NO317194B1 - Fremgangsmate for fremstilling av eprosartan - Google Patents
Fremgangsmate for fremstilling av eprosartan Download PDFInfo
- Publication number
- NO317194B1 NO317194B1 NO19993913A NO993913A NO317194B1 NO 317194 B1 NO317194 B1 NO 317194B1 NO 19993913 A NO19993913 A NO 19993913A NO 993913 A NO993913 A NO 993913A NO 317194 B1 NO317194 B1 NO 317194B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- acid
- compound
- formula
- butyl
- methyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 27
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 13
- OROAFUQRIXKEMV-LDADJPATSA-N eprosartan Chemical compound C=1C=C(C(O)=O)C=CC=1CN1C(CCCC)=NC=C1\C=C(C(O)=O)/CC1=CC=CS1 OROAFUQRIXKEMV-LDADJPATSA-N 0.000 title claims description 12
- 239000002080 C09CA02 - Eprosartan Substances 0.000 title claims description 10
- 229960004563 eprosartan Drugs 0.000 title claims description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 29
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 19
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyridine hydrochloride Natural products C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 12
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 6
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims description 6
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 claims description 6
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 5
- QHDUBNMGSDGCKZ-UHFFFAOYSA-N piperidin-1-ium;propanoate Chemical group CCC(O)=O.C1CCNCC1 QHDUBNMGSDGCKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 4
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims 2
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- QLMGJDCOKQGJKF-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-butyl-5-formylimidazol-1-yl)methyl]benzoic acid Chemical compound CCCCC1=NC=C(C=O)N1CC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 QLMGJDCOKQGJKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 18
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- XRHARLSZTAQDFH-UHFFFAOYSA-N CCC(C(O)=O)(C(O)=O)CC1=CC=CS1 Chemical compound CCC(C(O)=O)(C(O)=O)CC1=CC=CS1 XRHARLSZTAQDFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 8
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- -1 eprosartan Chemical class 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 3
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- ZEHWMEOIILLKJJ-XSFVSMFZSA-N 4-[[2-butyl-5-[(e)-3-ethoxy-3-oxo-2-(thiophen-2-ylmethyl)prop-1-enyl]imidazol-1-yl]methyl]benzoic acid Chemical compound C=1C=C(C(O)=O)C=CC=1CN1C(CCCC)=NC=C1\C=C(C(=O)OCC)/CC1=CC=CS1 ZEHWMEOIILLKJJ-XSFVSMFZSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 2
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N Benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- LFVGISIMTYGQHF-UHFFFAOYSA-N ammonium dihydrogen phosphate Chemical compound [NH4+].OP(O)([O-])=O LFVGISIMTYGQHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000387 ammonium dihydrogen phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940126317 angiotensin II receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- WXBLLCUINBKULX-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1.OC(=O)C1=CC=CC=C1 WXBLLCUINBKULX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019837 monoammonium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- AHKJGIUKIBGOKH-UHFFFAOYSA-N morpholine;piperidine Chemical compound C1CCNCC1.C1COCCN1 AHKJGIUKIBGOKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- DZWPLVNHROYBEH-UHFFFAOYSA-N piperidin-1-ium;propanoate;propanoic acid Chemical compound CCC(O)=O.CCC([O-])=O.C1CC[NH2+]CC1 DZWPLVNHROYBEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Description
OPPFINNELSENS OMRÅDE
Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av eprosartan. Denne forbindelsen er beskrevet i U.S. Patent No. 5,185,351 som en angiotensin II reseptor-antagonist som er nyttig ved behandling av hypertensjon, kongestiv hjertesvikt og nyresvikt.
BAKGRUNN FOR OPPFINNELSEN
U.S. Patent No. 5,185,351 beskriver prosesser for fremstilling av imidazol-forbindelser. En av prosessene som er beskrevet i denne søknaden er reaksjonen av et aldehyd med et substituert halv-syre, halv-ester derivat av et malonat. Selv om denne prosessen gir imidazolene som er krevet deri, var det et behov for å forbedre denne prosessen ved fremstilling av forbindelser, så som eprosartan, i en kommersiell skala.
