,5 hodiny. Reakce je stanovována, pomocí IPC 2, aby se potvrdila úplná přeměna (méně než 2,0 %) na produkt. Roztok je potom ochlazen na teplotu okolo 50 °C a vrstvy jsou odděleny. Do vodní fáze se přidá ethylalkohol (okolo 5,0 g na gram stanovené 4-[(2-n-butyl-5formyl-lH-imidazol-l-yl)methyl]benzoové kyseliny) a pH je upraveno na hodnoty okolo 5,0 až 5,4 pomocí vodného, 6N, roztoku kyseliny chlorovodíkové. Výsledná suspense se asi 2 hodiny míchá při teplotě 10 až 15 °C, aby došlo k úplnému vysrážení. Produkt je isolován odstředěním, dvakrát promyt vodou a vlhký koláč je použit přímo k dalšímu kroku. Upravená isolovaná výtěžnost produktu je v tomto stupni typicky kolem 70 až 85 %. Stanovení sušeného vzorku produktu na hmotnostním základu pomocí HPLC proti standardu typicky udává relativní čistotu okolo 97 až 99 %.

• · * » · · ♦ · · · · · • · · ♦ t · • · · ··* ·· · • · · * • · ♦ ♦ · ·

Analytická data

IPC 1

HPLC (Gradient)

Aparatura: Použít lze následující vybavení nebo jeho ekvivalent:

Přístroj

Hewlett Packard, Model 1050

Pumpovací systém Ternary, nízkotlaká míchací gradientní pumpa, HP 1050

Injektor

Autosampler, HP řada 1050

Detektor

UV, variabilní vlnová délka, HP řada 1050

Podmínky:

Sloupec

Zorbax SB-C18, 7,5 cm x 4,6 mm, velikost částic 3,5 μηι, vyrobeno firmou Rockland Technologies, lne., Distributor v USA MAC-MOD Analytical, lne.

Ředicí roztok acetonitril:voda pro HPLC 1:5

Eluent organický: acetonitril pro HPLC vodný: 0,1M octan amonný (pH = 6,7) · 9999

Příprava mobilní fáze

Detekční vlnová délka

Průtok

Teplota

Vstřikovaný objem

Čas analýzy

Čas znovuustavení rovnováhy mobilní fáze A = O,1M octan amonný mobilní fáze B = O,1M octan amonný:acetonitril 50:50

235 nm, 0,1 AUFS

2,0 ml/min °C mikrolitrů minut minut

Příprava vzorku Přibližně 30 mg (2 kapky) reakční směsi se odváží do 25 ml odměrné baňky a vysuší pod proudem dusíku. Odměrná baňka je pak naplněna ředicím roztokem na daný objem. Vzorek je na 10 minut vystaven působení ultrazvuku a ponechán, aby vychladl na teplotu místnosti .

Gradientový program 1.) Složení iniciačního roztoku 0 % mobilní fáze B

2.) Lineární gradient od 0 % do 100 % mobilní fáze B za 10 minut • · ΒΒΒΒ • · · Β ·

Β Β Β Β Β

Β· ΒΒΒ ΒΒΒ

Β β Β * Β · · · Β

3. ) 5 minut se udržuje 100 % mobilní fáze B

4. ) Lineární gradient od 100 % do 0 % mobilní fáze B za 5 minut

5. ) Znovu se vyváží na 0 % mobilní fáze B na 6 minut.

IPC 2

HPLC (Gradient)

Aparatura: Použít lze následující vybavení nebo jeho ekvivalent:

Přístroj

Hewlett Packard, Model 1050

Pumpovací systém Ternary, nízkotlaká míchací gradientní pumpa, HP 1050

Inj ektor

Autosampler, HP řada 1050

Detektor

UV, variabilní vlnová délka, HP řada 1050

Podmínky:

Sloupec

Spherisorb SCX, 5 μια, 250 mm x 4,6 mm

Ředicí roztok acetonitril:voda pro HPLC 1:5 ··*· • · 9 9 9 9 • · 9 9 9 ·

9 9 999 ·99

9 9 9

999 99 99

Eluent organický: acetonitril pro HPLC vodný pufr A: 11,5 g dihydrogenfosfátu amonného rozpuštěného v 1000 ml vody s pH upraveným na 2,5 pomocí kyseliny fosforečné

