JP4537499B2 - エプロサルタンの製造方法 - Google Patents
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Description
本発明は、エプロサルタン(eprosartan)の製造方法に関する。この化合物は、高血圧症、うっ血性心不全および腎不全の治療に有用なアンギオテンシンII受容体拮抗薬として、米国特許第5,185,351号に記載されている。
発明の背景
米国特許第5,185,351号には、イミダゾール化合物の製造方法が記載されている。この特許明細書に記載されている方法の1つは、アルデヒドと、マロン酸の置換半酸半エステル誘導体との反応である。この方法はその特許請求の範囲に記載されているイミダゾールを生成するが、エプロサルタンのような化合物を商業的規模で製造する場合にはこの方法を改良する必要があった。
4−[(2−n−ブチル−5−ホルミル−1H−イミダゾール−1−イル)メチル]安息香酸または4−[(2−n−ブチル−5−ホルミル−1H−イミダゾール−1−イル)メチル]安息香酸の亜硫酸塩付加化合物(PCT出願WO 95/32189)を(2−チエニルメチル)プロパン二酸モノエチルエステルと反応させて、高収率および高純度で効率的にエプロサルタンを生成することによりエプロサルタンが製造できることが判明した。この方法の効率ならびにイミダゾール生成物の質および収率は、治療用として大規模に該生成物を製造する場合に特に重要である。
発明の説明
本発明は、式(I):
で示される(E)−α−[[2−ブチル−1−[(4−カルボキシフェニル)メチル]−1H−イミダゾール−5−イル]メチレン]−2−チオフェンプロパン酸であるエプロサルタンまたはその医薬上許容される塩の製造方法を提供するものである。この方法は、
減圧下、過剰のプロピオン酸中のピペリジンまたはプロピオン酸ピペリジニウムのような触媒の存在下、式(II):
で示される化合物またはその酸もしくは塩基付加塩を式(III):
[式中、R’は、C1-4アルキルである]
で示される化合物と反応させ、次いで、R’エステルを加水分解し、所望により医薬上許容される塩を形成する工程からなる。
別法としては、式(I)で示される化合物は、減圧下、過剰のプロピオン酸中のピペリジンまたはプロピオン酸ピペリジニウムのような触媒の存在下、式(IV):
で示される化合物を式(III)で示される化合物と反応させ、次いで、R’エステルを加水分解し、所望により、医薬上許容される塩を形成することにより製造できる。
式(I)および(II)で示される化合物の酸付加塩は、当該技術分野で知られている方法により、適当な無機または有機酸を用いて形成する。適当な酸の代表例は、マレイン酸、フマル酸、酢酸、コハク酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸またはメタンスルホン酸である。好ましくは、式(I)で示される化合物の医薬上許容される酸付加塩は、メタンスルホン酸付加塩である。
式(I)および(II)で示される化合物の塩基付加塩は、当該技術分野で知られている方法により、適当な無機または有機塩基を用いて形成する。陽イオン塩は、親化合物を、適当な陽イオンを含むヒドロキシド、カーボネートもしくはアルコキシドのような過剰のアルカリ試薬で、または、適当な有機アミンで処理することにより製造する。陽イオンの代表例は、Li+、Na+、K+、Ca++、Mg++およびNH4 +である。式(II)で示される化合物の好ましい塩形態は、
である。
本明細書で用いる場合、C1-4アルキルは、分枝したまたは分枝しない炭素原子1−4個のアルキル基を意味する。C1-4アルキルとしては、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチルおよびt−ブチルが挙げられる。好ましいR’のC1-4アルキル基は、エチルである。