Det er nå funnet at eprosartan kan fremstilles ved omsetning av 4-[(2-n-butyl-5-formyl- lH-imidazol- l-yl)metyl]benzosyre eller bisulfitt-addisjonsforbindelsen av 4-[(2-n-butyI-5-formyl-lH-iinidazol-l-yl)metyl]benzosyre (PCT Søknad WO 95/32189) med (2-tienylmetyl)propandikarboksylsyre, mono-etylester for å produsere eprosartan effektivt i høytt utbytte og høy renhet. Effektiviteten til denne prosessen og kvaliteten og utbyttet av imidazolproduktet er spesielt viktig ved fremstilling av nevnte produkt i en stor skala for terapeutisk anvendelse.
BESKRIVELSE AV FORELIGGENDE OPPFINNELSE
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en fremgangsmåte for fremstilling av eprosartan, som er (E)-a-[[2-butyM-[(4-karboksyfenyl)metyl]-lH-imidazol-5-yl]metylen]-2-tiofenpropansyre, en forbindelse med formel (I):
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav,
hvilken prosess omfatter omsetning av en forbindelse med formel (II):
eller et syre- eller et baseaddisjonssalt derav, med en forbindelse med formel (HI):
hvor R'er Ci^ialkyl,
ved redusert trykk i nærvær av en katalysator, så som piperidin- eller piperidinium-propionat i et overskudd av propionsyre, og deretter hydrolyse av R' esteren og eventuelt dannelse av et farmasøytisk akseptabelt salt.
Alternativt kan en formel (I) forbindelse fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel (IV):
med en formel (III) forbindelse ved redusert trykk i nærvær av en katalysator, så som piperidin- eller piperidinium-propionat i et overskudd av propionsyre, og deretter hydrolyse av R' esteren og eventuelt dannelse av et farmasøytisk akseptabelt salt.
Syreaddisjonssalter av formel (I) og (II) forbindelser blir dannet med de tilsvarende uorganiske eller organiske syrer ved metoder som er kjent på området. Representative eksempler på egnede syrer er maleinsyre, fumarsyre, eddiksyre, ravsyre, saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, fosforsyre eller metansulfonsyre. Fortrinnsvis er det farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalt av formel (I) forbindelsen metansulfonsyre-addisjonssaltet.
Base-addisjonssalter av formel (I) og (II) forbindelser blir dannet med de tilsvarende uorganiske eller organiske baser ved metoder som er kjent på området. Kationsalter blir fremstilt ved behandling av grunnforbindelsen med et overskudd av et alkalisk reagens, så som hydroksyd, karbonat eller alkoksyd, inneholdende det tilsvarende kation; eller med et passende organisk amin. Representative eksempler på kationer er Li<+>, Na<+>, K<+>, Ca"*""*", Mg<++> og NH4+ Den foretrukne saltform for formelen (II) forbindelse er
Som anvendt her betyr Ci_4alkyl en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer, forgrenet eller uforgrenet. Ci_4alkyl omfatter metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl og t-butyl. Den foretrukne R' Cj^alkylgruppe er etyl.
Typisk blir fremgangsmåten utført ved å forene 4-[(2-n-butyl-5-formyl-lH-imidazol-l-yl)metyl]benzosyre eller bisulfitt-addisjonsforbindelsen av 4-[(2-n-butyl-5-formyl-1 H-imidazol-1 -yl)metyl]benzosyre med (2-tienylmetyl)-propandikarboksylsyre, mono-etylester i et egnet løsningsmiddel, så som toluen, i nærvær av en katalysator, for eksempel i nærvær av piperidinium-propionat og et overskudd av propionsyre, ved en egnet temperatur, så som ved en temperatur på omtrent 75°C til omtrent 100°C, fortrinnsvis ved en temperatur på 80°C-85°C, ved redusert trykk, så som ved et indre trykk redusert til omtrent 23-33 cm Hg, fortrinnsvis 28 cm Hg. Esterforløperene til formel(I)-forbindelsen blir hydrolysert til de tilsvarende formel(I)-karboksylsyre ved anvendelse av base, så som vandig natrium- eller kaliumhydroksyd. Deretter kan farmasøytisk akseptable salter fremstilles som beskrevet ovenfor.
