ES2231963T3 - Procedimiento para preparar eprosartano. - Google Patents
Procedimiento para preparar eprosartano.Info
- Publication number
- ES2231963T3 ES2231963T3 ES98906229T ES98906229T ES2231963T3 ES 2231963 T3 ES2231963 T3 ES 2231963T3 ES 98906229 T ES98906229 T ES 98906229T ES 98906229 T ES98906229 T ES 98906229T ES 2231963 T3 ES2231963 T3 ES 2231963T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- acid
- compound
- formula
- butyl
- methyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Esta invención se refiere a un procedimiento para la preparación de eprosartano.
Description
Procedimiento para preparar eprosartano.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para preparar eprosartano. Este compuesto está
descrito en el documento de patente de los EE.UU. núm. 5.185.351
como un antagonista del receptor de la angiotensina II, útil en el
tratamiento de hipertensión, insuficiencia cardíaca congestiva e
insuficiencia renal.
Ha sido descrita la preparación de ácidos
1-(carboxibencil)imidazol-5-acrílicos
como antagonistas no peptídicos de los receptores de la angiotensina
II (Keenan, R.M. et al. (1993) J. Med. Chem. 36
1880-1892).
El documento de patente de los EE.UU. núm.
5.185.351 describe procedimientos para la preparación de compuestos
de imidazol. Uno de los procedimientos descritos en esta solicitud
es la reacción de un aldehído con un derivado del tipo hemi-ácido y
hemi-éster sustituido de un malonato. Aunque este procedimiento
produce los imidazoles reivindicados en dicha solicitud, había
necesidad de mejorar este procedimiento cuando se preparaban
compuestos, tales como el eprosartano, a escala comercial.
Ahora se ha encontrado que se puede preparar
eprosartano haciendo reaccionar ácido
4-[(2-n-butil-5-formil-1H-imidazol-1-il)metil]benzoico
o el compuesto de adición de bisulfito de ácido
4-[(2-n-butil-5-formil-1H-imidazol-1-il)metil]benzoico
(documento de solicitud de patente PCT WO 95/32189) con monoéster
etílico de ácido
(2-tienilmetil)propanodioico, para producir
eficazmente eprosartano con alto rendimiento y alta pureza. La
eficacia de este procedimiento y la calidad y el rendimiento del
producto de imidazol son particularmente importantes cuando se
prepara dicho producto a gran escala para utilización
terapéutica.
La presente invención proporciona un
procedimiento para la preparación de eprosartano, que es ácido
(E)-\alpha-[[2-butil-1-[(4-carboxifenil)metil]-1H-imidazol-5-il]metilen]-2-tiofenopropanoico,
un compuesto de fórmula (I):
procedimiento que comprende hacer
reaccionar un compuesto de fórmula
(II):
o una de sus sales de adición de
ácidos o bases, con un compuesto de fórmula
(III):
en la que R' es alquilo
C_{1-4},
a presión reducida en presencia de
un catalizador, en particular piperidina o propionato de piperidinio
en un exceso de ácido propiónico y, después de esto, hidrolizar el
éster R' y opcionalmente formar una sal farmacéuticamente
aceptable.
Alternativamente, se puede preparar un compuesto
de fórmula (I) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (IV):
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de fórmula (III) a
presión reducida en presencia de un catalizador, en particular
piperidina o propionato de piperidinio en un exceso de ácido
propiónico y, después de esto, hidrolizando el éster R' y
opcionalmente formando una sal farmacéuticamente
aceptable.
Las sales de adición de ácidos de los compuestos
de fórmula (I) y (II) se forman con los ácidos inorgánicos u
orgánicos apropiados por métodos bien conocidos en la técnica.
Ejemplos representativos de ácidos adecuados son maleico, fumárico,
acético, succínico, clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico o
metanosulfónico. Preferiblemente, la sal de adición de ácido
farmacéuticamente aceptable para el compuesto de fórmula (I) es la
sal de adición de ácido metanosulfónico.
Las sales de adición de bases de los compuestos
de fórmula (I) y (II) se forman con las bases inorgánicas u
orgánicas apropiadas por métodos bien conocidos en la técnica. Las
sales catiónicas se preparan tratando el compuesto madre con un
exceso de un reactivo alcalino, tal como el hidróxido, carbonato o
alcóxido, que contiene el catión apropiado; o con una amina orgánica
apropiada. Ejemplos representativos de cationes son Li^{+},
Na^{+}, K^{+}, Ca^{++}, Mg^{++} y NH_{4}^{+}. La forma
de sal preferida para el compuesto de fórmula (II) es
\vskip1.000000\baselineskip
Tal como se utiliza aquí, alquilo
C_{1-4} significa un grupo alquilo de
1-4 carbonos, ramificado o no ramificado. Alquilo
C_{1-4} incluye metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo y t-butilo. El grupo R' alquilo
C_{1-4} preferido es etilo.
Típicamente, el procedimiento se lleva a cabo
combinando ácido
4-[(2-n-butil-5-formil-1H-imidazol-1-il)metil]ben-zoico
o el compuesto de adición de bisulfito de ácido
4-[(2-n-butil-5-formil-1H-imidazol-1-il)metil]benzoico
con el monoéster etílico de ácido
(2-tienilmetil)-propanodioico, en un
disolvente apropiado, tal como tolueno, en presencia de un
catalizador, por ejemplo, en presencia de propionato de piperidinio
y un exceso de ácido propiónico, a una temperatura adecuada, tal
como a una temperatura de aproximadamente 75ºC a aproximadamente
100ºC, preferiblemente a una temperatura de
80ºC-85ºC, a presión reducida, en particular a una
presión interna reducida a aproximadamente 23-33 cm
(9-13 pulgadas) de Hg, preferiblemente 28 cm (11
pulgadas) de Hg. Los ésteres precursores del compuesto de fórmula
(I) se hidrolizan al correspondiente ácido carboxílico de fórmula
(I) utilizando una base, tal como hidróxido de sodio o potasio
acuoso. Después de esto, se pueden preparar sales farmacéuticamente
aceptables como se ha descrito anteriormente.
Alternativamente, se hacen reaccionar el ácido
4-[(2-n-butil-5-formil-1H-imidazol-1-il)metil]benzoico
o el compuesto de adición de bisulfito de ácido
4-[(2-n-butil-5-formil-1H-imidazol-1-il)metil]benzoico
y el monoéster etílico del ácido
(2-tienilmetil)propanodioico para dar ácido
(E)-\alpha-[[2-butil-1-[(4-carboxifenil)metil]-1H-imidazol-5-il]metilen]-2-tiofenopropanoico
calentando los dos sustratos en tolueno a reflujo a presión reducida
y en presencia de piperidina como catalizador, seguido de hidrólisis
del éster etílico intermedio
((E)-\alpha-[[2-butil-1-[(4-carboxifenil)metil]-1H-imidazol-5-il]metilen]-2-tiofenopropanoato
de etilo). En esta preparación, el ácido
4-[(2-n-butil-5-formil-1H-imidazol-1-il)metil]benzoico
o el compuesto de adición de bisulfito de ácido
4-[(2-n-butil-5-formil-1H-imidazol-1-il)metil]benzoico,
el monoéster etílico del ácido
(2-tienilmetil)propanodioico y tolueno se
cargan en un recipiente de acero revestido de vidrio y se calientan
inicialmente a 55-60ºC para dar una solución
homogénea. Se añade el catalizador (66% en moles de piperidina) y la
reacción se calienta a reflujo (70-75ºC) a presión
reducida. Se mantienen las condiciones de reflujo durante
20-35 horas y se añade una cantidad adicional de
monoéster etílico de ácido
(2-tienilmetil)propanodioico. Una vez que
termina la reacción, se añaden agua e hidróxido de sodio acuoso al
recipiente y la mezcla de reacción se calienta a reflujo en
condiciones atmosféricas durante 1-3 horas. La
reacción parece ser completa cuando el nivel de
(E)-\alpha[[2-butil-1-[(4-carboxifenil)metil]-1H-imidazol-5-il]metilen]-2-tiofenopropanoato
de etilo es menor del 2%. La reacción se enfría a
45-50ºC y se separan la fases acuosa y orgánica. La
fase de tolueno se descarta. Se añade etanol a la fase acuosa y la
solución de acidula con ácido clorhídrico acuoso hasta que se
obtiene un pH de 5,0 a 5,4, manteniendo la temperatura a
50-55ºC. La suspensión de producto se enfría y se
mantiene con agitación a 10-15ºC durante 2 horas. El
producto se aísla por centrifugación, se lava y almacena. Después de
esto, se pueden preparar sales farmacéuticamente aceptables como se
ha descrito anteriormente.
La reacción entre ácido
4-[(2-n-butil-5-formil-1H-imidazol-1-il)metil]benzoico
o el compuesto de adición de bisulfito de ácido
4-[(2-n-butil-5-formil-1H-imidazol-1-il)metil]benzoico
y el monoéster etílico de ácido
(2-tienilmetil)propanodioico, catalizada con
piperidina, se puede efectuar satisfactoriamente en disolventes (y/o
sistemas disolventes) distintos de tolueno; estos disolventes
incluyen ciclohexano, ciclohexano:dicloroetano (12:5 o 1:1),
ciclohexano:piridina (12:5) y ciclohexano:acetato de etilo:piridina
(8:3:1).
La invención se ilustra por los siguientes
ejemplos. Los ejemplos no pretenden limitar el alcance de esta
invención tal como se ha definido aquí en lo que antecede y tal como
se reivindica aquí en lo sucesivo.
- 1.
- Compuesto de adición de bisulfito de ácido 4-[(2-n-butil-5-formil-1H-imidazol-1-il)metil]benzoico 12,03 kg 28,82 moles
- (68,57% de ácido 4-[(2-n-butil-5-formil-1H-imidazol-1-il)metil]benzoico)
- 2.
- Monoéster etílico de ácido (2-tienilmetil)propanodioico 15,29 kg (80,9% en peso/peso de ensayo) 54,18 moles
- 3.
- Piperidina 2,85 litros 28,82 moles
- 4.
- Ácido propiónico 8,60 litros 115,28 moles
- 5.
- Tolueno 56,5 litros + 19,0 litros = 75,5 litros en total
- 6.
- Hidróxido de sodio 16,7 kg (solución acuosa al 50%) 208,75 moles
- 7.
- Agua 65,0 litros
- 8.
- Etanol 41,2 kg
- 9.
- HCl 6 N para ajustar el pH entre 5,0 y 5,2
- 10.
- Agua 75,0 litros
1. Se cargó tolueno (56,5 litros) en el
reactor.
2. Se cargó monoéster etílico de ácido
(2-tienilmetil)propanodioico (15,29 kg, 80,9%
en peso/peso de ensayo) y compuesto de adición de bisulfito de ácido
4-[(2-n-butil-5-formil-1H-imidazol-1-il)metil]benzoico
(12,03 kg, 68,57% de ácido
4-[(2-n-butil-5-formil-1H-imidazol-1-il)metil]benzoico)
al reactor y se inició la agitación. La presión interna se redujo a
28 cm (11 pulgadas) de Hg y se calentó a reflujo (la temperatura
interna de la reacción se mantuvo entre 80 y 85ºC) durante
1-2 h, la temperatura de la camisa se ajustó a
110ºC. El agua se recogió en un separador
Dean-Stark.
Dean-Stark.
3. Se cargó tolueno (19,0 litros) seguido de
ácido propiónico (6,45 litros, 86,46 moles) a un segundo reactor. La
solución resultante se trató lentamente con piperidina (2,85 litros,
28,82 moles) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó
durante aproximadamente 30 min.
4. El primer reactor se purgó con nitrógeno y se
hizo descender la temperatura de la camisa a 80ºC. Se transfirió la
solución de propionato de piperidinio-ácido propiónico en tolueno
del segundo reactor al primero. Se hizo descender la presión interna
a 28 cm (11 pulgadas) de Hg y se calentó a reflujo (la temperatura
interna de la reacción se mantuvo entre 80 y 85ºC). La temperatura
de la camisa se ajustó a 140ºC. El agua se recogió en un separador
Dean-Stark.
5. Después de 7,5 h, la cantidad de aldehído
(ácido
4-[2-n-butil-5-formil-1H-imidazol-1-il)metil]benzoico)
que permane-cía en solución era aproximadamente del
20% y la cantidad de monoéster etílico de ácido
(2-tienilmetil)propanodioico que quedaba era
aproximadamente del 20%. Se añadió una carga adicional de monoéster
etílico de ácido
(2-tienilmetil)propanodioico (1,53 kg, 5,42
moles) en el marco de 8,5 h.
6. Después de 13,5 h, la reacción era completa y
la mezcla de reacción se enfrió a 70ºC. (La cantidad de aldehído que
quedaba era aproximadamente del 5%). Se añadió agua (65,0 litros) e
hidróxido de sodio (16,7 kg; solución acuosa al 50% en peso/peso) y
la reacción se llevó a reflujo.
7. La reacción se mantuvo a reflujo durante una
hora. La reacción se ensayó para determinar la presencia de
(E)-\alpha-[[2-butil-1-[(4-carboxifenil)metil]-1H-imidazol-5-il]metilen]-2-tiofenopropanoato
de etilo. Si todavía queda algo, se calienta a reflujo durante otra
media hora. Se repite el ensayo.
8. La reacción se enfrió a 60ºC. Se separaron las
capas y se añadió etanol (41,2 kg) a la capa acuosa. Se ajustó
lentamente el pH de la solución a 5,2 con HCl 6 N (temperatura:
60ºC). Empezó a cristalizar el producto (temperatura: 60ºC). Se
enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante dos horas. El
producto se filtró y lavó con agua (2 x 37,5 litros).
9. El sólido se secó a vacío (9,44 kg,
77,2%).
HPLC
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\+#\hfil\+\hfil#\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
Columna \+ Zorbax SB-C18, 3,5 mm, 7,5 cm x 4,6
mm\+\+\cr Temperatura de la columna \+ 40ºC\+\+\cr Caudal \+ 2,0
ml/min\+\+\cr Preparación de la muestra
\+ \begin{minipage}[t]{82mm} 8 ml de la reacción se purgan con
una corriente de nitrógeno y después se disuelven en 2 ml de
acetonitrilo:agua 50:50\end{minipage} \+\+\cr Volumen de
inyección \+ 2,0 ml\+\+\cr Longitud de onda de detección \+ 235
nm\+\+\cr Fase móvil A \+ Acetato de amonio 0,1 M (pH = 6,7)\+\+\cr
Fase móvil B \+ Acetato de amonio 0,1 M:acetonitrilo 50:50\+\+\cr
Programa de gradiente \+ \begin{minipage}[t]{82mm} De 0 a 10
minutos, de 100% de fase móvil A a 100% de fase móvil B en un
gradiente lineal, 5 minutos en 100% de fase móvil B, después
re-equilibración durante 5 minutos en 100% de fase
móvil A\end{minipage} \+\+\cr Tiempo de la prueba \+ 15
minutos\+\+\cr Tiempo de equilibración \+ 5 minutos\+\+\cr Tiempo
de retención \+ \begin{minipage}[t]{82mm} Ácido
4-[(2-n-butil-5-formil-1H-imidazol-1-il)metil] {}\hskip-0.2cm
benzoico\end{minipage} \+ \+ 4,81 min\cr
\+ \begin{minipage}[t]{82mm} Ácido
(E)- \alpha -[[2-butil-1-[(4-carboxifenil)metil]-1H-imida- {}\hskip-0.1cm
zol-5-il]metilen]-2-tiofenopropanoico\end{minipage}
\+ \+ 4,58 min\cr \+ \begin{minipage}[t]{82mm} Monoéster
etílico de ácido
(2-tienilmetil)propanodioico\end{minipage}
\+ \+ 4,13 min\cr \+ \begin{minipage}[t]{82mm}
(E)- \alpha -[[2-butil-1-[(4-carboxifenil)-metil]-1H-imidazol-5-il]metilen]-2-tiofenopropanoato
de etilo\end{minipage} \+ \+ 8,43
min\cr}
Un recipiente de reacción de acero, revestido de
vidrio, se carga con ácido
4-[(2-n-butil-5-formil-1H-imidazol-1-il)metil]benzoico,
monoéster etílico de ácido
(2-tienilmetil)propanodioico (aproximadamente
1,9 equivalentes molares en relación con el ácido
4-[(2-n-butil-5-formil-1H-imidazol-1-il)metil]benzoico
ensayado) y tolueno (aproximadamente 6,3 g por gramo de ácido
4-[(2-n-butil-5-formil-1H-imidazol-1-il)metil]benzoico
ensayado) y se calienta a 55-60ºC. Se añade
piperidina (aproximadamente 66% en moles en relación con el ácido
4-[(2-n-butil-5-formil-1H-imidazol-1-il)metil]benzoico).
Después, la reacción se calienta a reflujo con eliminación
azeotrópica del agua a presión reducida, de modo que se mantiene una
temperatura interna de aproximadamente 70-75ºC. La
reacción se vigila por IPC 1 para detectar la desaparición del ácido
4-[(2-n-butil-5-formil-1H-imidazol-1-il)metil]benzoico
de partida. Si queda más del 10% del ácido
4-[(2-n-butil-5-formil-1H-imidazol-1-il)metil]benzoico
de partida después de 12-30 horas, se pueden añadir
cargas adicionales del monoéster etílico del ácido
(2-tienilmetil)propanodioico (0,10
equivalentes por carga en relación con el ácido
4-[(2-n-butil-5-formil-1H-imidazol-1-il)metil]-benzoico)
y se continúa la reacción. Cuando el análisis IPC 1 indica que la
reacción del ácido
4-[(2-n-butil-5-formil-1H-imidazol-1-il)metil]benzoico
de partida es esencialmente completa (es decir, que queda menos del
10%), la solución se enfría a aproximadamente
60-65ºC. La solución enfriada se trata con agua
desmineralizada (6,8 g por gramo de ácido
4-[(2-n-butil-5-formil-1H-imidazol-1-il)metil]benzoico
ensayado) y con una solución acuosa 6,7 N de hidróxido de sodio
(aproximadamente 2,0 ml de solución por gramo de ácido
4-[(2-n-butil-5-formil-1H-imidazol-1-il)metil]benzoico
ensayado) y la mezcla se calienta a reflujo durante aproximadamente
1,0-3,5 horas. La reacción se ensaya, por IPC 2,
para confirmar la conversión completa (<2,0%) a producto.
Después, la solución se enfría aproximadamente a 50ºC y se separan
las capas. Se añade alcohol etílico (aproximadamente 5,0 g por gramo
de ácido
4-[(2-n-butil-5-formil-1H-imidazol-1-il)me-til]benzoico
ensayado) a la fase acuosa y el pH se ajusta a aproximadamente
5,0-5,4 con una solución acuosa de ácido clorhídrico
6 N. La suspensión resultante se agita a aproximadamente
10-15ºC durante aproximadamente 2 horas para
completar la precipitación. El producto se aísla por centrifugación,
se lava dos veces con agua y se utiliza la torta mojada directamente
en la siguiente etapa. El rendimiento aislado corregido de producto
en esta etapa es típicamente alrededor de 70-85%. El
ensayo de una muestra seca de producto en una base de peso/peso por
HPLC frente a una muestra estándar indica, típicamente, una pureza
relativa de aproximadamente
97-99%.
97-99%.
IPC
1
HPLC
(Gradiente)
Aparato: Se
puede utilizar el siguiente equipo o uno
equivalente:
Instrumento
\hskip0.5cmHewlett Packard, Modelo 1050
Sistema de bombeo
\hskip0.5cmBomba ternaria de gradiente mezclador, de baja presión, HP 1050
Inyector Tomamuestras
automático, serie HP
1050
Detector UV, longitud de onda
variable, serie HP
1050
Condiciones:
- Columna Zorbax SB-C18, 7,5 cm x 4,6 mm, 3,5 micras de tamaño de partícula, fabricada por Rockland Technologies, Inc. Distribuidor en EEUU: MAC-MOD Analytical, Inc.
Disolvente de dilución
\hskip0.5cmAcetonitrilo: agua de calidad HPLC 1:5
Eluyente orgánico:
Acetonitrilo de calidad
HPLC
- Acetato de amonio acuoso 0,1 M (pH = 6,7)
Preparación de la fase
móvil:
- Fase móvil A = Acetato de amonio 0,1 M
- Fase móvil B = Acetato de amonio 0,1 M:Acetonitrilo 50:50
Longitud de onda de detección 235
nm, 0,1
AUFS
Caudal
\hskip0.5cm2,0 ml/min
Temperatura
\hskip0.5cm40ºC
Volumen de inyección
\hskip0.5cm20 microlitros
Tiempo de análisis 20
minutos
Tiempo de
re-equilibración
\hskip0.5cm6 minutos
- Preparación de la muestra
- Se pesan aproximadamente 30 mg (2 gotas) de la mezcla de reacción en un matraz volumétrico de 25 ml de capacidad y se seca bajo una corriente de nitrógeno. Después, el matraz volumétrico se llena hasta su volumen aforado con disolvente de dilución. La muestra se sonica durante 10 minutos y se deja enfriar a temperatura ambiente.
Programa de
gradiente:
- 1)
- Composición del disolvente inicial - 0% de fase móvil B
- 2)
- Gradiente lineal de 0% a 100% de fase móvil B en 10 minutos
- 3)
- Mantenimiento de 100% de fase móvil B durante 5 minutos
- 4)
- Gradiente lineal de 100% a 0% de fase móvil B en 5 minutos
- 5)
- Re-equilibración a 0% de fase móvil B durante seis minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
IPC
2
HPLC
(Gradiente)
Aparato: Se
puede utilizar el siguiente equipo o uno
equivalente:
Instrumento
\hskip0.5cmHewlett Packard, Modelo 1050
Sistema de bombeo
\hskip0.5cmBomba ternaria de gradiente mezclador, de baja presión, HP 1050
Inyector Tomamuestras
automático, serie HP
1050
Detector UV, longitud de onda
variable, serie HP
1050
Condiciones:
Columna
\hskip0.5cmSpherisorb SCX, 5 \mum, 250 mm x 4,6 mm
Disolvente de dilución
\hskip0.5cmAcetonitrilo:agua de calidad HPLC 1:5
Eluyente orgánico:
Acetonitrilo de calidad
HPLC
- Tampón acuoso A:
- 11,5 g de dihidrógeno-fosfato de amonio disueltos en 1.000 ml de agua ajustada a pH 2,5 con ácido fosfórico
Preparación de la fase móvil: Fase
móvil A = 200 ml
de
- Tampón A, 700 ml de agua, 100 ml de acetonitrilo
Fase móvil B: 200 ml de Tampón A, 450 ml de agua,
350 ml de acetonitrilo
Longitud de onda de detección
235
nm
Caudal
\hskip0.5cm2,0 ml/min
Temperatura
\hskip0.5cm60ºC
Volumen de inyección
\hskip0.5cm10 microlitros
Tiempo de análisis 20
minutos
Tiempo de
re-equilibración
\hskip0.5cm5 minutos
- Preparación de la muestra
- Se transfieren 20 ml de la muestra IPC a un vaso de precipitados de 50 ml de capacidad. Se agita y, si es necesario, se añade metanol (de uno a dos ml) hasta que la solución es homogénea. Utilizando una pipeta Pasteur, se transfieren cuatro gotas de la muestra IPC (50 \mul) a un matraz volumétrico de 25 ml de capacidad. Se diluye con 20 ml de fase móvil B y se sonica durante un minuto.
Programa de
gradiente:
- 1)
- Composición del disolvente de 0 a 3 minutos: 0% de fase móvil B
- 2)
- Gradiente lineal de 0% a 100% de fase móvil B en un minuto
- 3)
- Mantenimiento de 100% de fase móvil B durante 16 minutos
- 4)
- Gradiente lineal de 100% a 0% de fase móvil B en 5 minutos
- 5)
- Re-equilibración a 0% de fase móvil B durante 5 minutos.
Hay que entender que la invención no se limita a
las realizaciones ilustradas aquí en lo que antecede y que el
derecho a las realizaciones ilustradas y a todas las modificaciones
que se deduzcan de ellas y estén dentro del alcance de las
siguientes reivindicaciones es reservado.
Claims (11)
1. Un procedimiento para la preparación de
eprosartano, un compuesto de fórmula (I):
o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, procedimiento que comprende hacer
reaccionar un compuesto de fórmula
(II):
o una de sus sales de adición de
ácidos o bases, con un compuesto de fórmula
(III):
en la que R' es alquilo
C_{1-4},
a presión reducida de
aproximadamente 23-33 cm (9-13
pulgadas) de Hg, en presencia de piperidina o propionato de
piperidinio y ácido propiónico en exceso y, después de esto,
hidrolizar el éster R' utilizando una base y opcionalmente formar
una sal farmacéuticamente
aceptable.
2. El procedimiento según la reivindicación 1, en
el que el compuesto de fórmula (II) es
\vskip1.000000\baselineskip
3. El procedimiento según la reivindicación 1, en
el que la sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula
(I) es la sal del ácido metanosulfónico.
4. El procedimiento según la reivindicación 1, en
el que el catalizador es propionato de piperidinio y un exceso de
ácido propiónico.
5. El procedimiento según la reivindicación 1, en
el que la presión se reduce aproximadamente a 28 cm (11 pulgadas) de
Hg.
6. El procedimiento según la reivindicación 1, en
el que el catalizador es piperidina.
7. Un procedimiento para la preparación de
eprosartano, un compuesto de fórmula (I):
o una de sus sales
farmacéuticamente
aceptables,
procedimiento que comprende hacer
reaccionar un compuesto de fórmula
(IV):
o una de sus sales de adición de
ácidos o
bases,
con un compuesto de fórmula
(III):
en que R' es alquilo
C_{1-4},
a presión reducida de
aproximadamente 23-33 cm (9-13
pulgadas) de Hg, en presencia de piperidina o propionato de
piperidinio y ácido propiónico en exceso, y después de ello
hidrolizar el éster R' utilizando una base y opcionalmente formar
una sal farmacéuticamente
aceptable.
8. El procedimiento según la reivindicación 7, en
el que la sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula
(I) es la sal de ácido metanosulfónico.
9. El procedimiento según la reivindicación 7, en
el que el catalizador es propionato de piperidinio y un exceso de
ácido propiónico.
10. El procedimiento según la reivindicación 7,
en el que la presión se reduce aproximadamente a 28 cm (11
pulgadas).
11. El procedimiento según la reivindicación 7,
en el que el catalizador es piperidina.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US3819597P | 1997-02-14 | 1997-02-14 | |
| US38195P | 1997-02-14 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2231963T3 true ES2231963T3 (es) | 2005-05-16 |
Family
ID=21898583
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES98906229T Expired - Lifetime ES2231963T3 (es) | 1997-02-14 | 1998-02-13 | Procedimiento para preparar eprosartano. |
Country Status (41)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6172237B1 (es) |
| EP (1) | EP0970073B1 (es) |
| JP (1) | JP4537499B2 (es) |
| KR (1) | KR100573638B1 (es) |
| CN (1) | CN1085208C (es) |
| AP (1) | AP1128A (es) |
| AR (1) | AR011125A1 (es) |
| AT (1) | ATE280765T1 (es) |
| AU (1) | AU730383B2 (es) |
| BG (1) | BG63804B1 (es) |
| BR (1) | BR9808664A (es) |
| CA (1) | CA2281708C (es) |
| CO (1) | CO4950550A1 (es) |
| CY (1) | CY2555B1 (es) |
| CZ (1) | CZ296349B6 (es) |
| DE (1) | DE69827240T2 (es) |
| DK (1) | DK0970073T3 (es) |
| EA (1) | EA001659B1 (es) |
| EG (1) | EG23935A (es) |
| ES (1) | ES2231963T3 (es) |
| HU (1) | HU228781B1 (es) |
| ID (1) | ID23181A (es) |
| IL (1) | IL131309A (es) |
| IN (2) | IN187999B (es) |
| MA (1) | MA24470A1 (es) |
| MY (1) | MY118704A (es) |
| NO (1) | NO317194B1 (es) |
| NZ (1) | NZ337180A (es) |
| OA (1) | OA11146A (es) |
| PE (1) | PE59299A1 (es) |
| PL (1) | PL192838B1 (es) |
| PT (1) | PT970073E (es) |
| RO (1) | RO119719B1 (es) |
| SA (1) | SA98190082B1 (es) |
| SI (1) | SI0970073T1 (es) |
| SK (1) | SK285036B6 (es) |
| TR (1) | TR199901936T2 (es) |
| TW (1) | TW399050B (es) |
| UA (1) | UA54487C2 (es) |
| WO (1) | WO1998035963A1 (es) |
| ZA (1) | ZA981207B (es) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20100137613A1 (en) * | 2006-12-27 | 2010-06-03 | Hetero Drugs Limited | Process for eprosartan |
| EP2295430A3 (en) * | 2007-07-25 | 2011-08-03 | Hetero Drugs Limited | Crystalline solid of eprosartan acetate |
| US8361507B2 (en) * | 2007-07-25 | 2013-01-29 | Hetero Drugs Limited | Eprosartan mesylate crystalline particles and a process for preparing pure eprosartan |
| WO2009084028A2 (en) * | 2007-12-03 | 2009-07-09 | Neuland Laboratories Ltd | Improved process for manufacturing anhydrous (e)-3-[2-butyl-1- {(4-carboxyphenyl) methyl}-1h-imidazole-5-yl]-(thiophen-2- ylmethyl)prop-2-enoic acid methane sulfonate |
| CN101215284B (zh) * | 2007-12-31 | 2010-10-13 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种改进的依普罗沙坦的制备方法 |
| WO2009122421A2 (en) * | 2008-03-31 | 2009-10-08 | Hetero Research Foundation | Improved process for eprosartan intermediate |
| WO2010023688A2 (en) * | 2008-08-25 | 2010-03-04 | Matrix Laboratories Limited | An improved process for the preparation of eprosartan |
| WO2011004384A2 (en) | 2009-06-05 | 2011-01-13 | Glochem Industries Limited | Process for the preparation of eprosartan |
| WO2011051975A1 (en) | 2009-10-30 | 2011-05-05 | Matrix Laboratories Ltd | An improved process for the preparation of pure eprosartanand its pharmaceutical acceptable salts |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5185351A (en) | 1989-06-14 | 1993-02-09 | Smithkline Beecham Corporation | Imidazolyl-alkenoic acids useful as angiotensin II receptor antagonists |
| NZ239161A (en) * | 1990-07-31 | 1994-01-26 | Smithkline Beecham Corp | Substituted [1h-imidazol-5-yl] alkanoic acid derivatives; medicaments, |
| AU9137791A (en) * | 1990-12-14 | 1992-07-08 | Smithkline Beecham Corporation | Imidazolyl-alkenoic acids |
| US5395847A (en) * | 1993-12-02 | 1995-03-07 | Smithkline Beecham Corporation | Imidazolyl-alkenoic acids |
| MX9605794A (es) * | 1994-05-20 | 1997-12-31 | Smithkline Beecham Corp | Intermediario para preparar un compuesto farmaceuticamente activo. |
-
1998
- 1998-02-10 AR ARP980100585A patent/AR011125A1/es active IP Right Grant
- 1998-02-11 EG EG15598A patent/EG23935A/xx active
- 1998-02-12 PE PE1998000101A patent/PE59299A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-02-12 IN IN360DE1998 patent/IN187999B/en unknown
- 1998-02-12 MY MYPI98000577A patent/MY118704A/en unknown
- 1998-02-12 MA MA24961A patent/MA24470A1/fr unknown
- 1998-02-13 BR BR9808664-2A patent/BR9808664A/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-02-13 PT PT98906229T patent/PT970073E/pt unknown
- 1998-02-13 SK SK1087-99A patent/SK285036B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-02-13 NZ NZ337180A patent/NZ337180A/xx unknown
- 1998-02-13 IL IL13130998A patent/IL131309A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-02-13 CO CO98007700A patent/CO4950550A1/es unknown
- 1998-02-13 JP JP52813798A patent/JP4537499B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-13 ES ES98906229T patent/ES2231963T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-13 US US09/355,185 patent/US6172237B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-13 RO RO99-00885A patent/RO119719B1/ro unknown
- 1998-02-13 AT AT98906229T patent/ATE280765T1/de active
- 1998-02-13 CZ CZ0285299A patent/CZ296349B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-02-13 CN CN98802484A patent/CN1085208C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-13 TR TR1999/01936T patent/TR199901936T2/xx unknown
- 1998-02-13 PL PL335075A patent/PL192838B1/pl unknown
- 1998-02-13 ID IDW990839A patent/ID23181A/id unknown
- 1998-02-13 ZA ZA981207A patent/ZA981207B/xx unknown
- 1998-02-13 KR KR1019997007273A patent/KR100573638B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-02-13 UA UA99084635A patent/UA54487C2/uk unknown
- 1998-02-13 AU AU61508/98A patent/AU730383B2/en not_active Ceased
- 1998-02-13 DK DK98906229T patent/DK0970073T3/da active
- 1998-02-13 EA EA199900740A patent/EA001659B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-02-13 CA CA002281708A patent/CA2281708C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-13 HU HU0001994A patent/HU228781B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1998-02-13 EP EP98906229A patent/EP0970073B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-13 WO PCT/US1998/002412 patent/WO1998035963A1/en active IP Right Grant
- 1998-02-13 DE DE69827240T patent/DE69827240T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-13 AP APAP/P/1999/001620A patent/AP1128A/en active
- 1998-02-13 SI SI9830722T patent/SI0970073T1/xx unknown
- 1998-04-15 TW TW087101969A patent/TW399050B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-05-24 SA SA98190082A patent/SA98190082B1/ar unknown
-
1999
- 1999-08-10 BG BG103650A patent/BG63804B1/bg unknown
- 1999-08-13 OA OA9900179A patent/OA11146A/en unknown
- 1999-08-13 NO NO19993913A patent/NO317194B1/no not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-01-28 IN IN58DE2002 patent/IN192743B/en unknown
-
2006
- 2006-04-07 CY CY0600011A patent/CY2555B1/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US10906892B2 (en) | LFA-1 inhibitor and methods of preparation and polymorph thereof | |
| ES2231963T3 (es) | Procedimiento para preparar eprosartano. | |
| US7569578B2 (en) | Heterocyclic anti-migraine agents | |
| JPH07304752A (ja) | アンギオテンシンｉｉ拮抗薬 | |
| US7939556B2 (en) | Imidazole derivatives and their use for modulating the GABAA receptor complex | |
| CA2108814A1 (en) | Trisubstituted biphenyls | |
| US5420149A (en) | Imidazolyl-substituted phenylacetamides | |
| FI107922B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen amorfisen 3-[N-(p-klooribentsyyli)-3-(t-butyylitio)-5-(kinolin-2-yylimetoksi)indol-2-yyli]-2,2-dimetyylipropaanihapon natriumsuolan valmistamiseksi | |
| EP0921124A1 (en) | Benzothiophene derivatives useful in therapy | |
| SK66793A3 (en) | Imidazolyl substituted derivatives of phenylpropane and cinnamon acid | |
| MXPA99007533A (es) | Procedimiento para preparar eprosartan | |
| EP0487252A1 (en) | Quinoline and 1,5-Naphthyridine derivatives, process and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US20110054186A1 (en) | Process for eprosartan intermediate | |
| JPH05201991A (ja) | アミノ酸誘導体 |