典型的には、当該製造方法は、減圧下、例えば、約9−13inHg(水銀柱インチ)、好ましくは11inHgに減圧した内圧下、適当な温度で、例えば、約75℃〜約100℃の温度で、好ましくは、80℃−85℃の温度で、触媒の存在下、例えば、プロピオン酸ピペリジニウムおよび過剰のプロピオン酸の存在下、トルエンのような適当な溶媒中、4−[(2−n−ブチル−5−ホルミル−1H−イミダゾール−1−イル)メチル]安息香酸または4−[(2−n−ブチル−5−ホルミル−1H−イミダゾール−1−イル)メチル]安息香酸の亜硫酸塩付加化合物を(2−チエニルメチル)プロパン二酸モノエチルエステルと化合させることにより行う。式(I)で示される化合物のエステル前駆体を水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム水溶液のような塩基を用いて対応する式(I)で示されるカルボン酸に加水分解する。次いで、医薬上許容される塩を上記に従って製造してもよい。
別法としては、4−[(2−n−ブチル−5−ホルミル−1H−イミダゾール−1−イル)メチル]安息香酸または4−[(2−n−ブチル−5−ホルミル−1H−イミダゾール−1−イル)メチル]安息香酸の亜硫酸塩付加化合物および(2−チエニルメチル)プロパン二酸モノエチルエステルを、減圧下、触媒としてピペリジンの存在下、トルエン中で還流させながら加熱して反応させ、得られた中間体エチルエステル((E)−α−[[2−ブチル−1−[(4−カルボキシフェニル)メチル]−1H−イミダゾール−5−イル]メチレン]−2−チオフェンプロパン酸エチル)を加水分解して、(E)−α−[[2−ブチル−1−[(4−カルボキシフェニル)メチル]−1H−イミダゾール−5−イル]メチレン]−2−チオフェンプロパン酸を得る。この製造方法において、4−[(2−n−ブチル−5−ホルミル−1H−イミダゾール−1−イル)メチル]安息香酸または4−[(2−n−ブチル−5−ホルミル−1H−イミダゾール−1−イル)メチル]安息香酸の亜硫酸塩付加化合物、(2−チエニルメチル)プロパン二酸モノエチルエステルおよびトルエンをガラス内張スチール容器に入れ、まず、55−60℃に加熱して均質溶液を得る。触媒(ピペリジン66モル%)を添加し、減圧下、反応を加熱還流(70−75℃)する。該還流条件を20−35時間維持し、(2−チエニルメチル)プロパン二酸モノエチルエステルをさらに添加する。反応が完了した後、該容器に水および水酸化ナトリウム水溶液を添加し、反応混合物を、大気条件下、1−3時間、還流させながら加熱する。反応は、(E)−α−[[2−ブチル−1−[(4−カルボキシフェニル)メチル]−1H−イミダゾール−5−イル]メチレン]−2−チオフェンプロパン酸エチルのレベルが2.0%未満になった場合に完了したとみなす。反応を45−50℃に冷却し、水性相および有機相を分離する。トルエン相を廃棄する。水性相にエタノールを添加し、温度を50−55℃に維持しつつ、溶液を塩酸水溶液で、pHが5.0〜5.4になるまで酸性化する。生成物スラリーを冷却し、10−15℃で2時間攪拌する。生成物を遠心分離により単離し、洗浄し、貯蔵する。次いで、医薬上許容される塩を上記に従って製造してもよい。
ピペリジンで触媒した、4−[(2−n−ブチル−5−ホルミル−1H−イミダゾール−1−イル)メチル]安息香酸または4−[(2−n−ブチル−5−ホルミル−1H−イミダゾール−1−イル)メチル]安息香酸の亜硫酸塩付加化合物および(2−チエニルメチル)プロパン二酸モノエチルエステルの反応は、トルエン以外の溶媒(および/または溶媒系)中でも成功裏に行うことができる;これらの溶媒としては、シクロヘキサン、シクロヘキサン:ジクロロエタン(12:5または1:1)、シクロヘキサン:ピリジン(12:5)およびシクロヘキサン:酢酸エチル:ピリジン(8:3:1)が挙げられる。
ピペリジンのほかに、減圧下、トルエン中での4−[(2−n−ブチル−5−ホルミル−1H−イミダゾール−1−イル)メチル]安息香酸または4−[(2−n−ブチル−5−ホルミル−1H−イミダゾール−1−イル)メチル]安息香酸の亜硫酸塩付加化合物および(2−チエニルメチル)プロパン二酸モノエチルエステルの反応を成功裏に促進させる他の触媒としては、モルホリン、1−メチルピペラジンおよびピロリジンが挙げられる。
本発明を以下の実施例により説明する。該実施例は、上記した、かつ、下記請求の範囲に記載する本発明の範囲を限定するものではない。
実施例
実施例1
(E)−α−[[2−ブチル−1−[(4−カルボキシフェニル)−メチル]−1H−イミダゾール−5−イル]メチレン]−2−チオフェンプロパン酸(エプロサルタン)の製造
試薬および溶媒
1.4−[(2−n−ブチル−5−ホルミル−1H−イミダゾール−1−イル)メチル]安息香酸の亜硫酸塩付加化合物 12.03kg 28.82モル
(4−[(2−n−ブチル−5−ホルミル−1H−イミダゾール−1−イル)メチル]安息香酸 68.57%)
2.(2−チエニルメチル)プロパン二酸モノエチルエステル 15.29kg
(80.9%w/wアッセイ) 54.18モル
3.ピペリジン 2.85リットル 28.82モル
4.プロピオン酸 8.60リットル 115.28モル
5.トルエン 56.5リットル+19.0リットル=75.5リットル(合計)
6.水酸化ナトリウム 16.7kg(50%水溶液) 208.75モル
7.水 65.0リットル
8.エタノール 41.2kg
9.6N HCl pH5.0〜5.2に調節
10.水 75.0リットル
製造方法
1.反応器にトルエン(56.6リットル)を入れた。
2.該反応器に(2−チエニルメチル)プロパン二酸モノエチルエステル(15.29kg、80.9%w/wアッセイ)および4−[(2−n−ブチル−5−ホルミル−1H−イミダゾール−1−イル)メチル]安息香酸の亜硫酸塩付加化合物(12.03kg、4−[(2−n−ブチル−5−ホルミル−1H−イミダゾール−1−イル)メチル]安息香酸68.57%)を入れ、攪拌し始めた。内圧を11inHgに減圧し、1−2時間、加熱還流した(反応の内部温度を80−85℃に維持した)。ジャケット温度を110℃に設定した。ディーン−スタークトラップに水を回収した。
3.第二反応器にトルエン(19.0リットル)、次いで、プロピオン酸(6.45リットル、86.46モル)を入れた。室温で、得られた溶液をピペリジン(2.85リットル、28.82モル)でゆっくりと処理した。得られた混合物を約30分間攪拌した。
4.第一反応器を窒素で換気し、ジャケット温度を80℃に下げた。第二反応器から第一反応器にトルエン中プロピオン酸ピペリジニウム−プロピオン酸溶液を移した。内圧を11inHgに減圧し、加熱還流した(反応の内部温度を80−85℃に維持した)。ジャケット温度を140℃に設定した。ディーン−スタークトラップに水を回収した。
5.7.5時間後、溶液中に残ったアルデヒド(4−[(2−n−ブチル−5−ホルミル−1H−イミダゾール−1−イル)メチル]安息香酸)の量は約20%であり、(2−チエニルメチル)プロパン二酸モノエチルエステルの残存量は約20%であった。8.5時間目に、(2−チエニルメチル)プロパン二酸モノエチルエステル(1.53kg、5.42モル)をさらに添加した。
6.13.5時間後、反応が完了し、反応を70℃に冷却した(アルデヒドの残存量は、約5%であった)。水(65.0リットル)および水酸化ナトリウム(16.7kg;50%w/w水溶液)を添加し、反応を還流させた。
7.反応を1時間還流させた。反応を、(E)−α−[[2−ブチル−1−[(4−カルボキシフェニル)メチル]−1H−イミダゾール−5−イル]メチレン]−2−チオフェンプロパン酸エチルの存在についてアッセイした。少しでも存在する場合には、さらに1時間還流した。アッセイを繰り返した。
8.溶液を60℃に冷却した。層を分離し、水層にエタノール(41.2kg)を添加した。6N HClで溶液のpHを5.2にゆっくりと調節した(温度60℃)。生成物は、結晶化し始める(温度60℃)。室温に冷却し、2時間攪拌した。生成物を濾過し、水37.5リットルで2回洗浄した。
7.固体を真空乾燥した(9.44kg、77.2%)。
分析データ
HPLC
カラム ゾルバックス(Zorbax)SB−C18、3.5mm、7.5cm×4.6mm
カラム温度 40℃
流速 2.0mL/分
試料調製 反応8mLに窒素流を吹き込み、次いで、アセトニル:水(50:50)2mLに溶解する。
注入体積 2.0mL
検出波長 235nm
移動相A 0.1M酢酸アンモニウム(pH=6.7)
移動相B 0.1M酢酸アンモニウム:アセトニトリル(50:50)
勾配プログラム 直線勾配で移動相A100%から移動相B100%までで0から10分まで、移動層B100%で5分間、次いで、移動相A100%で5分間再平衡させる。
操作時間 15分間
平衡化時間 5分間
保持時間 4−[(2−n−ブチル−5−ホルミル−1H−イミダゾール−1−イル)メチル]安息香酸 4.81分
(E)−α−[[2−ブチル−1−[(4−カルボキシフェニル)メチル]−1H−イミダゾール−5−イル]メチレン]−2−チオフェンプロパン酸 4.58分
(2−チエニルメチル)プロパン二酸モノエチルエステル 4.13分
(E)−α−[[2−ブチル−1−[(4−カルボキシフェニル)メチル]−1H−イミダゾール−5−イル]メチレン]−2−チオフェンプロパン酸エチル 8.43分
実施例2
(E)−α−[[2−ブチル−1−[(4−カルボキシフェニル)メチル]−1H−イミダゾール−5−イル]メチレン]−2−チオフェンプロパン酸(エプロサルタン)の製造
ガラス内張スチール反応容器に4−[(2−n−ブチル−5−ホルミル−1H−イミダゾール−1−イル)メチル]安息香酸、(2−チエニルメチル)プロパン二酸モノエチルエステル(アッセイした4−[(2−n−ブチル−5−ホルミル−1H−イミダゾール−1−イル)メチル]安息香酸に対して約1.9モル当量)およびトルエン(アッセイした4−[(2−n−ブチル−5−ホルミル−1H−イミダゾール−1−イル)メチル]安息香酸のグラム当たり約6.3g)を入れ、55−60℃に加熱した。ピペリジン(4−[(2−n−ブチル−5−ホルミル−1H−イミダゾール−1−イル)メチル]安息香酸に対して約66モル%)を添加する。次いで、内部温度を70−75℃に維持するように減圧下で水を共沸除去しつつ反応を加熱還流する。IPC 1により出発4−[(2−n−ブチル−5−ホルミル−1H−イミダゾール−1−イル)メチル]安息香酸の消失について反応をモニターする。12−30時間後に出発4−[(2−n−ブチル−5−ホルミル−1H−イミダゾール−1−イル)メチル]安息香酸の>10%が残存している場合、(2−チエニルメチル)プロパン二酸モノエチルエステル(4−[(2−n−ブチル−5−ホルミル−1H−イミダゾール−1−イル)メチル]安息香酸に対して添加につき0.10当量)をさらに添加し、反応を続ける。IPC 1分析が、出発4−[(2−n−ブチル−5−ホルミル−1H−イミダゾール−1−イル)メチル]安息香酸の反応が実質的に完了したこと(<10%残存)を示した場合、溶液を約60−65℃に冷却する。冷却した溶液を脱イオン水(アッセイした4−[(2−n−ブチル−5−ホルミル−1H−イミダゾール−1−イル)メチル]安息香酸のグラム当たり6.8g)および6.7N水酸化ナトリウム水溶液(アッセイした4−[(2−n−ブチル−5−ホルミル−1H−イミダゾール−1−イル)メチル]安息香酸のグラム当たり溶液約2.0ml)で処理し、該混合物を約1.0−3.5時間還流させながら加熱する。IPC 2により反応をアッセイして、生成物への完全な変換(<2.0%)を確認する。次いで、該溶液を約50℃に冷却し、層を分離する。水性相にエチルアルコール(アッセイした4−[(2−n−ブチル−5−ホルミル−1H−イミダゾール−1−イル)メチル]安息香酸のグラム当たり約5.0g)を添加し、6N塩酸水溶液でpHを約5.0−5.4に調節する。得られた懸濁液を約10−15℃で約2時間攪拌して、沈殿を完了させた。遠心分離により生成物を単離し、水で2回洗浄し、湿ケーキをそのまま次工程に用いる。この段階での生成物の補正した単離収率は、典型的には約70−85%である。標準試料に対するHPLCによるw/wベースでの生成物の乾燥試料のアッセイは、典型的には、相対純度約97−99%を示す。
分析データ
IPC 1
HPLC(勾配)
装置:以下の装置またはその等価物を使用できる:
計器 ヒューレット・パッカード(Hewlett Packard)、モデル(Model)1050
ポンプ装置 ターナリー(Ternary)、低圧混合勾配ポンプ、HP 1050
インジェクター オートサンプラー(Autosampler)、HP 1050シリーズ(Series)
検出器 UV、可変波長、HP 1050シリーズ
条件:
カラム ゾルバックス SB−C18、7.5cm×4.6mm、粒度3.5ミクロン、ロックランド・テクノロジズ・インコーポレイテッド(Rockland Technologies, Inc.)製造
アメリカ合衆国販売元:エムエイシー−エムオーディ・アナリティカル・インコーポレイテッド(MAC−MOD Analytical, Inc.)
希釈溶媒 アセトニトリル:HPLC用水(1:5)
溶離液(有機):HPLC用アセトニトリル
(水性):0.1M酢酸アンモニウム(pH=6.7)
移動相調製 移動相A=0.1M酢酸アンモニウム
移動相B=0.1M酢酸アンモニウム:アセトニトリル(50:50)
検出波長 235nm、0.1AUFS
流速 2.0ml/分
温度 40℃
注入体積 20マイクロリットル
分析時間 20分間
再平衡化時間 6分間
試料調製 反応混合物約30mg(2滴)を25mlのメスフラスコに計り取り、窒素流下で乾燥させる。次いで、メスフラスコに希釈溶液を所定の容積に充填する。試料を10分間超音波処理し、室温に冷却する。
勾配プログラム 1)初期溶媒組成物−移動相B0%
2)10分で移動相B0%から100%までの直線勾配
3)5分間、移動相B100%で保持
4)5分で移動相B100%から0%までの直線勾配
5)6分間、移動相B0%で再平衡化
IPC 2
HPLC(勾配)
装置:以下の装置またはその等価物を使用できる:
計器 ヒューレット・パッカード、モデル1050
ポンプ装置 ターナリー、低圧混合勾配ポンプ、HP 1050
インジェクター オートサンプラー、HP 1050シリーズ
検出器 UV、可変波長、HP 1050シリーズ
条件:
カラム スフェリソルブ(Spherisorb)SCX、5um、250mm×4.6mm
希釈溶媒 アセトニトリル:HPLC用水(1:5)
溶離液(有機):HPLC用アセトニトリル
(水性緩衝液A):リン酸でpH2.5に調節した水1000mLに溶解したリン酸二水素アンモニウム11.5g
移動相調製 移動相A=緩衝液A 200mL、水700mL、アセトニトリル100mL
移動相B=緩衝液A 200mL、水450mL、アセトニトリル350mL
検出波長 235nm
流速 2.0ml/分
温度 60℃
注入体積 10マイクロリットル
分析時間 20分間
再平衡化時間 5分間
試料調製 IPC試料20mLを50mLのビーカーに移す。溶液が均質になるまで、攪拌し、必要に応じて、メタノール(1〜2mL)を添加する。パストゥールピペット(Pasteur-pipet)を用いて、IPC試料4滴(50uL)を25mLのメスフラスコに移す。移動相B 20mLで希釈し、1分間超音波処理する。
勾配プログラム 1)0から3分までの溶媒組成物:移動相B0%
2)1分で移動相B0%から100%までの直線勾配
3)16分間、移動相B100%で保持
4)5分で移動相B100%から0%までの直線勾配
5)5分間、移動相B0%で再平衡化。
本発明は、上記具体例に限定されるものではなく、上記具体例および下記請求の範囲内に含まれる全ての変更を包含するものと解すべきである。
Claims (8)
- 式(I)で示される化合物の医薬上許容される塩がメタンスルホン酸塩である請求項1記載の製造方法。
- 触媒がプロピオン酸ピペリジニウムおよび過剰のプロピオン酸である請求項1記載の製造方法。
- 圧力が37250.268Paに減圧されている請求項1記載の製造方法。
- 式(I)で示される化合物の医薬上許容される塩がメタンスルホン酸塩である請求項6記載の製造方法。
- 圧力が37250.268Paに減圧されている請求項6記載の製造方法。
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