Alternativt blir 4-[(2-n-butyl-5-formyl-l H-imidazol-l-yl)metyl]benzosyre eller bisulfitt-addisjonsforbindelsen av 4-[(2-n-butyl-5-formyl-lH-imidazol-l-yl)metyl]benzosyre og (2-tienylmetyl)propandikarboksylsyre, mono-etylester omsatt, hvilket gir (E)-a-[[2-butyl-l-[(4-karboksyfenyl)metyI]-lH-imidazol-5-yl]metylen]-2-tiofenpropansyre ved oppvarming av de to substrater i toluen ved tilbakeløp under redusert trykk og i nærvær av piperidin som katalysator, fulgt av hydrolyse av mellomproduktesteren etyl-(etyl (E)-a-[[2-butyl-l-[(4-karboksyfenyl)metyl]-1 H-imidazol-5-yl]metylen]-2-tiofenpropanoat). I denne fremstillingen fylles 4-[(2-n-butyl-5-formyl-lH-imidazol-l-yl)metyl]benzosyre eller bisulfitt-addisjonsforbindelsen av 4-[(2-n-butyl-5-formyl-lH-imidazol-l-yl)metyl]benzosyre, (2-tienylmetyl)propandikarboksylsyre, mono-etylester og
■
toluen i en glassforet stålkjele og blir først oppvarmet til 55-60 °C, hvilket gir en homogen løsning. Katalysatoren (66 mol% piperidin) blir tilsatt, og reaksjonsblandingen blir oppvarmet til tilbakeløp (70-75 °C) under redusert trykk. Tilbakeløpsbetingelser blir opprettholdt i 20-35 timer, og ytterligere (2-tienylmetyl)-propandikarboksylsyre, mono-etylester blir tilsatt. Så snart reaksjonen er fullstendig, blir vann og vandig natriumhydroksyd satt til karet og reaksjonsblandingen oppvarmet ved tilbakeløp under atmosfæriske betingelser i 1-3 timer. Reaksjonen ansees som fullstendig når nivået av etyl-(E)-a-[[2-butyl-l-[(4-karboksyfenyl)-metyl]-1 H-imidazol-5-yl]metylen]-2-tiofen-propanoat er mindre enn 2,0%. Reaksjonsblandingen blir avkjølt til 45-50 °C, og de vandige og organiske faser separeres. Toluenfasen kastes. Etanol blir satt til den vandige fasen, og løsningen blir surgjort med vandig saltsyre inntil en pH på 5,0 til 5,4 blir nådd, idet temperaturen holdes på 50-55 °C. Produktoppslemningen blir avkjølt og rørt ved 10-15 °C i 2 timer. Produktet blir isolert ved sentrifugering, vasket og lagret. Deretter kan farmasøytisk akseptable salter fremstilles som beskrevet ovenfor.
Reaksjonen mellom 4-[(2-n-butyl-5-formyl-lH-imidazol-l-yl)metyl]benzosyre eller bisulfitt-addisjonsforbindelsen av 4-[(2-n-butyl-5-formyl-1 H-imidazol-1 -yl)metyl]benzosyre og (2-tieny lmetyl)propandikarboksylsyre, mono-etylester katalysert med piperidin kan med hell utføres i løsningsmidler (og/eller løsningsmiddelsystemer) forskjellig fra toluen; disse løsningsmidler omfatter cykloheksan, cykloheksamdikloretan (12:5 eller 1:1), cykloheksan:pyridin (12:5) og cykloheksan:etylacetat:pyridin (8:3:1).
Andre katalysatorer som med hell påskynder reaksjonen mellom 4-[(2-n-butyl-5-formyl-l H-imidazol-l-yl)metyl]benzosyre eller bisulfitt-addisjonsforbindelsen av 4-[(2-n-butyl-5-formyl-lH-imidazol-l-yl)metyl]benzosyre og (2-tienylmetyl)propandikarboksylsyre, mono-etylester i toluen under redusert trykk omfatter ved siden av piperidin morfolin, 1-metylpiperazin og pyrrolidin.
Oppfinnelsen er illustrert ved de følgende eksempler.
EKSEMPLER *
Eksempel 1
Fremstilling av ( E)- q-[ T2- Butyl- 1 - r( 4- karboksyfenylVmetyll- lH- imidazol- 5-yll metylen]- 2- tiofen propansvre ( Eprosartan')
Reagenser og løsningsmidler
Fremgangsmåte
1. Fyll toluen (56,5 1) i reaktoren.
2. Fyll (2-tienylmetyl)propandikarboksylsyre, mono-etylester (15,29 kg, 80,9% vekt/vekt forsøk) og bisulfitt-addisjonsforbindelse av 4-[(2-n-butyl-5-formyl-lH-imidazol-l-yl)metyl]benzosyre (12,03 kg, 68,57% 4-[(2-n-butyl-5-formyl-lH-imidazol-l-yl)metyl]benzosyre) i reaktoren og begynn røring. Reduser det indre trykk til 28 cm Hg og oppvarm til tilbakeløp (indre temperatur i reaksjonen ble holdt mellom 80-85 °C) i 1-2 h. Sett kappetemperatur på 110 °C. Samle vannet i en Dean-Stark-felle. 3. Fyll toluen (19,01) fulgt av propionsyre (6,45 1, 86,46 mol) i en andre reaktor. Behandle den resulterende løsning langsomt med piperidin (2,85 1,28,82 mol) ved romtemperatur. Rør den resulterende blanding i omtrent 30 min.
4. Luft den første reaktoren med nitrogen og reduser kappetemperaturen til
80 °C. Overfør piperidinium-propionat-propionsyre-løsningen til toluen fra den andre reaktoren til den første reaktoren. Reduser det indre trykk til 28 cm Hg og oppvarm til tilbakeløp (innvendig temperatur i reaksjonsblandingen holdes mellom 80-85 °C). Sett kappetemperatur på 140 °C. Samle vannet i en Dean-Stark-felle. 5. Etter 7,5 h var mengden av aldehyd (4-[(2-n-butyl-5-formyl-1 H-imidazol-1-yl)metyl]benzosyre) tilbake i løsning omtrent 20%, og mengden av gjenværende (2-tienylmetyOpropandikarboksylsyre, mono-etylester var omtrent 20%. En ytterligere påfylling av (2-tienylmetyl)propandikarboksylsyre, mono-etylester (1,53 kg, 5,42 mol) ble tilsatt på 8,5 h punktet. 6. Etter 13,5 h var reaksjonen fullstendig, og reaksjonsblandingen ble avkjølt til 70 °C. (Mengden av gjenværende aldehyd var omtrent 5%.) Vann (65,01) og natriumhydroksyd (16,7 kg; 50 vekt % vandig løsning) ble tilsatt, og reaksjonen ble brakt til tilbakeløp. 7. Reaksjonen ble tilbakeløpskokt i en time. Reaksjonen ble undersøkt for tilstedeværelsen av etyl (E)-a-[[2-butyI-l-[(4-karboksyfenyl)metyl]-lH-imidazol-5-yl]metylen]-2-tiofenpropanoat. Hvis noe som helst er til stede, fortsattes tilbakeløp i en ytterligere halv time. Gjenta forsøk. 8. Kjøl løsningen til 60 C. Skill fra sjiktet og tilsett etanol (41,2 kg) til vannsjiktet. Langsomt reguler pH i løsningen til 5,2 med 6 N HC1 (temp. 60 °C). Produktet vil starte å krystallisere (temp. 60 °C). Avkjøl til romtemperatur og rør i to timer. Filtrer og vask produktet med vann (2 X 37,5 1).
9. Det faste stoffet vakuumtørkes (9,44 kg, 77,2%).
Analytiske data
HPLC
Eksempel 2
Fremstilling av fEVa- IT2- Butyl- 1 - rf4- karboksyfenyn- metyll- 1 H- imidazol- 5-yllmetylenl- 2- tiofenpropansyre ( Eprosartan)
En glassforet stålreaksjonskjele fylles med 4-[(2-n-butyl-5-formyl-lH-imidazol-1 -yl)metyI]benzosyre, (2-tienylmetyl)propandikarboksylsyre, mono-etylester (omtrent 1,9 molarekvivalenter i forhold til målt 4-[(2-n-butyl-5-formyl-1 H-imidazol-l-yl)metyl]benzosyre) og toluen (omtrent 6,3 g pr. gram målt 4-[(2-n-butyl-5-formyl-lH-imidazol- l-yl)metyl]benzosyre) og oppvarmes til 55-60 °C. Piperdin (omtrent 66 mol% i forhold til 4-[(2-n-butyl-5-formyl-l H-imidazol-1-yl)metyl]benzosyre) blir tilsatt. Reaksjonen blir deretter oppvarmet til tilbakeløp med azeotrop fjerning av vann under redusert trykk slik at en indre temperatur på omtrent 70-75 °C blir opprettholdt. Reaksjonen blir overvåket med IPC 1 etter forsvinning av utgangsmaterialet 4-[(2-n-butyl-5-formyl-l H-imidazol-1 - yl)metyl]benzosyre. Hvis >10% av utgangsmaterialet 4-[(2-n-butyl-5-formyl-lH-imidazol-l-yl)metyI]benzosyre er tilbake etter 12-30 timer, kan ytterligere fyllinger av (2-tienylmetyl)propandikarboksylsyre, mono-etylester (0,10 ekvivalenter pr. fylling i forhold til 4-[(2-n-butyl-5-formyl-lH-imidazol- l-yI)metyl]benzosyre) tilsettes