Příprava mobilní fáze	Mobilní fáze A = 200 ml pufru A,
700 ml vody, 100	ml acetonitrilu
	Mobilní fáze B =	200 ml pufru A,
	450 ml vody, 350	ml acetonitrilu
Detekční vlnová délka	235 nm
Průtok	2,0 ml/min
Teplota	60 °C
Vstřikovaný objem	10 mikrolitrů
Čas analýzy	20 minut
Čas znovuustavení
rovnováhy	5 minut
Příprava vzorku	20 ml vzorku IPC	se přenese do

kádinky o objemu 50 ml. Zamíchá se a bude-li to nezbytné, přidá se methanol (1 až 2 ml), dokud nebude roztok homogenní. Za použití Pasteurovy pipety se čtyři kapky IPC vzorku (50 • · ··· ·

• · · · · · • · 9 9 9 9 • · 9 9 9 9

9 9 99 9 9 99

9 9 9

9 9 9 99 μΐ) přenesou do odměrné baňky na 25 ml. Naředí se 20 ml mobilní fáze B a na jednu minutu se vystaví působení ultrazvuku.

Gradientovy program 1.) Složení roztoku od 0 do 3 minut: 0 % mobilní fáze B

2. ) Lineární gradient od 0 % do 100 % mobilní fáze B za 1 minutu

3. ) Udržuje se 16 minut mobilní fáze B na 100 %

4. ) Lineární gradient od 100 % do 0 % mobilní fáze B za 5 minut

5. ) Znovu se vyváží na 0 % mobilní fáze B na 5 minut

Rozumí se, že vynález není omezen na zde ilustrovaná ztělesnění a že právo k ilustrovaným ztělesněním a všem modifikacím spadajícím do rozsahu následujících nároků je vyhrazeno.

Claims

1. Způsob přípravy eprosartanu, sloučeniny vzorce (I):

nebo její farmaceuticky přijatelné soli, vyznačuj ící se t í m, že sloučenina vzorce (II):

nebo její adiční sůl s kyselinou nebo bází se nechá reagovat sloučeninou obecného vzorce (III):

CO,.=T

COjH (HD ve kterém

R' znamená alkyiovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, za sníženého tlaku v přítomnosti katalyzátoru a následně se

999 999 hydrolýzuje R' ester a popřípadě se vytvoří farmaceuticky přijatelná sůl.

2. Způsob podle nároku l,vyznačuj ící se tím, že sloučenina vzorce (II) je

3. Způsob podle nároku 1,vyznačuj ící se tím, že farmaceuticky přijatelnou solí sloučeniny vzorce (I) je sůl kyseliny methansulfonové.

4. Způsob podle nároku 1,vyznačuj ící se tím, že katalyzátorem je piperidiniumpropionat a nadbytek propionové kyseliny.

5. Způsob podle nároku 1,vyznačuj ící se tím, že tlak je snížen na hodnoty asi 30,5 až 44,0 kPa.

6. Způsob podle nároku 1,vyznačuj ící se tím, že tlak je snížen na 37,3 kPa.

7. Způsob podle nároku 1,vyznačuj ící se tím, že katalyzátorem je piperidin.

0000

0 0 0

0 0 0 • 0 ·

000 000

Způsob přípravy eprosartanu, sloučeniny vzorce (I):

(I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli, vyznačuj ící se t í m, že sloučenina vzorce (IV):

CQ.H ve kterém

R' znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, za sníženého tlaku v přítomnosti katalyzátoru a následně se hydrolýzuje R' ester a popřípadě se vytvoří farmaceuticky přijatelná sůl.

9. Způsob podle nároku 8,vyznačuj ící se tím, že farmaceuticky přijatelnou solí sloučeniny obecného vzorce je sůl kyseliny methansulfonové.

- 21 999 9 9 9 ·· ·· «· • · · · · · • · · · · · • · · ·· · ···

9 9 9 9

9 99 99 99

10. Způsob podle nároku 8,vyznačuj ící se tím, že katalyzátorem je piperidiniumpropionat a nadbytek kyseliny propionové.

11. Způsob podle nároku 8,vyznačuj ící se tím, že tlak je snížen na hodnoty asi 30,5 až 44,0 kPa.

4

12. Způsob podle nároku 8,vyznačuj ící se tím, že tlak je snížen na 37,3 kPa.

13. Způsob podle nároku 8,vyznačuj ící se tím, že katalyzátorem je piperidin.