DE69827240T2 - Verfahren zur herstellung von eprosartan - Google Patents

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Description

  • BEREICH DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Eprosartan. Diese Verbindung ist im U.S.-Patent Nr. 5,185,351 als zur Behandlung von Hypertonie, dekompensierter Herzinsuffizienz und Nierenversagen verwendbarer Angiotensin-II-Rezeptorantagonist beschrieben.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Die Herstellung von 1-(Carboxybenzyl)imidazol-5-acrylsäuren als nicht-peptidischen Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten ist beschrieben worden (Keenan, R.M. et al (1993) J. Med. Chem. 36 1880–1892).
  • U.S.-Patent Nr. 5,185,351 beschreibt Verfahren zur Herstellung von Imidazol-Verbindungen. Eines dieser in dieser Anmeldung beschriebenen Verfahren ist die Umsetzung eines Aldehyds mit einem substituierten halb Säure-, halb Esterderivat eines Malonats. Obwohl dieses Verfahren die darin beanspruchten Imidazole liefert, bestand die Notwendigkeit, dieses Verfahren zu verbessern, wenn Verbindungen wie Eprosartan im kommerziellen Maßstab hergestellt werden.
  • Es ist nun festgestellt worden, dass Eprosartan durch Umsetzen von 4-[(2-n-Butyl-5-formyl-1H-imidazol-1-yl)methyl]benzoesäure oder der Hydrogensulfit-Additionsverbindung von 4-[(2-n-Butyl-5-formyl-1H-imidazol-1-yl)methyl]benzoesäure (PCT-Anmeldung WO 95/32189) mit (2-Thienylmethyl)propandisäure-mono-ethylester hergestellt werden kann, um Eprosartan effizient in hoher Ausbeute und hoher Reinheit zu liefern. Die Effizienz dieses Verfahrens und die Qualität und Ausbeute des Imidazol-Produkts sind besonders wichtig, wenn das Produkt im Großmaßstab für die therapeutische Verwendung hergestellt wird.
  • BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren zur Herstellung von Eprosartan, das (E)-α-[[2-Butyl-1-[(4-carboxyphenyl)methyl]-1H-imidazol-5-yl]methylen]-2-thiophenpropansäure ist, eine Verbindung der Formel (I):
    Figure 00020001
    bereit, wobei das Verfahren das Umsetzen einer Verbindung der Formel (II):
    Figure 00020002
    oder eines Säure- oder Basenadditionssalzes davon, mit einer Verbindung der Formel (III):
    Figure 00020003
    wobei R'C1-4-Alkyl bedeutet,
    bei vermindertem Druck in Gegenwart eines Katalysators, insbesondere Piperidin oder Piperidiniumpropionat in einem Überschuss an Propionsäure, und anschließendes Hydrolysieren des R'-Esters und gegebenenfalls Bilden eines pharmazeutisch verträglichen Salzes umfasst. Alternativ kann eine Formel (I)-Verbindung durch das Umsetzen einer Verbindung der Formel (IV):
    Figure 00030001
    mit einer Formel (III)-Verbindung bei vermindertem Druck in Gegenwart eines Katalysators, insbesondere Piperidin oder Piperidiniumpropionat in einem Überschuss an Propionsäure, und anschließendes Hydrolysieren des R'-Esters und gegebenenfalls Bilden eines pharmazeutisch verträglichen Salzes hergestellt werden.
  • Säureadditionsalze von Formel (I)- und (II)-Verbindungen werden mit den passenden anorganischen oder organischen Säuren mit in dem Fachgebiet bekannten Verfahren gebildet. Typische Beispiele für geeignete Säuren sind Malein-, Fumar-, Essig-, Bernstein-, Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor- oder Methansulfonsäure. Vorzugsweise ist das pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalz der Formel (I)-Verbindung das Methansulfonsäure-Additionssalz.
  • Basenadditionssalze der Formel (I)- und (II)-Verbindungen werden mit den passenden anorganischen oder organischen Basen mit in dem Fachgebiet bekannten Verfahren gebildet. Kationensalze werden durch Behandeln der Stamm-Verbindung mit einem Überschuss eines alkalischen Reagenz', wie einem Hydroxid, Carbonat oder Alkoxid, das das passende Kation enthält, hergestellt; oder mit einem passenden organischen Amin. Typische Beispiele für Kationen sind Li+, Na+, K+, Ca++, Mg++ und NH4 +. Die bevorzugte Salzform der Formel (II)-Verbindung ist
    Figure 00030002
  • Wie hier verwendet, bedeutet C1-4-Alkyl einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, verzweigt oder unverzweigt. C1-4-Alkyl beinhaltet eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl- und t-Butylgruppe. Der bevorzugte R'C1-4-Alkylrest ist eine Ethylgruppe.
  • Typischerweise wird das Verfahren ausgeführt durch Verbinden von 4-[(2-n-Butyl-5-formyl-1H-imidazol-1-yl)methyl]benzoesäure oder der Bisulfit-Additionsverbindung von 4-[(2-n-Butyl-5-formyl-1H-imidazol-l-yl)methyl]benzoesäure mit (2-Thienylmethyl)propandisäure-monoethylester in einem geeigneten Lösungsmittel wie Toluol, in Gegenwart eines Katalysators, beispielsweise in Gegenwart von Piperidiniumpropionat in einem Überschuss an Propionsäure, bei einer geeigneten Temperatur, wie bei einer Temperatur von etwa 75°C bis etwa 100°C, vorzugsweise bei einer Temperatur von 80°C bis 85°C, bei vermindertem Druck, insbesondere bei einem auf etwa 23 bis 33 cm (9 bis 13 Zoll) Hg, vorzugsweise 28 cm (11 Zoll) Hg, verminderten Innendruck. Die Ester-Vorstufen der Formel (I)-Verbindung werden zu der entsprechenden Formel (I)-Carbonsäure unter Verwendung einer Base wie wässrigem Natrium- oder Kaliumhydroxid hydrolisiert. Anschließend können pharmazeutisch verträgliche Salze wie vorstehend beschrieben hergestellt werden.
  • Alternativ werden 4-[(2-n-Butyl-5-formyl-1H-imidazol-1-yl)methyl]benzoesäure oder die Bisulfit-Additionsverbindung von 4-[(2-n-Butyl-5-formyl-1H-imidazol-1-yl)methyl]benzoesäure und (2-Thienylmethyl)propandisäure-mono-ethylester durch Erhitzen der zwei Substrate in Toluol unter Rückfluss unter vermindertem Druck und in Gegenwart von Piperidin als Katalysator umgesetzt, gefolgt von Hydrolyse der Esterzwischenstufe (Ethyl-(E)-α-[[2-Butyl-1-[(4-carboxyphenyl)methyl]-1H-imidazol-5-yl]methylen]-2-thiophenpropanoat), um (E)-α-[[2-Butyl-1-[(4-carboxyphenyl)methyl]-1H-imidazol-5-yl]methylen]-2-thiophenpropansäure zu ergeben. Bei dieser Herstellung werden 4-[(2-n-Butyl-5-formyl-1H-imidazol-1-yl)methyl]benzoesäure oder die Bisulfit-Additionsverbindung von 4-[(2-n-Butyl-5-formyl-1H-imidazol-1-yl)methyl]benzoesäure, (2-Thienylmethyl)propandisäure-mono-ethylester und Toluol in einen Stahlbehälter mit Glasfutter gefüllt und werden anfänglich auf 55–60°C erhitzt, um eine homogene Lösung zu erhalten. Der Katalysator (66 Mol-% Piperidin) wird zugegeben und der Reaktionsansatz wird unter vermindertem Druck unter Rückfluss erhitzt (70–75°C). Rückflussbedingungen werden für 20 bis 35 Stunden aufrechterhalten und zusätzlicher (2-Thienylmethyl)propandisäure-mono-ethylester wird zugegeben. Sobald die Umsetzung vollständig ist, werden Wasser und wässrige Natriumhydroxid-Lösung zu dem Gefäß zugegeben und das Reaktionsgemisch unter Atmosphärenbedingungen für 1 bis 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Umsetzung wird als vollständig betrachtet, wenn der Anteil an Ethyl-(E)-α-[[2-butyl-1-[(4-carboxyphenyl)methyl]-1H-imidazol-5-yl]methylen]-2-thiophenpropanoat weniger als 2,0% beträgt. Der Reaktionsansatz wird auf 45–50°C abgekühlt und die wässrige und organische Phase getrennt. Die Toluolphase wird verworfen. Ethanol wird zu der wässrigen Phase zugegeben und die Lösung wird mit wässriger Salzsäure angesäuert, bis ein pH-Wert von 5,0 bis 5,4 erreicht wird, wobei die Temperatur bei 50–55°C gehalten wird. Man kühlt die Produktaufschlämmung ab und lässt bei 10–15°C für 2 Stunden rühren. Das Produkt wird durch Zentrifugation isoliert, gewaschen und gelagert. Anschließend können pharmazeutisch verträgliche Salze wie vorstehend beschrieben hergestellt werden.
  • Die mit Piperidin katalysierte Reaktion zwischen 4-[(2-n-Butyl-5-formyl-1H-imidazol-1-yl)methyl]benzoesäure oder der Bisulfit-Additionsverbindung von 4-[(2-n-Butyl-5-formyl-1H-imidazol-1-yl)methyl]benzoesäure und (2-Thienylmethyl)propandisäure-mono-ethylester kann erfolgreich in von Toluol verschiedenen Lösungsmitteln (und/oder Lösungsmittelsystemen) durchgeführt werden; diese Lösungsmittel beinhalten Cyclohexan, Cyclohexan:Dichlorethan (12:5 oder 1:1), Cyclohexan:Pyridin (12:5) und Cyclohexan:Ethylacetat:Pyridin (8:3:1).
  • Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele veranschaulicht. Die Beispiele sollen den Umfang dieser Erfindung, wie vorstehend definiert und wie nachstehend beansprucht, nicht begrenzen.
  • BEISPIELE
  • Beispiel 1
  • Synthese von (E)-α-[[2-Butyl-1-[4-carboxyphenyl)-methyl-1H-imidazol-5-yl]methylen]-2-thiophenpropansäure (Eprosartan)
  • Reagenzien und Lösungsmittel
    • 1. Bisulfit-Additionsverbindung von 4-[(2-n-Butyl-5-formyl-1H-imidazol-1-yl)methyl]benzoesäure 12,03 kg 28,82 Mol (68,57% 4-[(2-n-Butyl-5-formyl-1H-imidazol-1-yl)methyl]benzoesäure)
    • 2. (2-Thienylmethyl)propandisäure-mono-ethylester 15,29 kg (80,9% Gew./Gew.-Test) 54,18 Mol
    • 3. Piperidin 2,85 l 28,82 Mol
    • 4. Propionsäure 8,60 l 115,28 Mol
    • 5. Toluol 56,5 l + 19,0 l = 75;5 l Gesamtmenge
    • 6. Natriumhydroxid 16,7 kg (50%ige wässrige Lösung) 208,75 Mol
    • 7. Wasser 65,0 l
    • 8. Ethanol 41,2 kg
    • 9. 6 N HCl Einstellen auf pH-Wert 5,0 bis 5,2
    • 10. Wasser 75,0 l
  • Verfahren
    • 1. Toluol(56,5 l) in den Reaktor füllen.
    • 2. (2-Thienylmethyl)propandisäure-mono-ethylester (15,29 kg, 80,9% Gew./Gew.-Test) und die Bisulfit-Additionsverbindung von 4-[(2-n-Butyl-5-formyl-1H-imidazol-1-yl)methyl]benzoesäure (12,03 kg, 68,57% 4-[(2-n-Butyl-5-formyl-1H-imidazol-1-yl)methyl]benzoesäure) in den Reaktor füllen und das Rühren starten. Den Innendruck auf 28 cm (11 Zoll) Hg vermindern und unter Rückfluss (die Innentemperatur des Reaktionsansatzes wurde zwischen 80–85°C gehalten) für 1 bis 2 Std erhitzen. Die Manteltemperatur auf 110°C einstellen. Das Wasser in einer Dean-Stark-Falle auffangen.
    • 3. Toluol (19,0 l), gefolgt von Propionsäure (6,45 l, 86,46 Mol), in einen zweiten Reaktor füllen. Die erhaltene Lösung bei Raumtemperatur langsam mit Piperidin (2,85 l, 28,82 Mol) behandeln. Das erhaltene Gemisch für annähernd 30 Min rühren.
    • 4. Den ersten Reaktor mit Stickstoff belüften und die Manteltemperatur auf 80 C vermindern. Die Piperidiniumpropionat-Propionsäure-Lösung in Toluol aus dem zweiten Reaktor in den ersten Reaktor überführen. Den Innendruck auf 28 cm (11 Zoll) Hg vermindern und unter Rückfluss (die Innentemperatur des Reaktionsansatzes wurde zwischen 80–85°C gehalten) erhitzen. Die Manteltemperatur auf 140°C einstellen. Das Wasser in einer Dean-Stark-Falle auffangen.
    • 5. Nach 7,5 Std betrug die Menge des in Lösung verbliebenen Aldehyds (4-[(2-n-Butyl-5-formyl-1H-imidazol-1-yl)methyl]benzoesäure) etwa 20% und die Menge des verbliebenen (2-Thienylmethyl)propandisäure-mono-ethylesters betrug etwa 20%. Ein zusätzlicher Anteil von (2-Thienylmethyl)propandisäure-mono-ethylester (1,53 kg, 5,42 Mol) wurde bei der 8,5 Std-Markierung zugegeben.
    • 6. Nach 13,5 Std war die Umsetzung vollständig und der Reaktionsansatz wurde auf 70°C abgekühlt. (Die Menge des restlichen Aldehyds betrug etwa 5%.) Wasser (65,0 l) und Natriumhydroxid (16,7 kg; 50%ige (Gew./Gew.) wässrige Lösung) wurde zugegeben und der Reaktionsansatz wurde zum Rückfluss gebracht.
    • 7. Der Reaktionsansatz wurde für eine Stunde unter Rückfluss erhitzt. Der Reaktionsansatz wurde auf das Vorhandensein von Ethyl-(E)-α-[[2-butyl-1-[(4-carboxyphenyl)methyl]-1H-imidazol-5-yl]methylen]-2-thiophenpropanoat geprüft. Falls vorhanden, eine zusätzliche halbe Stunde unter Rückfluss erhitzen. Den Test wiederholen.
    • 8. Die Lösung auf 60 C abkühlen. Die Schichten trennen und Ethanol (41,2 kg) zu der Wasserschicht geben. Den pH-Wert der Lösung mit 6 N HCl (Temp. 60°C) langsam auf 5,2 einstellen. Das Produkt wird anfangen zu kristallisieren (Temp. 60°C). Auf Raumtemperatur abkühlen und für zwei Stunden rühren. Filtrieren und das Produkt mit Wasser (2 × 37,5 l) waschen.
    • 9. Der Feststoff wurde vakuumgetrocknet (9,44 kg, 77,2%).
  • Analysedaten
  • HPLC
    Säule Zorbax SB-C18, 3,5 mm, 7,5 cm × 4,6 mm
    Säulentemperatur 40°C
    Fließgeschwindigkeit 2,0 ml/Min
    Probenvorbereitung 8 ml des Reaktionsansatzes werden mit einem Stickstoffstrom begast und danach in 2 ml 50:50 Acetonitril:Wasser gelöst
    Injektionsvolumen 2,0 ml
    Detektions-Wellenlänge 235 nm
    Mobile Phase A 0,1 M Ammoniumacetat (pH-Wert = 6,7)
    Mobile Phase B 50:50 0,1 M Ammoniumacetat:Acetonitril
    Gradientenprogramm Von 0 bis 10 Minuten von 100% mobile Phase A bis 100% mobile Phase B mit einem linearen Gradienten, 5 Minuten bei 100%
    mobile Phase B, danach Re-Äquilibrieren für 5 Minuten mit 100% mobile Phase A
    Entwicklungszeit 15 Minuten
    Äquilibrierungszeit 5 Minuten
    Retentionszeit 4-[(2-n-Butyl-5-formyl-1H-imidazol-1-yl)methyl]benzoesäure: 4,81 Min (E)-α-[[2-Butyl-1-[(4-carboxyphenyl)-methyl]-1H-imidazol-5-yl]methylen]-2-thiophenpropansäure: 4,58 Min (2-Thienylmethyl)-propandisäure-mono-ethylester: 4,13 Min Ethyl-(E)-α-[[2-butyl-1-[(4-carboxyphenyl)-methyl]-1H-imidazol-5-yl]methylen]-2-thiophenpropanoat: 8,43 Min
  • Beispiel 2
  • Synthese von (E)-α-[[2-Butyl-1-[(4-carboxyphenyl)-methyl]-1H-imidazol-5-yl]methylen]-2-thiophenpropansäure (Eprosartan)
  • Ein Stahlreaktionsgefäß mit Glasfutter wird mit 4-[(2-n-Butyl-5-formyl-1H-imidazol-1-yl)methyl]benzoesäure, (2-Thienylmethyl)propandisäure-mono-ethylester (etwa 1,9 Moläquivalente bezüglich getesteter 4-[(2-n-Butyl-5-formyl-1H-imidazol-1-yl)methyl]benzoesäure) und Toluol (etwa 6,3 g pro Gramm getesteter 4-[(2-n-Butyl-5-formyl-1H-irnidazol-1-yl)methyl]benzoesäure) befüllt und auf 55–60°C erhitzt. Piperidin (annähernd 66 Mol-% bezüglich der 4-[(2-n-Butyl-5-formyl-1H-imidazol-1-yl)methyl]benzoesäure) wird zugegeben. Der Reaktionsansatz wird danach unter vermindertem Druck unter Rückfluss erhitzt, wobei Wasser azeotrop entfernt wird, so dass eine Innentemperatur von etwa 70–75°C aufrechterhalten wird. Die Umsetzung wird mit der IPC 1 auf das Verschwinden der Ausgangsverbindung 4-[(2-n-Butyl-5-formyl-1H-imidazol-1-yl)methyl]benzoesäure überwacht. Falls >10% der Ausgangsverbindung 4-[(2-n-Butyl-5-formyl-1H-imidazol-1-yl)methyl]benzoesäure nach 12 bis 30 Stunden verbleiben, können zusätzliche Anteile von (2-Thienylmethyl)propandisäure-mono-ethylester (0,10 Äquivalente pro Anteil bezüglich der 4-[(2-n-Butyl-5-formyl-1H-imidazol-1-yl)methyl]benzoesäure) zugegeben und die Umsetzung fortgesetzt werden. Wenn die IPC 1-Analyse darauf hindeutet, dass die Umsetzung der Ausgangsverbindung 4-[(2-n-Butyl-5-formyl-1H-imidazol-1-yl)methyl]benzoesäure im Wesentlichen vollständig ist (< 10% Rest), wird die Lösung auf etwa 60–65°C abgekühlt. Die abgekühlte Lösung wird mit demineralisiertem Wasser (6,8 g pro Gramm getesteter 4-[(2-n-Butyl-5-formyl-1H-imidazol-1-yl)methyl]benzoesäure) und einer wässrigen 6,7 N Natriumhydroxid-Lösung (etwa 2,0 ml Lösung pro Gramm getesteter 4-[(2-n-Butyl-5-formyl-1H-imidazol-1-yl)methyl]benzoesäure) behandelt und das Gemisch wird unter Rückfluss für etwa 1,0 bis 3,5 Stunden erhitzt. Der Reaktionsansatz wird mit der IPC 2 getestet, um die vollständige Umwandlung (< 2.0%) in das Produkt zu bestätigen. Die Lösung wird danach auf etwa 50°C abgekühlt und die Schichten werden getrennt. Ethylalkohol (etwa 5,0 g pro Gramm getesteter 4-[(2-n-Butyl-5-formyl-1H-imidazol-1-yl)methyl]benzoesäure) wird zu der wässrigen Phase zugegeben und der pH-Wert wird mit wässriger 6 N Salzsäure-Lösung auf 5,0 bis 5,4 eingestellt. Die so erhaltene Suspension wird bei etwa 10–15°C für etwa 2 Stunden bis zur vollständigen Ausfällung gerührt. Das Produkt wird durch Zentrifugation isoliert, zweimal mit Wasser gewaschen und der feuchte Kuchen wird direkt im nächsten Schritt verwendet. Die korrigierte isolierte Ausbeute des Produkt auf dieser Stufe beträgt typischerweise etwa 70–85%. Untersuchung einer getrockneten Produktprobe auf einer Gew./Gew.-Basis mit HPLC gegen eine Standardprobe deutet typischerweise auf eine relative Reinheit von etwa 97 bis 99% hin.
  • Analysedaten
  • IPC 1
  • HPLC (Gradient)
  • Apparate:
  • Die folgende Ausstattung oder ihr Äquivalent kann verwendet werden:
    Gerät Hewlett Packard, Modell 1050
    Pumpsystem ternäre Niederdruck-Gradientenpumpe, HP 1050
    Injektor Autosampler, Typ HP 1050
    Detektor UV, variable Wellenlänge, Typ HP 1050
    Bedingungen:
    Säule Zorbax SB-C18, 7,5 cm × 4,6 mm, 3,5 Mikron Teilchengröße, hergestellt von Rockland Technologies, Inc. US-Distributor: MAC-MOD Analytical, Inc.
    Verdünnungslösungsmittel 1:5 Acetonitril:HPLC-reines Wasser
    Eluent Organisch: HPLC-reines Acetonitril
    Wässrig: 0,1 M Ammoniumacetat (pH-Wert = 6,7)
    Mobile Phase Herstellung Mobile Phase A = 0,1 M Ammoniumacetat Mobile Phase B = 50:50, 0,1 M Ammoniumacetat:Acetonitril
    Detektions-Wellenlänge 235 nm, 0,1 AUFS
    Fließgeschwindigkeit 2,0 ml/Min.
    Temperatur 40°C
    Injektionsvolumen 20 Mikroliter
    Analysenzeit 20 Minuten
    Re-Äquilibrierungszeit 6 Minuten
    Probenvorbereitung Annähernd 30 mg (2 Tropfen) des Reaktionsgemischs werden in einen 25 ml-Messkolben eingewogen und unter einem Stickstoffstrom getrocknet.
    Der Messkolben wird danach mit Verdünnungslösungsmittel auf das Volumen aufgefüllt. Man behandelt die Probe für 10 Minuten mit Ultraschall und lässt auf Raumtemperatur abkühlen
  • Gradienten-Programm
    • 1.) Anfängliche Lösungsmittelzusammensetzung-0% mobile Phase B
    • 2.) Linearer Gradient von 0% bis 100% mobile Phase B in 10 Minuten
    • 3.) Halten bei 100% mobile Phase B für 5 Minuten
    • 4.) Linearer Gradient von 100% bis 0% mobile Phase B in 5 Minuten
    • 5.) Re-Äquilibrieren bei 0% mobile Phase B für sechs Minuten.
  • IPC 2
  • HPLC (Gradient)
  • Apparate:
  • Die folgende Ausstattung oder ihr Äquivalent kann verwendet werden:
    Gerät Hewlett Packard, Modell 1050
    Pumpsystem ternäre Niederdruck-Gradientenpumpe, HP 1050
    Injektor Autosampler, Typ HP 1050
    Detektor UV, variable Wellenlänge, Typ HP 1050
    Bedingungen:
    Säule Spherisorb SCX, 5μm, 250 mm × 4,6 mm
    Verdünnungslösungsmittel1 1:5 Acetonitril:HPLC-reines Wasser
    Eluent Organisch: HPLC-reines Acetonitril
    Wässriger Puffer A: 11,5 g Ammoniumdihydrogenphosphat, gelöst in 1000 ml Wasser, mit Phosphorsäure auf pH-Wert 2,5 eingestellt
    Mobile Phase Herstellung Mobile Phase A = 200 ml Puffer A, 700 ml Wasser, 100 ml Acetonitril Mobile Phase B = 200 ml Puffer A, 450 ml Wasser, 350 ml Acetonitril
    Detektions-Wellenlänge 235 nm
    Fließgeschwindigkeit 2,0 ml/Min.
    Temperatur 60°C
    Injektionsvolumen 10 Mikroliter
    Analysenzeit 20 Minuten
    Re-Äquilibrierungszeit 5 Minuten
    Probenvorbereitung 20 mL der IPC-Probe in ein 50 ml-Becherglas überführen. Rühren und gegebenenfalls Methanol (ein bis zwei ml) zugeben, bis die Lösung homogen ist. Mit einer Pasteur-Pipette vier Tropfen der IPC-Probe (50 μl) in einen 25-ml-Meßkolben überführen. Mit 20 ml der mobilen Phase B verdünnen und für eine Minute mit Ultraschall behandeln.
  • Gradienten-Programm
    • 1.) Lösungsmittelzusammensetzung von 0 bis 3 Minuten: 0% mobile Phase B
    • 2.) