SK285036B6

SK285036B6 - Spôsob prípravy eprosartanu

Info

Publication number: SK285036B6
Application number: SK1087-99A
Authority: SK
Inventors: Clifford S. Labaw; Joseph Robert Flisak; Li Liu
Original assignee: Smithkline Beecham Corporation
Priority date: 1997-02-14
Filing date: 1998-02-13
Publication date: 2006-05-04
Also published as: DK0970073T3; PT970073E; US6172237B1; CA2281708A1; PL335075A1; ID23181A; JP4537499B2; ATE280765T1; DE69827240D1; AP9901620A0; AP1128A; HUP0001994A3; CN1247539A; HUP0001994A2; KR100573638B1; IL131309A; DE69827240T2; NO993913D0; TR199901936T2; KR20000071007A

Abstract

Opísaný je spôsob prípravy eprosartanu, čo je (E)-alfa-[[2- butyl-1-[(4-karboxyfenyl)metyl]-1H-imidazol-5yl]metylén]-2-tiofén propánová kyselina, ktorá je receptorovým antagonistom angiotenzínu II, užitočným na liečbu vysokého tlaku, kongestívneho zlyhania srdca a zlyhania obličiek.

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka spôsobu prípravy eprosartanu. Táto zlúčenina sa opisuje v patentovom spise USA 5 185 351 ako receptorový antogonista angiotenzínu II, užitočný na liečbu vysokého tlaku, kongestívneho zlyhania srdca a zlyhania obličiek.

Doterajší stav techniky

Príprava kyseliny l-(karboxylbenzyl)imidazol-5-akrylovej ako nepeptidového receptorového antogonistu angiotenzínu II je známa z J. Med. Chem. 36 1880 - 1892, Keenan, R.M. et al (1993).

Patentový spis USA 5 185 351 opisuje spôsoby prípravy imidazolových zlúčenín. Jeden zo spôsobov, opísaných v tejto prihláške, je reakcia aldehydu so substituovanou polokyselinou, derivátom poloesteru malonátu. Hoci sa týmto spôsobom prípravy produkujú imidazoly uvedené v nárokoch, jestvuje stále požiadavka na zlepšenie tohto spôsobu, ak sa tento spôsob uplatní na priemyselnú prípravu zlúčenín, ako je eprosartan.

V poslednom čase sa zistilo, že eprosartan možno pripraviť reakciou 4-[(2-n-butyl-5-formyl-l//-imidazol-l-yl)metyljbenzoovej kyseliny alebo hydrogensiričitanovej adičnej zlúčeniny 4-[(2-rc-butyl-5-formyl-l//-imidazol-l-yl)metyl]-benzoovej kyseliny (prihláška PCT WO 95/32 189) s monoetylesterom (2-tienylmetyl)propán-dikyseliny; tento spôsob umožňuje pripraviť eprosartan hospodárne, s vysokým výťažkom a čistotou. Hospodárnosť tohto spôsobu, kvalita a výťažnosť imidazolového produktu sú významné najmä pri príprave uvedeného produktu na terapeutické účely v priemyselnej miere.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu je spôsob prípravy eprosartanu, čo je (E)-a-[[2-butyl-l-[(4-karboxyfenyl)metyl]-l//-imidazol-5-yl]metylén]-2-tiofén propánová kyselina, zlúčenina, ktorá má vzorec (I)

alebo jej farmaceutický prijateľná soľ;

v ktorom sa na zlúčeninu, ktorá má vzorec (II)

(II) alebo na jej adičnú soľ s kyselinou alebo zásadou, pôsobí zlúčeninou, ktorá má vzorec (III)

v ktorom R‘ znamená Ci_₄-alkyl, pri zníženom tlaku a v prítomnosti katalyzátora, ako je piperidín alebo propionát piperidínia v nadbytku kyseliny propiónovej, potom sa uskutoční hydrolýza R‘ esteru a voliteľné vytvorenie farmaceutický prijateľnej soli.

Zlúčenina (I) sa môže voliteľne pripraviť reakciou zlúčeniny, ktorá má vzorec (IV)

so zlúčeninou, ktorá má vzorec (III) pri zníženom tlaku a v prítomnosti katalyzátora, ako je piperidín alebo propionát piperidínia v nadbytku kyseliny propiónovej, potom hydrolýzou R‘ esteru a voliteľne vytvorením farmaceutický prijateľnej soli.

Adičné soli s kyselinami zlúčenín so vzorcom (I) a (II) sa vytvoria s vhodnými anorganickými alebo organickými kyselinami spôsobmi, ktoré sú v odbore dobre známe. Predstaviteľmi vhodných kyselín sú napríklad kyselina maleínová, kyselina fumárová, kyselina octová, kyselina jantárová, kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná alebo kyselina metánsulfónová. Výhodnou, farmaceutický prijateľnou adičnou soľou zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) je adičná soľ s kyselinou metánsulfónovou.

Adičné soli zásad so zlúčeninami, ktoré majú všeobecné vzorec (I) a (II) sa tvoria s príslušnými anorganickými alebo organickými zásadami spôsobmi, ktoré sú v odbore známe. Katiónové soli sa pripravia spracovaním východiskovej zlúčeniny s nadbytkom zásaditého činidla, ako je hydroxid, uhličitan alebo alkoxid, obsahujúceho príslušný katión; alebo s príslušným organickým amínom. Predstaviteľmi uvedených katiónov sú napríklad Li⁺, Na⁺, K⁺, Ca⁺⁺, Mg⁺⁺ aNH₄ ⁺. Výhodnou soľou zlúčeniny so vzorcom

V tomto spise sa používa výraz C₁.₄-alkyl, ktorý znamená alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, rozvetvenú alebo nerozvetvenú. Výraz C_M-alkyl zahŕňa metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl a ŕerc-butyl. Výhodná C₁.₄-alkylová skupina R‘ je etylová skupina

Spôsob prípravy sa typicky uskutoční reakciou 4-[(2-n-butyl-5-formyl-1 H-\midazol-1 -yl)metyl]benzoovej kyseliny alebo hydrogensiričitanovej adičnej zlúčeniny 4-[(2-n-butyl-5-formyl-lŕ/-imidazol-l-yl)metyl]benzoovej kyseliny s monoetylesterom (2-tienylmetyl)propándikyseliny vo vhodnom rozpúšťadle, ako je toluén, v prítomnosti katalyzátora, napríklad v prítomnosti propionátu piperidínia a v prítomnosti nadbytku kyseliny propiónovej, pri vhodnej teplote, napríklad pri teplote medzi 75 až 100 °C, výhodne pri teplote 80 až 85 °C, pri zníženom tlaku, napríklad pri zníženom tlaku v systéme na približne 30 až 44 kPa (230 až 330 mm Hg stĺpca (9 až 13 palcov Hg)), výhodne na tlak približne 38 kPa (280 mm Hg stĺpca (11 palcov Hg)).

Esterové prekurzory zlúčeniny, ktorá má vzorec (I), sa hydrolyzujú na príslušnú karboxylovú kyselinu so vzorcom (I) s použitím zásady, napríklad vo vodnom prostredí hydroxidu draselného. Potom sa môže pripraviť farmaceutický prijateľná soľ spôsobom, uvedeným skôr.

Voliteľne sa na prípravu (E)-a-[[2-butyl-l-[(4-karboxyfenyl)metyl]-l//-imidazol-5-yl]metylén]-2-tiofén propánovej kyseliny sa nechá reagovať 4-[(2-n-butyl-5-formyl-líf-imidazol-l-yl)metyl]benzoová kyselina alebo adičná hydrogensiričitanová zlúčenina 4-[(2-n-butyl-5-formyl-l/Z-imidazol-l-yl)metyl]benzoovej kyseliny a monoetyl-ester (2-tienylmetyl)propándikyseliny zahrievaním uvedených dvoch látok v toluéne pri teplote varu pod spätným chladičom, pri zníženom tlaku a v prítomnosti piperidínu ako katalyzátora; nasleduje hydrolýza etylesteru (etylesteru kyseliny (E)-a-[[2-butyl-l-[(4-karboxyfenyl)metyl]-l W-imidazol-5-yl]metylén]-2-tiofénpropánovej). V uvedenom postupe prípravy sa 4-[(2-n-butyl-5-formyl-l#-imidazol-l-yl)metylj-benzoová kyselina alebo adičná hydrogensiričitanová zlúčenina 4-[(2-«-butyl-5-formyl-l//-imidazol-l-yl)metyljbenzoovej kyseliny, monoetylester (2-tienylmetyl)-propándikyseliny a toluén dávkujú do oceľovej reakčnej nádrže so sklenným vnútorným povrchom (reaktora) a najprv sa zahrejú na 55 až 60 °C, aby sa získal homogénny roztok. Pridá sa katalyzátor (66 %-ný (molovo) piperidín). Reakčná zmes sa potom zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom (70 až 75 °C) pri zníženom tlaku. Podmienky pre var pod spätným chladičom sa udržiavajú 20 až 35 hodín a pridá sa ďalší podiel monoetylesteru (2-tienylmetyl)-propándikyseliny. Po ukončení reakcie sa do nádoby reaktora pridá voda a vodný roztok hydroxidu sodného a reakčná zmes sa zahrieva 1 až 3 hodiny pri teplote varu pod spätným chladičom v atmosférických podmienkach. Reakcia sa považuje za ukončenú, keď úroveň obsahu etylesteru kyseliny (E)-a-[[2-butyl-l-[(4-karboxyfenyl)metyl]-l/Z-imidazol-5-yl]metylén]-2-tiofén propánovej je nižšia ako 2 %. Reakčná zmes sa ochladí na 45 až 50 °C, oddelí sa vodná od organickej fázy. Toluénová fáza sa zlikviduje. Do vodnej fázy sa pridá etanol a roztok sa okyslí vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej až sa dosiahne pH 5,0 až 5,4. Pritom sa udržiava teplota 50 až 55 °C. Suspenzia produktu sa ochladí a mieša 2 hodiny pri 10 až 15 °C. Produkt sa izoluje odstredením, premyje a skladuje. Potom možno pripraviť farmaceutický prijateľnú soľ tak, ako sa uvádza.

Reakcia medzi 4-[(2-n-butyl-5-formyl-l/7-imidazol-l-yl)metyl]benzoovou kyselinou alebo adičnou hydrogensiričitanovou zlúčeninou 4-[(2-n-butyl-5-formyl-lŕŕ-imidazol-l-yl)metyl]bcnzoovej kyseliny a monoetylesterom (2-tienylmetylj-propándikyseliny katalyzovaná piperidínom sa môže úspešne vykonať v prostredí iného rozpúšťadla (a/alebo systému rozpúšťadiel), ako je toluén; uvedené rozpúšťadla môžu byť napríklad cyklohexán, cyklohexán/dichlóretán (12 : 5 alebo 1 : 1), cykloohexán/pyridín (12 : 5) a cyklohexán/octan etylnatý/pyridín (8:3: 1).

Iné katalyzátory, ktoré úspešne podporujú reakciu medzi 4-[(2-w-butyl-5-formyl- lž/-imidazol-1 -yl)metyl]bcnzoovou kyselinou alebo adičnou hydrogensiričitanovou zlúčeninou 4-[(2-n-butyl-5-formyl-lH-imidazol-l -yljmetyljbenzoovej kyseliny a monoetylesterom (2-tienylmetyl)propándikyseliny v prostredí toluénu pri zníženom tlaku okrem už uvedeného piperidínu zahŕňajú morfolín, 1-metylpiperazín a pyrolidín.

Vynález sa bližšie objasňuje v nasledujúcich príkladoch uskutočnenia vynálezu. Uvedené príklady ale neobmedzujú rozsah tohto vynálezu tak, ako bol opísaný a ako sa uvádza v ďalej uvedených patentových nárokoch.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Príprava (E)-a-[[2-butyl-l-[(4-karboxyfenyl)-metyl]-l/ŕ-imidazol-5-yl]metylén]-2-tiofén propánovej kyseliny (eprosartanu)

Reakčné činidlá a rozpúšťadlá

1. Adičná zlúčenina hydrogensiričitanu 4-[(2-n-butyl-5-formyl-líf-imidazol-l-yl)metyl]benzoovej kyseliny - 12,03 kg (28,82 molov)

2. Monoetylester (2-tienylmetyl)propándikyseliny - 15,29 kg (80,9 %-ný, hmotnostné), (54,18 molov)

3. Piperidín - 2,85 litrov (28,82 molov)

4. Kyselina propiónová - 8,60 litra (115,28 molov)

5. Toluén - 56,5 litrov + 19,0 litrov = spolu 75,5 litrov

6. Hydroxid sodný - 16,7 kg (50 %-ný vodný roztok), (208,75 molov)

7. Voda - 65,0 litrov

8. Etanol - 41,2 kg

9. HC1 (c_Hci⁼ 6 mol.drn³), na úpravu pH reakčnej zmesi na hodnotu 5,0 až 5,2

10. Voda - 75 litrov

Postup

1. Násada toluénu (56,5 litrov) do reaktora.

2. Násada monoetylesteru (2-tienylmetyl)propándikyseliny - (15,29 kg (80,9 %-ný, hmotnostné)) a adičnej zlúčeniny hydrogensiričitanu 4-[(2-«-butyl-5-formyl-l//-imidazol-l-yl)metyl]benzoovej kyseliny -(12,03 kg, 68,57 %-ná 4-[(2-n-butyl-5-formyl-l//-imidazol-l-yl)metyl]benzoová kyselina) do reaktora a počiatočné miešanie. Zníženie vnútorného tlaku v reaktore na približne 37 kPa (280 mm Hg stĺpca (11 palcov Hg stĺpca)) a zahrievanie reakčnej zmesi na teplotu varu pod spätným chladičom. Teplota v reaktore sa 1 až 2 hodiny udržiavala medzi 80 a 85 °C. Teplota plášťa reaktora sa upravila na 110 °C. Spôsobom podľa Deana-Starka sa zachytila voda.

3. Násada toluénu (19,0 litrov), potom kyseliny propiónovej (6,45 litrov, 86,46 molov) do druhého reaktora. Pri teplote miestnosti sa pomaly pridá a rozmieša piperidín (2,85 litra, 28,82 molov). Reakčná zmes sa potom približne 30 minút mieša.

4. Potom sa prvý reaktor prepláchne dusíkom, zníži sa teplota plášťa na 80 °C. Z druhého reaktora sa dopraví roztok propionátu piperidínia a kyseliny propiónovej v toluéne do prvého reaktora. Vnútorný tlak v prvom reaktore sa zníži na približne 37 kPa (280 mm Hg stĺpca (11 palcov stĺpca Hg)) a reakčná zmes sa zahrieva k varu pod spätným chladičom (teplota v reakčnej zmesi sa udržiavala medzi 80 a 85 °C). Potom sa teplota plášťa zvýšila na 140 °C a spôsobom podľa Deana-Starka sa zachytila voda.

5. Po 7,5 hodinách reakcie bol obsah 4-[(2-n-butyl-5-formyl-l//-imidazol-l-yl)-metyl]benzoovej kyseliny, ostávajúcej v reakčnom roztoku približne 20 % a podiel ostávajúceho monoetylesteru (2-tienylmctyl)propándikyseliny bol tiež približne 20 %. Po 8,5 hodinách reakcie sa pridal ďalší podiel monoetylesteru (2-tienylmetyl)-propándikyseliny (1,53 kg, 5,42 molu).

6. Po 13,5 hodinách reakcie bola reakcia úplná a reakčná zmes sa ochladila na 70 °C (zvyškový podiel aldehydu bol 5 %). Pridala sa voda (65,0 litrov) a vodný roztok hydroxidu sodného (16,7 kg; 50%-ný (hmotnostne)vodný roztok) a reakčná zmes sa priviedla opäť k varu pod spätným chladičom.

7. Reakčná zmes sa hodinu varila pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa analyzovala na prítomnosť etylesteru (E)-a-[[2-butyl-1 -[(4-karboxyfenyl)-metyl]-1 H-imidazol-5 -yl]metylén]-2-tiofén propánovej kyseliny. Ak bol ester prítomný, zmes sa varila ďalšiu polhodinu pod spätným chladičom. Analýza sa opakovala.

8. Reakčná zmes sa ochladila na 60 °C. Oddelili sa vodná a organická vrstva; do vodnej vrstvy sa pridal etanol (41,2 kg). Prídavkom kyseliny chlorovodíkovej (c_HC| = = 6 mol.drrí³) sa pH roztoku upravilo na 5,2 (teplota 60 °C). Produkt začal kryštalizovať (teplota 60 °C). Zmes sa ochladila na teplotu miestnosti a 2 hodiny miešala. Potom sa produkt odfiltroval a premyl vodou (2 x 37,5 litra).

9. Tuhý produkt sa sušil vo vákuu (9,44 kg, 77,2 %-ný výťažok).

Analytické údaje

HPLC: kolóna Zorbax SB-C18, 3,5 mm, 7,5 cm x 4,6 mm teplota kolóny: 40 °C prietok: 2,0 ml.mirí¹ príprava vzorky: 8 ml reakčnej zmesi sa vyfúklo prúdom dusíka a rozpustilo v 2 ml zmesi acetonitrilu a vody (50 : : 50) nástrekový objem: 2,0 ml vlnová dĺžka detekcie: 235 nm mobilná fáza A: octan amónny (cch3coonh4 ~ θ/ mol.dm³) (pH 6,7) mobilná fáza B: octan amónny (c_CH3COonh4 ~ OJ mol.dm’³) + acetonitril (50 : 50) gradientový program: od 0 do 10 minút, od 100%-nej mobilnej fázy A do 100 %-nej mobilnej fázy B s lineárnym gradientom, potom 5 minút so 100 %-nou mobilnou fázou B, potom znovunasýtenie a dosiahnutie rovnováhy počas 5 minút s mobilnou fázou A sorpčný čas: 15 minút doba na dosiahnutie rovnováhy: 5 minút retenčný čas: 4-[(2-n-butyl-5-formyl-l//-imidazol-l-yl)metyljbenzoová kyselina - 4,81 minúty; (E)-a-[[2-butyl-l-[(4-karboxyfenyl)-metyl]-l//-imidazol-5-yl]metylén]-2-tiofén propánová kyselina - 4,58 minúty; monoetylester (2-tienylmetyl)-propándikyseliny - 4,13 minúty; etylester (E)-a-[[2-butyl-l-[(4-karboxyfenyl)-metyl]-l//-imidazol-5-yl]metylén]-2-tiofénpropánovej kyseliny - 8,43 minút

Príklad 2

Príprava (E)-a-[[2-butyl-1 -[(4-karboxyfenyl)-metylj- IH-imidazol-5-yl]metylén]-2-tiofén propánová kyselina (eprosartanu)

4-[(2-n-Butyl-5-formyl- lH-imidazol-1 -yl)metyl]benzoová kyselina, monoetyl-ester (2-tienylmetyl)propándikyseliny (1,9 molového ekvivalentu vzhľadom na analýzou určený obsah 4-[(2-n-butyl-5-formyl-l/7-imidazol-l-yl)metyl]benzoovej kyseliny a toluén (približne 6,3 g na gram 4-[(2-n-butyl-5-formyl-177-imidazol-1 -yl)metyl]benzoovej kyseliny) sa dávkujú do oceľovej reakčnej nádrže so sklenným vnútorným povrchom (reaktora). Zmes sa zahriala na 55 až 60 °C. Pridal sa piperidín (približne 66 % (molovo) vzhľadom na 4-[(2-«-butyl-5-formyl-lH-imidazol-l-yl)metyl]benzoovú kyselinu). Reakčná zmes sa potom zahrievala na teplotu varu pod spätným chladičom za súčasného azeotropického odstraňovania vody za zníženého tlaku tak, aby sa udržiavala teplota varu zmesi medzi 70 a 75 °C. Postup reakcie sa sledoval IPC 1 podľa úbytku východiskovej 4-[(2-«-butyl-5-formyl-l//-imidazol-l-yl)metyl]benzoovej kyseliny. Ak po 12 až 30 hodinách reakcie ostáva >10 % východiskovej 4-[(2-n-butyl-5-formyl-lH-imidazol-l-yl)metyl]benzoovej kyseliny, možno pridať ďalšie podiely monoetylesteru (2-tienylmetyl)propán-dikyseliny (0,1 ekvivaklenty na násadu vzhľadom na 4-[(2-n-butyl-5-formyi-1 //-imidazol-1 -yl)metyl]benzoovú kyselinu) a reakcia pokračuje. Keď analýza IPC 1 poukáže, že 4-[(2-n-butyl-5-formyl-1 //-imidazol-1 -yl)metyl]benzoová kyselina prakticky celkom zreagovala (<10 % zvyškový obsah), roztok sa ochladil na približne 60 až 65 °C. Ochladený roztok sa zmiešal s demineralizovanou vodou (6,8 g na gram 4-[(2->i-butyl-5-formyl-l//-imidazol-l-yl)metyl]benzoovej kyseliny) a vodným roztokom hydroxidu sodného (^cNaOH ⁼ 6,7 mol.dm’³; asi 2,0 ml roztoku na gram 4-[(2-n-butyl-5-formyl-1 //-imidazol-1 -yl)metyl]benzoovej kyseliny); reakčná zmes sa potom 1 až 3,5 hodiny zahrievala na teplotu varu pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa analyzovala IPC 2, aby sa potvrdila úplná premena východiskovej látky (< 2 %) na produkt. Roztok sa potom ochladil na asi 50 °C a oddelila sa vodná a organická vrstva. K vodnej fáze sa pridal etanol (asi 5,0 g na gram 4-[(2-n-butyl-5-formyl-l/7-imidazol-l-yl)metyl]benzoovej kyseliny) a pH zmesi sa nastavilo pomocou roztoku kyseliny chlorovodíkovej (c_HC| = 6,7 mol.dm'³) na hodnotu 5,0 až 5,4. Aby sa produkt celkom vylúčil, výsledná suspenzia sa miešala približne 2 hodiny pri 10 až 150 °C. Produkt sa izoloval odstredením, dvakrát sa premyl vodou a vlhký filtračný koláč sa priamo použil v ďalšom reakčnom kroku. Upravený výťažok izolovaného produktu v tomto stupni je typicky okolo 70 až 85 % teoretického výťažku. Čistota sušeného produktu sa zisťovala pomocou HPLC porovnávaním so štandardnou vzorkou a bola približne 97 až 99 % (hmotnostne).

Analytické údaje

IPC1

HPLC (gradient)

Zariadenie: možno použiť ďalej uvedené alebo jemu zodpovedajúce zariadenie: prístroj - Hewlett Packard, model 1050;

čerpací systém - trojitý, nízkotlakové zmiešavacie čerpadlo HP 1050;

injektor - automatický podavač vzoriek, HP série 1050; detektor - UV, rôzne vlnové dĺžky, séria HP 1050;

Podmienky:

kolóna Zorbax SVB-C18, 7,5 cm x 4,6 mm, 3,5 mikrometrová veľkosť častíc, výrobok Rockland Technologies, Inc., dodávateľ v USA MAC-MOD Analytical, Inc;

Zrieďujúce rozpúšťadlo: 1 : 5 acetonitril : voda v akosti HPLC

Elučné činidlo organické: acetonitril v akosti HPLC

Elučné činidlo vodné: roztok octanu amónneho (c_CH3COONH4 = = 0,1 mol.dm’³), (pH 6,7)

Mobilné fázy: mobilná fáza A = roztok octanu amónneho (cch3coonh4⁼ OJ mol.dm'³), mobilná fáza B: octan amónny (cch3coonh4 = 0,1 mol.dm’³) + acetonitril (50 : 50) Detegovaná vlnová dĺžka: 235 nm, 0,1 AUFS Prietok: 2 ml.min’¹

Teplota: 40 °C

Nástrekový objem: 20 mikrolitrov

Čas analýzy: 20 minút

Obnovenie rovnováhy: 6 minút

Príprava vzoriek: približne 30 mg (2 kvapky) reakčnej zmesi sa odvážilo do 25 ml odmemej banky a vysušilo pomocou prúdu dusíka. Odmemá banka sa potom doplnila zrieďovacím rozpúšťadlom. Vzorka sa potom na 10 minút vystavila účinku ultrazvuku a nechala sa vychladnúť na teplotu miestnosti.

Gradientový program: od 0 do 10 minút, od 100 %-nej mobilnej fázy A do 100 %-nej mobilnej fázy B s lineárnym gradientom, potom 5 minút so 100 %-nou mobilnou fázou B, potom znovunasýtenie a dosiahnutie rovnováhy počas 5 minút s 0 %-nou mobilnou fázou B

IPC 2

HPLC (gradient)

Zariadenie: možno použiť ďalej uvedené alebo jemu zodpovedajúce zariadenie: prístroj -Hewlett Packard, model 1050;

čerpací systém - trojitý, nízkotlakové zmiešavacie čerpadlo HP 1050;

injektor - automatický podávač vzoriek, HP série 1050; detektor - UV, rôzne vlnové dĺžky, séria HP 1050; Podmienky:

kolóna Spherisorb SCX 5 pm, 250 mm x 4,6 mm Zrieďujúce rozpúšťadlo: 1 : 5 acetonitril : voda v akosti HPLC

Elučné činidlo organické: acetonitril v akosti HPLC

Vodný tlmivý roztok A: 11,5 g dihydrogenfosforečnanu amónneho sa rozpustí v 1000 ml vody a pH roztoku sa upraví kyselinou fosforečnou na 2,5

Príprava mobilnej fázy: mobilná fáza A = 200 ml tlmivého roztoku A, 700 ml vody, 100 ml acetonitrilu; mobilná fáza B = 200 ml tlmivého roztoku A, 450 ml vody, 350 ml acetonitrilu

Detegovaná vlnová dĺžka: 235 nm

Prietok: 2 ml.min'¹

Teplota: 60 °C

Nástrekový objem: 10 mikrolitrov

Čas analýzy: 20 minút

Obnovenie rovnováhy: 5 minút

Príprava vzoriek: 20 ml vzorky z IPC 1 sa prenesie do 50 ml kadičky; pridá sa 1 až 2 ml metanolu, zamieša až je roztok homogénny; Pasteurovou pipetou sa prenesú 4 kvapky vzorky (50 μΐ IPC vzorky) do 25 ml odmemej banky. Zriedi sa 20 ml mobilnej fázy B a na 1 minútu sa vystaví účinkom ultrazvuku

Gradientový program: od 0 do 3 minút 0 % mobilnej fázy B, od 100 %-nej mobilnej fázy A do 100%-nej mobilnej fázy B s lineárnym gradientom v priebehu jednej minúty, potom 16 minút so 100 %-nou mobilnou fázou B, potom lineárny gradient od 100 % mobilnej fázy B do 0 % mobilnej fázy B v priebehu 5 minút, znovunasýtenie a dosiahnutie rovnováhy počas 5 minút s 0 %-nou mobilnou fázou B.

Je zrejmé, že vynález sa neobmedzuje na uskutočnenia podľa uvedených príkladov; vyhradzujú sa všetky práva na príklad uskutočnenia a na všetky úpravy v rámci rozsahu nasledujúcich patentových nárokov.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Spôsob prípravy eprosartanu vzorca (I) alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, vyznačujúci sa t ý m , že sa na zlúčeninu, ktorá má vzorec (Π) (H) alebo na jej adičnú soľ s kyselinou alebo zásadou, pôsobí zlúčeninou, ktorá má vzorec (III) v ktorom R‘ znamená C].₄-alkylovú skupinu, pri zníženom tlaku 230 až 330 mm (9 až 13 palcov) Hg stĺpca, v prítomnosti piperidínu alebo propionátu piperidínia a nadbytku kyseliny propiónovej a potom sa uskutoční hydrolýza R‘ esteru a voliteľne vytvorenie farmaceutický prijateľnej soli.
2. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa t ý m , že zlúčeninou, ktorá má vzorec (II), je
3. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že farmaceutický prijateľnou soľou zlúčeniny vzorca (I) je soľ kyseliny metánsulfónovej.
4. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa t ý m , že katalyzátorom je propionát piperidínia a nadbytok kyseliny propiónovej.
5. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že tlak je znížený na 280 mm (11 palcov) Hg stĺpca.
6. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa t ý m , že katalyzátorom je piperidín.
7. Spôsob prípravy eprosartanu vzorca (I) alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, vyznačujúci sa t ý m , že sa na zlúčeninu, ktorá má vzorec alebo na jej adičnú soľ s kyselinou alebo zásadou, pôsobí zlúčeninou, ktorá má vzorec (III) v ktorom R‘ znamená C!.₄-alkylovú skupinu, pri zníženom tlaku 230 až 330 mm (9 až 13 palcov) Hg stĺpca, v prítomnosti piperidínu alebo propionátu piperidínia a nadbytku kyseliny propiónovej a potom sa uskutoční

SK 285036 Β6 hydrolýza R‘ esteru a voliteľne vytvorenie farmaceutický prijateľnej soli.
8. Spôsob podľa nároku 7, vyznačujúci sa t ý m , že farmaceutický prijateľnou soľou zlúčeniny vzorca (I) je soľ kyseliny metánsulfónovej.
9. Spôsob podľa nároku 7, vyznačujúci sa t ý m , že katalyzátorom je propionát piperidínia a nadbytok kyseliny propiónovej.
10. Spôsob podľa nároku 7, vyznačujúci sa t ý m , že tlak je znížený na 280 mm (11 palcov) Hg stĺpca.
11. Spôsob podľa nároku 7, vyznačujúci sa t ý m , že katalyzátorom je piperidín.