og reaksjonen fortsetter. Når IPC 1 analyse viser at omsetningen av utgangsmaterialet 4-[(2-n-butyl-5-formyl-lH-imidazol-l-yl)metyl]benzosyre er i det vesentlige fullstendig (<10% gjenværende), blir løsningen avkjølt til omtrent 60-65 °C. Den avkjølte løsning blir behandlet med mineralfritt vann (6,8 g pr. gram av målt 4-[(2-n-butyl-5-formyl-lH-imidazol-l-yl)metyl]benzosyre) og en vandig, 6,7 N, løsning av natriumhydroksyd (omtrent 2,0 ml løsning pr. gram av målt 4-[(2-n-butyl-5-formyl-l H-imidazol-l-yl)metyl]benzosyre), og blandingen blir oppvarmet ved tilbakeløp i omtrent 1,0-3,5 timer. Reaksjonen måles med IPC 2 for å bekrefte den fullstendige omdannelse (<2,0%) til produkt. Løsningen blir deretter avkjølt til omtrent 50 °C, og sjiktet blir skilt fra. Etylalkohol (omtrent 5,0 g pr. gram av målt 4-[(2-n-butyl-5-formyl-l H-imidazol-l-yl)metyl]benzosyre) blir satt til den vandige fasen, og pH blir regulert til omtrent 5,0-5,4 med vandig 6 N saltsyreløsning. Den resulterende suspensjonen blir rørt ved omtrent 10-15 °C i omtrent 2 timer til fullstendig utfelling. Produktet blir isolert ved sentrifugering, vasket to ganger med vann, og den våte kaken blir anvendt direkte i neste trinn. Det korrigerte isolerte utbyttet av produkt i dette trinn/stadium er typisk omtrent 70-85%. Forsøk med en tørket prøve av produkt på en vekt/vekt-basis med HPLC mot en standardprøve viser typisk en relativ renhet på omtrent 97-99%.
Analytiske Data
IPC 1
HPLC (Gradient)
A pparat: Det følgende utstyr eller dets ekvivalent kan anvendes:
Instrument Hewlett Packard, Model 1050
Pumpesystem Ternær, lav-trykksgradient blandepumpe, HP 1050
Injektor Autoprøvetaker, HP 1050 Series
Detektor UV, Variabel bølgelengde, HP 1050 Series Betignelser: Kolonne Zorbax SB-C18,7,5 cm x 4,6 mm, 3,5 mikron partikkelstørrelse,
fremstilt av RockJand Technologies, Inc.
US Distributør: MAC-MOD Analytic, Inc.
Fortynningsløsningsmiddel 1:5 Acetonitril:HPLC kvalitet vann
Elueringsmiddel Organisk: HPLC kvalitet acetonitril
Vandig: 0,1 M Ammoniumacetat (pH = 6,7)
Mobilfasepreparat Mobil fase A - 0,1 M Ammoniumacetat
Mobil fase B = 50:50; 0,1 M Ammoniumacetat:Acetonitril Deteksjonsbølgelengde 235 nm, 0,1 AUFS
Strømningshastighet 2,0 ml/min.
Temperatur 40 °C
Injeksjonsvolum 20 mikroliter
Analysetid 20 minutter
Re-ekvilibreringstid 6 minutter
Prøvepreparat Omtrent 30 mg (2 dråper) av reaksjonsblandingen blir veiet inn i en 25 ml volumetrisk kolbe og tørket under en nitrogenstrøm. Den volumetriske kolbe blir deretter fylt til volum med fortynningsløsningsmiddel. Prøven ultralydbehandles i 10 minutter og får avkjøles til
romtemperatur
Gradientprogram 1.) Begynnelsesløsningsmiddelpreparat - 0% mobil fase B
2. ) Lineær gradient fra 0% til 100% mobil fase B i 10 minutter
3. ) Holdes ved 100% mobil fase B i 5 minutter
4. ) Lineær gradient fra 100% til 0% mobil fase B i 5 minutter
5. ) Re-ekvilibreres ved 0% mobil fase B i seks minutter.
IPC 2
HPLC (Gradient)
A pparat: Det følgende utstyr eller dets ekvivalent kan anvendes:
Instrument Hewlett Packard, Model 1050
Pumpesystem Ternær, lav-trykksgradient blandepumpe, HP 1050
Injektor Autoprøvetaker, HP 1050 Series
Detektor UV, Variabel bølgelengde, HP 1050 Series
Betingelser:
Kolonne Spherisorb SCX, 5 um, 250 mm x 4,6 mm
Fortynningsløsningsmiddel 1:5 Acetonitril:HPLC kvalitet vann
Elueringsmiddel Organisk: HPLC kvalitet acetonitril
Vandig Buffer A: 11,5 g ammonium-dihydrogenphosphat løst i 1000 ml vann regulert til pH 2,5 med fosforsyre
Mobilfasepreparat Mobil fase A = 200 ml buffer A, 700 ml vann, 100 ml acetonitril
Mobil fase B = 200 ml buffer A, 450 ml vann, 350 ml acetonitril Deteksjonsbølgelengde 235 nm
Strømningshastighet 2,0 ml/min.
Temperatur 60 °C
Injeksjonsvolum 10 mikroliter
Analysetid 20 minutter
Re-ekvilibreringstid 5 minutter
Prøvepreparat 20 ml av IPC prøven overføres til et 50 ml begrglass. Røres og, hvis nødvendig, tilsettes metanol (opp til to ml) inntil løsningen er homogen. Ved anvendelse av en Pasteur-pipette, overføres fire dråper av IPC-prøven (50 ul) til en 25-ml volumtrisk kolbe. Fortynnes med 20 ml mobil fase B og ultralydbehandles i ett minutt.
Gradientprogram 1.) Løsningsmiddelpreparat fra 0 til 3 minutter: 0% mobil faseB 2. ) Lineær gradient fra 0% til 100% mobil fase B i ett minutt
3. ) Holde på 100% mobil fase B i 16 minutter
4. ) Lineær gradient fra 100% til 0% mobil fase B i 5 minutter
5. ) Re-ekvilibreres ved 0% mobil fase B i 5 minutter.
Claims (13)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av eprosartan, en forbindelse med formel (I):
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav,
karakterisert ved at prosessen omfatter omsetning av en forbindelse med formel (II):
eller et syre- eller et base-addisjonssalt derav, med en forbindelse med formel (III):
hvor R' er C\ _4alkyl,
ved redusert trykk i nærvær av en katalysator, og deretter hydrolyse av R' esteren og eventuelt dannelse av et farmasøytisk akseptabelt salt.
2. Fremgangsmåten ifølge krav 1,karakterisert ved at
formel (II) forbindelsen er
3. Fremgangsmåte ifølge krav l.karakterisert ved at det farmasøytisk akseptable salt av formelen (I) forbindelse er metansulfonsyresaltet.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at katalysatoren er piperidinium-propionat og overskudd av propionsyre.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert ved at trykket blir redusert til omtrent 23-33 cm Hg.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert ved at trykket blir redusert til 28 cm Hg.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at katalysatoren er piperidin.
8. Fremgangsmåte for fremstilling av eprosartan, en forbindelse med formel (I):
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav,
karakterisert ved at prosessen omfatter omsetning av en forbindelse med formel (IV):
eller et syre- eller et base-addisjonssalt derav, med en forbindelse med formel (DI):
hvor R'er Ci_4alkyl,
ved redusert trykk i nærvær av en katalysator, og deretter hydrolyse av R' esteren og eventuelt dannelse av et farmasøytisk akseptabelt salt.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 8, karakterisert ved at det farmasøytisk akseptable salt av formel (I) forbindelsen er metansulfonsyresaltet.
10. Fremgangsmåte ifølge krav 8, karakterisert ved at katalysatoren er piperidinium-propionat og overskudd av propionsyre.
11. Fremgangsmåte ifølge krav 8, karakterisert ved at trykket blir redusert til omtrent 23-33 cm Hg.
12. Fremgangsmåte ifølge krav 8, karakterisert ved at trykket blir redusert til 28 cm Hg.
13. Fremgangsmåte ifølge krav 8, karakterisert ved at katalysatoren er piperidin.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US3819597P | 1997-02-14 | 1997-02-14 | |
| PCT/US1998/002412 WO1998035963A1 (en) | 1997-02-14 | 1998-02-13 | Process for preparing eprosartan |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO993913D0 NO993913D0 (no) | 1999-08-13 |
| NO993913L NO993913L (no) | 1999-08-13 |
| NO317194B1 true NO317194B1 (no) | 2004-09-13 |
Family
ID=21898583
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19993913A NO317194B1 (no) | 1997-02-14 | 1999-08-13 | Fremgangsmate for fremstilling av eprosartan |
Country Status (41)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6172237B1 (no) |
| EP (1) | EP0970073B1 (no) |
| JP (1) | JP4537499B2 (no) |
| KR (1) | KR100573638B1 (no) |
| CN (1) | CN1085208C (no) |
| AP (1) | AP1128A (no) |
| AR (1) | AR011125A1 (no) |
| AT (1) | ATE280765T1 (no) |
| AU (1) | AU730383B2 (no) |
| BG (1) | BG63804B1 (no) |
| BR (1) | BR9808664A (no) |
| CA (1) | CA2281708C (no) |
| CO (1) | CO4950550A1 (no) |
| CY (1) | CY2555B1 (no) |
| CZ (1) | CZ296349B6 (no) |
| DE (1) | DE69827240T2 (no) |
| DK (1) | DK0970073T3 (no) |
| EA (1) | EA001659B1 (no) |
| EG (1) | EG23935A (no) |
| ES (1) | ES2231963T3 (no) |
| HU (1) | HU228781B1 (no) |
| ID (1) | ID23181A (no) |
| IL (1) | IL131309A (no) |
| IN (2) | IN187999B (no) |
| MA (1) | MA24470A1 (no) |
| MY (1) | MY118704A (no) |
| NO (1) | NO317194B1 (no) |
| NZ (1) | NZ337180A (no) |
| OA (1) | OA11146A (no) |
| PE (1) | PE59299A1 (no) |
| PL (1) | PL192838B1 (no) |
| PT (1) | PT970073E (no) |
| RO (1) | RO119719B1 (no) |
| SA (1) | SA98190082B1 (no) |
| SI (1) | SI0970073T1 (no) |
| SK (1) | SK285036B6 (no) |
| TR (1) | TR199901936T2 (no) |
| TW (1) | TW399050B (no) |
| UA (1) | UA54487C2 (no) |
| WO (1) | WO1998035963A1 (no) |
| ZA (1) | ZA981207B (no) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008078330A1 (en) * | 2006-12-27 | 2008-07-03 | Hetero Drugs Limited | Improved process for eprosartan |
| EP2295431A3 (en) * | 2007-07-25 | 2011-08-03 | Hetero Drugs Limited | Substantially pure eprosartan free base |
| EP2181109A4 (en) * | 2007-07-25 | 2011-08-03 | Hetero Drugs Ltd | CRYSTALLINE PARTICLES OF EPROSARTAN MESYLATE AND PROCESS FOR PREPARING PURE EPROSARTAN |
| WO2009084028A2 (en) * | 2007-12-03 | 2009-07-09 | Neuland Laboratories Ltd | Improved process for manufacturing anhydrous (e)-3-[2-butyl-1- {(4-carboxyphenyl) methyl}-1h-imidazole-5-yl]-(thiophen-2- ylmethyl)prop-2-enoic acid methane sulfonate |
| CN101215284B (zh) * | 2007-12-31 | 2010-10-13 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种改进的依普罗沙坦的制备方法 |
| US20110054186A1 (en) * | 2008-03-31 | 2011-03-03 | Hetero Research Foundation | Process for eprosartan intermediate |
| WO2010023688A2 (en) * | 2008-08-25 | 2010-03-04 | Matrix Laboratories Limited | An improved process for the preparation of eprosartan |
| WO2011004384A2 (en) | 2009-06-05 | 2011-01-13 | Glochem Industries Limited | Process for the preparation of eprosartan |
| WO2011051975A1 (en) | 2009-10-30 | 2011-05-05 | Matrix Laboratories Ltd | An improved process for the preparation of pure eprosartanand its pharmaceutical acceptable salts |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5185351A (en) * | 1989-06-14 | 1993-02-09 | Smithkline Beecham Corporation | Imidazolyl-alkenoic acids useful as angiotensin II receptor antagonists |
| NZ239161A (en) * | 1990-07-31 | 1994-01-26 | Smithkline Beecham Corp | Substituted [1h-imidazol-5-yl] alkanoic acid derivatives; medicaments, |
| JP3214856B2 (ja) * | 1990-12-14 | 2001-10-02 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | イミダゾリル−アルケン酸 |
| US5395847A (en) * | 1993-12-02 | 1995-03-07 | Smithkline Beecham Corporation | Imidazolyl-alkenoic acids |
| MX9605794A (es) * | 1994-05-20 | 1997-12-31 | Smithkline Beecham Corp | Intermediario para preparar un compuesto farmaceuticamente activo. |
-
1998
- 1998-02-10 AR ARP980100585A patent/AR011125A1/es active IP Right Grant
- 1998-02-11 EG EG15598A patent/EG23935A/xx active
- 1998-02-12 MY MYPI98000577A patent/MY118704A/en unknown
- 1998-02-12 PE PE1998000101A patent/PE59299A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-02-12 MA MA24961A patent/MA24470A1/fr unknown
- 1998-02-12 IN IN360DE1998 patent/IN187999B/en unknown
- 1998-02-13 AP APAP/P/1999/001620A patent/AP1128A/en active
- 1998-02-13 PT PT98906229T patent/PT970073E/pt unknown
- 1998-02-13 NZ NZ337180A patent/NZ337180A/xx unknown
- 1998-02-13 AU AU61508/98A patent/AU730383B2/en not_active Ceased
- 1998-02-13 SK SK1087-99A patent/SK285036B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-02-13 PL PL335075A patent/PL192838B1/pl unknown
- 1998-02-13 BR BR9808664-2A patent/BR9808664A/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-02-13 EA EA199900740A patent/EA001659B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-02-13 ES ES98906229T patent/ES2231963T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-13 WO PCT/US1998/002412 patent/WO1998035963A1/en active IP Right Grant
- 1998-02-13 CZ CZ0285299A patent/CZ296349B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-02-13 CA CA002281708A patent/CA2281708C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-13 DK DK98906229T patent/DK0970073T3/da active
- 1998-02-13 UA UA99084635A patent/UA54487C2/uk unknown
- 1998-02-13 ID IDW990839A patent/ID23181A/id unknown
- 1998-02-13 DE DE69827240T patent/DE69827240T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-13 CN CN98802484A patent/CN1085208C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-13 JP JP52813798A patent/JP4537499B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-13 IL IL13130998A patent/IL131309A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-02-13 SI SI9830722T patent/SI0970073T1/xx unknown
- 1998-02-13 CO CO98007700A patent/CO4950550A1/es unknown
- 1998-02-13 ZA ZA981207A patent/ZA981207B/xx unknown
- 1998-02-13 AT AT98906229T patent/ATE280765T1/de active
- 1998-02-13 RO RO99-00885A patent/RO119719B1/ro unknown
- 1998-02-13 EP EP98906229A patent/EP0970073B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-13 HU HU0001994A patent/HU228781B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1998-02-13 TR TR1999/01936T patent/TR199901936T2/xx unknown
- 1998-02-13 US US09/355,185 patent/US6172237B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-13 KR KR1019997007273A patent/KR100573638B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-04-15 TW TW087101969A patent/TW399050B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-05-24 SA SA98190082A patent/SA98190082B1/ar unknown
-
1999
- 1999-08-10 BG BG103650A patent/BG63804B1/bg unknown
- 1999-08-13 OA OA9900179A patent/OA11146A/en unknown
- 1999-08-13 NO NO19993913A patent/NO317194B1/no not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-01-28 IN IN58DE2002 patent/IN192743B/en unknown
-
2006
- 2006-04-07 CY CY0600011A patent/CY2555B1/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2010517979A (ja) | ベンズイミダゾール誘導体の製造方法 | |
| NO177265B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive imidazoler | |
| NO317194B1 (no) | Fremgangsmate for fremstilling av eprosartan | |
| KR102018929B1 (ko) | (5-플루오로-2-메틸-3-퀴놀린-2-일메틸-인돌-1-일)-아세트산에스테르의 제조 방법 | |
| CA3105786A1 (en) | (r)-4-(1-(1-(4-(trifluoromethyl)benzyl)pyrrolidine-2-carboxamide)cyclopropyl)-benzoic acid as ep4 receptor antagonist | |
| US6458963B1 (en) | Process for preparing eprosartan using regioselective protection of 2,4-disubstituted-imidazole intermediates | |
| JPS59118784A (ja) | 置換イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジン及びその製造方法，並びに該化合物を含有する医薬 | |
| SK66793A3 (en) | Imidazolyl substituted derivatives of phenylpropane and cinnamon acid | |
| MXPA99007533A (en) | Process for preparing eprosartan | |
| NO309084B1 (no) | FremgangsmÕte for fremstilling av 5-okso-3-fenyl-3- cykloheksenkarboksylsyre | |
| WO2007041048A2 (en) | Synthesis of imidazole-2-thiones via thiohydantoins |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |