ES2231963T3

ES2231963T3 - Procedimiento para preparar eprosartano.

Info

Publication number: ES2231963T3
Application number: ES98906229T
Authority: ES
Inventors: Joseph Robert Flisak; Li Liu; Clifford S. Labaw
Original assignee: SmithKline Beecham Corp
Current assignee: SmithKline Beecham Corp
Priority date: 1997-02-14
Filing date: 1998-02-13
Publication date: 2005-05-16
Anticipated expiration: 2018-02-13
Also published as: EA001659B1; JP4537499B2; ZA981207B; DE69827240D1; WO1998035963A1; CN1247539A; IL131309A0; HU228781B1; CA2281708C; CO4950550A1; AU730383B2; PL335075A1; CZ285299A3; NZ337180A; CN1085208C; AP9901620A0; US6172237B1; HUP0001994A3; IN192743B; SI0970073T1

Abstract

Esta invención se refiere a un procedimiento para la preparación de eprosartano.

Description

Procedimiento para preparar eprosartano.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a un procedimiento para preparar eprosartano. Este compuesto está descrito en el documento de patente de los EE.UU. núm. 5.185.351 como un antagonista del receptor de la angiotensina II, útil en el tratamiento de hipertensión, insuficiencia cardíaca congestiva e insuficiencia renal.

Antecedentes de la invención

Ha sido descrita la preparación de ácidos 1-(carboxibencil)imidazol-5-acrílicos como antagonistas no peptídicos de los receptores de la angiotensina II (Keenan, R.M. et al. (1993) J. Med. Chem. 36 1880-1892).

El documento de patente de los EE.UU. núm. 5.185.351 describe procedimientos para la preparación de compuestos de imidazol. Uno de los procedimientos descritos en esta solicitud es la reacción de un aldehído con un derivado del tipo hemi-ácido y hemi-éster sustituido de un malonato. Aunque este procedimiento produce los imidazoles reivindicados en dicha solicitud, había necesidad de mejorar este procedimiento cuando se preparaban compuestos, tales como el eprosartano, a escala comercial.

Ahora se ha encontrado que se puede preparar eprosartano haciendo reaccionar ácido 4-[(2-n-butil-5-formil-1H-imidazol-1-il)metil]benzoico o el compuesto de adición de bisulfito de ácido 4-[(2-n-butil-5-formil-1H-imidazol-1-il)metil]benzoico (documento de solicitud de patente PCT WO 95/32189) con monoéster etílico de ácido (2-tienilmetil)propanodioico, para producir eficazmente eprosartano con alto rendimiento y alta pureza. La eficacia de este procedimiento y la calidad y el rendimiento del producto de imidazol son particularmente importantes cuando se prepara dicho producto a gran escala para utilización terapéutica.

Descripción de la invención

La presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de eprosartano, que es ácido (E)-\alpha-[[2-butil-1-[(4-carboxifenil)metil]-1H-imidazol-5-il]metilen]-2-tiofenopropanoico, un compuesto de fórmula (I):

1

procedimiento que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II):

2

o una de sus sales de adición de ácidos o bases, con un compuesto de fórmula (III):

3

en la que R' es alquilo C_{1-4},

a presión reducida en presencia de un catalizador, en particular piperidina o propionato de piperidinio en un exceso de ácido propiónico y, después de esto, hidrolizar el éster R' y opcionalmente formar una sal farmacéuticamente aceptable.

Alternativamente, se puede preparar un compuesto de fórmula (I) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (IV):

\vskip1.000000\baselineskip

4

con un compuesto de fórmula (III) a presión reducida en presencia de un catalizador, en particular piperidina o propionato de piperidinio en un exceso de ácido propiónico y, después de esto, hidrolizando el éster R' y opcionalmente formando una sal farmacéuticamente aceptable.

Las sales de adición de ácidos de los compuestos de fórmula (I) y (II) se forman con los ácidos inorgánicos u orgánicos apropiados por métodos bien conocidos en la técnica. Ejemplos representativos de ácidos adecuados son maleico, fumárico, acético, succínico, clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico o metanosulfónico. Preferiblemente, la sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable para el compuesto de fórmula (I) es la sal de adición de ácido metanosulfónico.

Las sales de adición de bases de los compuestos de fórmula (I) y (II) se forman con las bases inorgánicas u orgánicas apropiadas por métodos bien conocidos en la técnica. Las sales catiónicas se preparan tratando el compuesto madre con un exceso de un reactivo alcalino, tal como el hidróxido, carbonato o alcóxido, que contiene el catión apropiado; o con una amina orgánica apropiada. Ejemplos representativos de cationes son Li^{+}, Na^{+}, K^{+}, Ca^{++}, Mg^{++} y NH_{4}^{+}. La forma de sal preferida para el compuesto de fórmula (II) es

\vskip1.000000\baselineskip

5

Tal como se utiliza aquí, alquilo C_{1-4} significa un grupo alquilo de 1-4 carbonos, ramificado o no ramificado. Alquilo C_{1-4} incluye metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo y t-butilo. El grupo R' alquilo C_{1-4} preferido es etilo.

Típicamente, el procedimiento se lleva a cabo combinando ácido 4-[(2-n-butil-5-formil-1H-imidazol-1-il)metil]ben-zoico o el compuesto de adición de bisulfito de ácido 4-[(2-n-butil-5-formil-1H-imidazol-1-il)metil]benzoico con el monoéster etílico de ácido (2-tienilmetil)-propanodioico, en un disolvente apropiado, tal como tolueno, en presencia de un catalizador, por ejemplo, en presencia de propionato de piperidinio y un exceso de ácido propiónico, a una temperatura adecuada, tal como a una temperatura de aproximadamente 75ºC a aproximadamente 100ºC, preferiblemente a una temperatura de 80ºC-85ºC, a presión reducida, en particular a una presión interna reducida a aproximadamente 23-33 cm (9-13 pulgadas) de Hg, preferiblemente 28 cm (11 pulgadas) de Hg. Los ésteres precursores del compuesto de fórmula (I) se hidrolizan al correspondiente ácido carboxílico de fórmula (I) utilizando una base, tal como hidróxido de sodio o potasio acuoso. Después de esto, se pueden preparar sales farmacéuticamente aceptables como se ha descrito anteriormente.

Alternativamente, se hacen reaccionar el ácido 4-[(2-n-butil-5-formil-1H-imidazol-1-il)metil]benzoico o el compuesto de adición de bisulfito de ácido 4-[(2-n-butil-5-formil-1H-imidazol-1-il)metil]benzoico y el monoéster etílico del ácido (2-tienilmetil)propanodioico para dar ácido (E)-\alpha-[[2-butil-1-[(4-carboxifenil)metil]-1H-imidazol-5-il]metilen]-2-tiofenopropanoico calentando los dos sustratos en tolueno a reflujo a presión reducida y en presencia de piperidina como catalizador, seguido de hidrólisis del éster etílico intermedio ((E)-\alpha-[[2-butil-1-[(4-carboxifenil)metil]-1H-imidazol-5-il]metilen]-2-tiofenopropanoato de etilo). En esta preparación, el ácido 4-[(2-n-butil-5-formil-1H-imidazol-1-il)metil]benzoico o el compuesto de adición de bisulfito de ácido 4-[(2-n-butil-5-formil-1H-imidazol-1-il)metil]benzoico, el monoéster etílico del ácido (2-tienilmetil)propanodioico y tolueno se cargan en un recipiente de acero revestido de vidrio y se calientan inicialmente a 55-60ºC para dar una solución homogénea. Se añade el catalizador (66% en moles de piperidina) y la reacción se calienta a reflujo (70-75ºC) a presión reducida. Se mantienen las condiciones de reflujo durante 20-35 horas y se añade una cantidad adicional de monoéster etílico de ácido (2-tienilmetil)propanodioico. Una vez que termina la reacción, se añaden agua e hidróxido de sodio acuoso al recipiente y la mezcla de reacción se calienta a reflujo en condiciones atmosféricas durante 1-3 horas. La reacción parece ser completa cuando el nivel de (E)-\alpha[[2-butil-1-[(4-carboxifenil)metil]-1H-imidazol-5-il]metilen]-2-tiofenopropanoato de etilo es menor del 2%. La reacción se enfría a 45-50ºC y se separan la fases acuosa y orgánica. La fase de tolueno se descarta. Se añade etanol a la fase acuosa y la solución de acidula con ácido clorhídrico acuoso hasta que se obtiene un pH de 5,0 a 5,4, manteniendo la temperatura a 50-55ºC. La suspensión de producto se enfría y se mantiene con agitación a 10-15ºC durante 2 horas. El producto se aísla por centrifugación, se lava y almacena. Después de esto, se pueden preparar sales farmacéuticamente aceptables como se ha descrito anteriormente.

La reacción entre ácido 4-[(2-n-butil-5-formil-1H-imidazol-1-il)metil]benzoico o el compuesto de adición de bisulfito de ácido 4-[(2-n-butil-5-formil-1H-imidazol-1-il)metil]benzoico y el monoéster etílico de ácido (2-tienilmetil)propanodioico, catalizada con piperidina, se puede efectuar satisfactoriamente en disolventes (y/o sistemas disolventes) distintos de tolueno; estos disolventes incluyen ciclohexano, ciclohexano:dicloroetano (12:5 o 1:1), ciclohexano:piridina (12:5) y ciclohexano:acetato de etilo:piridina (8:3:1).

La invención se ilustra por los siguientes ejemplos. Los ejemplos no pretenden limitar el alcance de esta invención tal como se ha definido aquí en lo que antecede y tal como se reivindica aquí en lo sucesivo.

Ejemplos Ejemplo 1 Preparación de (E)-\alpha-[[2-butil-1-[(4-carboxifenil)metil]-1H-imidazol-5-il]metilen]-2-tiofenopropanoico (Eprosartano) Reactivos y disolventes

1.: Compuesto de adición de bisulfito de ácido 4-[(2-n-butil-5-formil-1H-imidazol-1-il)metil]benzoico 12,03 kg 28,82 moles

: (68,57% de ácido 4-[(2-n-butil-5-formil-1H-imidazol-1-il)metil]benzoico)

2.: Monoéster etílico de ácido (2-tienilmetil)propanodioico 15,29 kg (80,9% en peso/peso de ensayo) 54,18 moles

3.: Piperidina 2,85 litros 28,82 moles

4.: Ácido propiónico 8,60 litros 115,28 moles

5.: Tolueno 56,5 litros + 19,0 litros = 75,5 litros en total

6.: Hidróxido de sodio 16,7 kg (solución acuosa al 50%) 208,75 moles

7.: Agua 65,0 litros

8.: Etanol 41,2 kg

9.: HCl 6 N para ajustar el pH entre 5,0 y 5,2

10.: Agua 75,0 litros

Procedimiento

1. Se cargó tolueno (56,5 litros) en el reactor.

2. Se cargó monoéster etílico de ácido (2-tienilmetil)propanodioico (15,29 kg, 80,9% en peso/peso de ensayo) y compuesto de adición de bisulfito de ácido 4-[(2-n-butil-5-formil-1H-imidazol-1-il)metil]benzoico (12,03 kg, 68,57% de ácido 4-[(2-n-butil-5-formil-1H-imidazol-1-il)metil]benzoico) al reactor y se inició la agitación. La presión interna se redujo a 28 cm (11 pulgadas) de Hg y se calentó a reflujo (la temperatura interna de la reacción se mantuvo entre 80 y 85ºC) durante 1-2 h, la temperatura de la camisa se ajustó a 110ºC. El agua se recogió en un separador
Dean-Stark.

3. Se cargó tolueno (19,0 litros) seguido de ácido propiónico (6,45 litros, 86,46 moles) a un segundo reactor. La solución resultante se trató lentamente con piperidina (2,85 litros, 28,82 moles) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó durante aproximadamente 30 min.

4. El primer reactor se purgó con nitrógeno y se hizo descender la temperatura de la camisa a 80ºC. Se transfirió la solución de propionato de piperidinio-ácido propiónico en tolueno del segundo reactor al primero. Se hizo descender la presión interna a 28 cm (11 pulgadas) de Hg y se calentó a reflujo (la temperatura interna de la reacción se mantuvo entre 80 y 85ºC). La temperatura de la camisa se ajustó a 140ºC. El agua se recogió en un separador Dean-Stark.

5. Después de 7,5 h, la cantidad de aldehído (ácido 4-[2-n-butil-5-formil-1H-imidazol-1-il)metil]benzoico) que permane-cía en solución era aproximadamente del 20% y la cantidad de monoéster etílico de ácido (2-tienilmetil)propanodioico que quedaba era aproximadamente del 20%. Se añadió una carga adicional de monoéster etílico de ácido (2-tienilmetil)propanodioico (1,53 kg, 5,42 moles) en el marco de 8,5 h.

6. Después de 13,5 h, la reacción era completa y la mezcla de reacción se enfrió a 70ºC. (La cantidad de aldehído que quedaba era aproximadamente del 5%). Se añadió agua (65,0 litros) e hidróxido de sodio (16,7 kg; solución acuosa al 50% en peso/peso) y la reacción se llevó a reflujo.

7. La reacción se mantuvo a reflujo durante una hora. La reacción se ensayó para determinar la presencia de (E)-\alpha-[[2-butil-1-[(4-carboxifenil)metil]-1H-imidazol-5-il]metilen]-2-tiofenopropanoato de etilo. Si todavía queda algo, se calienta a reflujo durante otra media hora. Se repite el ensayo.

8. La reacción se enfrió a 60ºC. Se separaron las capas y se añadió etanol (41,2 kg) a la capa acuosa. Se ajustó lentamente el pH de la solución a 5,2 con HCl 6 N (temperatura: 60ºC). Empezó a cristalizar el producto (temperatura: 60ºC). Se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante dos horas. El producto se filtró y lavó con agua (2 x 37,5 litros).

9. El sólido se secó a vacío (9,44 kg, 77,2%).

Datos analíticos

HPLC

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\+#\hfil\+\hfil#\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 Columna \+ Zorbax SB-C18, 3,5 mm, 7,5 cm x 4,6
mm\+\+\cr  Temperatura de la columna \+ 40ºC\+\+\cr  Caudal \+ 2,0
ml/min\+\+\cr  Preparación de la  muestra
\+ \begin{minipage}[t]{82mm} 8 ml de la reacción se purgan con
una corriente de nitrógeno y después se disuelven en 2 ml de
acetonitrilo:agua 50:50\end{minipage} \+\+\cr  Volumen de
inyección \+ 2,0 ml\+\+\cr  Longitud de onda de detección \+ 235
nm\+\+\cr  Fase móvil A \+ Acetato de amonio 0,1 M (pH = 6,7)\+\+\cr
 Fase móvil B \+ Acetato de amonio 0,1 M:acetonitrilo 50:50\+\+\cr 
Programa de gradiente \+ \begin{minipage}[t]{82mm} De 0 a 10
minutos, de 100% de fase móvil A a 100% de fase móvil B en un
gradiente lineal, 5 minutos en 100% de fase móvil B, después
re-equilibración durante 5 minutos en 100% de fase
móvil A\end{minipage} \+\+\cr  Tiempo de la prueba \+ 15
minutos\+\+\cr  Tiempo de equilibración \+ 5 minutos\+\+\cr  Tiempo
de retención \+ \begin{minipage}[t]{82mm} Ácido
4-[(2-n-butil-5-formil-1H-imidazol-1-il)metil] {}\hskip-0.2cm 
benzoico\end{minipage}  \+ \+ 4,81 min\cr 
\+ \begin{minipage}[t]{82mm} Ácido
(E)- \alpha -[[2-butil-1-[(4-carboxifenil)metil]-1H-imida- {}\hskip-0.1cm 
zol-5-il]metilen]-2-tiofenopropanoico\end{minipage} 
\+ \+ 4,58 min\cr  \+ \begin{minipage}[t]{82mm} Monoéster
etílico de ácido
(2-tienilmetil)propanodioico\end{minipage} 
\+ \+ 4,13 min\cr  \+ \begin{minipage}[t]{82mm}
(E)- \alpha -[[2-butil-1-[(4-carboxifenil)-metil]-1H-imidazol-5-il]metilen]-2-tiofenopropanoato
de etilo\end{minipage}  \+ \+ 8,43
min\cr}

Ejemplo 2 Preparación de (E)-\alpha-[[2-butil-1-[(4-carboxifenil)metil]-1H-imidazol-5-il]metilen]-2-tiofenopropanoico (Eprosartano)

Un recipiente de reacción de acero, revestido de vidrio, se carga con ácido 4-[(2-n-butil-5-formil-1H-imidazol-1-il)metil]benzoico, monoéster etílico de ácido (2-tienilmetil)propanodioico (aproximadamente 1,9 equivalentes molares en relación con el ácido 4-[(2-n-butil-5-formil-1H-imidazol-1-il)metil]benzoico ensayado) y tolueno (aproximadamente 6,3 g por gramo de ácido 4-[(2-n-butil-5-formil-1H-imidazol-1-il)metil]benzoico ensayado) y se calienta a 55-60ºC. Se añade piperidina (aproximadamente 66% en moles en relación con el ácido 4-[(2-n-butil-5-formil-1H-imidazol-1-il)metil]benzoico). Después, la reacción se calienta a reflujo con eliminación azeotrópica del agua a presión reducida, de modo que se mantiene una temperatura interna de aproximadamente 70-75ºC. La reacción se vigila por IPC 1 para detectar la desaparición del ácido 4-[(2-n-butil-5-formil-1H-imidazol-1-il)metil]benzoico de partida. Si queda más del 10% del ácido 4-[(2-n-butil-5-formil-1H-imidazol-1-il)metil]benzoico de partida después de 12-30 horas, se pueden añadir cargas adicionales del monoéster etílico del ácido (2-tienilmetil)propanodioico (0,10 equivalentes por carga en relación con el ácido 4-[(2-n-butil-5-formil-1H-imidazol-1-il)metil]-benzoico) y se continúa la reacción. Cuando el análisis IPC 1 indica que la reacción del ácido 4-[(2-n-butil-5-formil-1H-imidazol-1-il)metil]benzoico de partida es esencialmente completa (es decir, que queda menos del 10%), la solución se enfría a aproximadamente 60-65ºC. La solución enfriada se trata con agua desmineralizada (6,8 g por gramo de ácido 4-[(2-n-butil-5-formil-1H-imidazol-1-il)metil]benzoico ensayado) y con una solución acuosa 6,7 N de hidróxido de sodio (aproximadamente 2,0 ml de solución por gramo de ácido 4-[(2-n-butil-5-formil-1H-imidazol-1-il)metil]benzoico ensayado) y la mezcla se calienta a reflujo durante aproximadamente 1,0-3,5 horas. La reacción se ensaya, por IPC 2, para confirmar la conversión completa (<2,0%) a producto. Después, la solución se enfría aproximadamente a 50ºC y se separan las capas. Se añade alcohol etílico (aproximadamente 5,0 g por gramo de ácido 4-[(2-n-butil-5-formil-1H-imidazol-1-il)me-til]benzoico ensayado) a la fase acuosa y el pH se ajusta a aproximadamente 5,0-5,4 con una solución acuosa de ácido clorhídrico 6 N. La suspensión resultante se agita a aproximadamente 10-15ºC durante aproximadamente 2 horas para completar la precipitación. El producto se aísla por centrifugación, se lava dos veces con agua y se utiliza la torta mojada directamente en la siguiente etapa. El rendimiento aislado corregido de producto en esta etapa es típicamente alrededor de 70-85%. El ensayo de una muestra seca de producto en una base de peso/peso por HPLC frente a una muestra estándar indica, típicamente, una pureza relativa de aproximadamente
97-99%.

Datos analíticos

IPC 1

HPLC (Gradiente)

Aparato: Se puede utilizar el siguiente equipo o uno equivalente:

Instrumento

\hskip0.5cm

Hewlett Packard, Modelo 1050

Sistema de bombeo

\hskip0.5cm

Bomba ternaria de gradiente mezclador, de baja presión, HP 1050

Inyector Tomamuestras automático, serie HP 1050

Detector UV, longitud de onda variable, serie HP 1050

Condiciones:

: Columna Zorbax SB-C18, 7,5 cm x 4,6 mm, 3,5 micras de tamaño de partícula, fabricada por Rockland Technologies, Inc. Distribuidor en EEUU: MAC-MOD Analytical, Inc.

Disolvente de dilución

\hskip0.5cm

Acetonitrilo: agua de calidad HPLC 1:5

Eluyente orgánico: Acetonitrilo de calidad HPLC

: Acetato de amonio acuoso 0,1 M (pH = 6,7)

Preparación de la fase móvil:

: Fase móvil A = Acetato de amonio 0,1 M

: Fase móvil B = Acetato de amonio 0,1 M:Acetonitrilo 50:50

Longitud de onda de detección 235 nm, 0,1 AUFS

Caudal

\hskip0.5cm

2,0 ml/min

Temperatura

\hskip0.5cm

40ºC

Volumen de inyección

\hskip0.5cm

20 microlitros

Tiempo de análisis 20 minutos

Tiempo de re-equilibración

\hskip0.5cm

6 minutos

Preparación de la muestra: Se pesan aproximadamente 30 mg (2 gotas) de la mezcla de reacción en un matraz volumétrico de 25 ml de capacidad y se seca bajo una corriente de nitrógeno. Después, el matraz volumétrico se llena hasta su volumen aforado con disolvente de dilución. La muestra se sonica durante 10 minutos y se deja enfriar a temperatura ambiente.

Programa de gradiente:

1): Composición del disolvente inicial - 0% de fase móvil B

2): Gradiente lineal de 0% a 100% de fase móvil B en 10 minutos

3): Mantenimiento de 100% de fase móvil B durante 5 minutos

4): Gradiente lineal de 100% a 0% de fase móvil B en 5 minutos

5): Re-equilibración a 0% de fase móvil B durante seis minutos.

\vskip1.000000\baselineskip

IPC 2

HPLC (Gradiente)

Aparato: Se puede utilizar el siguiente equipo o uno equivalente:

Instrumento

\hskip0.5cm

Hewlett Packard, Modelo 1050

Sistema de bombeo

\hskip0.5cm

Bomba ternaria de gradiente mezclador, de baja presión, HP 1050

Inyector Tomamuestras automático, serie HP 1050

Detector UV, longitud de onda variable, serie HP 1050

Condiciones:

Columna

\hskip0.5cm

Spherisorb SCX, 5 \mum, 250 mm x 4,6 mm

Disolvente de dilución

\hskip0.5cm

Acetonitrilo:agua de calidad HPLC 1:5

Eluyente orgánico: Acetonitrilo de calidad HPLC

Tampón acuoso A:: 11,5 g de dihidrógeno-fosfato de amonio disueltos en 1.000 ml de agua ajustada a pH 2,5 con ácido fosfórico

Preparación de la fase móvil: Fase móvil A = 200 ml de

: Tampón A, 700 ml de agua, 100 ml de acetonitrilo

Fase móvil B: 200 ml de Tampón A, 450 ml de agua, 350 ml de acetonitrilo

Longitud de onda de detección 235 nm

Caudal

\hskip0.5cm

2,0 ml/min

Temperatura

\hskip0.5cm

60ºC

Volumen de inyección

\hskip0.5cm

10 microlitros

Tiempo de análisis 20 minutos

Tiempo de re-equilibración

\hskip0.5cm

5 minutos

Preparación de la muestra: Se transfieren 20 ml de la muestra IPC a un vaso de precipitados de 50 ml de capacidad. Se agita y, si es necesario, se añade metanol (de uno a dos ml) hasta que la solución es homogénea. Utilizando una pipeta Pasteur, se transfieren cuatro gotas de la muestra IPC (50 \mul) a un matraz volumétrico de 25 ml de capacidad. Se diluye con 20 ml de fase móvil B y se sonica durante un minuto.

Programa de gradiente:

1): Composición del disolvente de 0 a 3 minutos: 0% de fase móvil B

2): Gradiente lineal de 0% a 100% de fase móvil B en un minuto

3): Mantenimiento de 100% de fase móvil B durante 16 minutos

4): Gradiente lineal de 100% a 0% de fase móvil B en 5 minutos

5): Re-equilibración a 0% de fase móvil B durante 5 minutos.

Hay que entender que la invención no se limita a las realizaciones ilustradas aquí en lo que antecede y que el derecho a las realizaciones ilustradas y a todas las modificaciones que se deduzcan de ellas y estén dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones es reservado.

Claims

1. Un procedimiento para la preparación de eprosartano, un compuesto de fórmula (I):

6

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, procedimiento que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II):

7

8

en la que R' es alquilo C_{1-4},

a presión reducida de aproximadamente 23-33 cm (9-13 pulgadas) de Hg, en presencia de piperidina o propionato de piperidinio y ácido propiónico en exceso y, después de esto, hidrolizar el éster R' utilizando una base y opcionalmente formar una sal farmacéuticamente aceptable.

2. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula (II) es

\vskip1.000000\baselineskip

9

3. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que la sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula (I) es la sal del ácido metanosulfónico.

4. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que el catalizador es propionato de piperidinio y un exceso de ácido propiónico.

5. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que la presión se reduce aproximadamente a 28 cm (11 pulgadas) de Hg.

6. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que el catalizador es piperidina.

7. Un procedimiento para la preparación de eprosartano, un compuesto de fórmula (I):

10

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,

procedimiento que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV):

11

o una de sus sales de adición de ácidos o bases,

con un compuesto de fórmula (III):

12

en que R' es alquilo C_{1-4},

a presión reducida de aproximadamente 23-33 cm (9-13 pulgadas) de Hg, en presencia de piperidina o propionato de piperidinio y ácido propiónico en exceso, y después de ello hidrolizar el éster R' utilizando una base y opcionalmente formar una sal farmacéuticamente aceptable.

8. El procedimiento según la reivindicación 7, en el que la sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula (I) es la sal de ácido metanosulfónico.

9. El procedimiento según la reivindicación 7, en el que el catalizador es propionato de piperidinio y un exceso de ácido propiónico.

10. El procedimiento según la reivindicación 7, en el que la presión se reduce aproximadamente a 28 cm (11 pulgadas).

11. El procedimiento según la reivindicación 7, en el que el catalizador es piperidina.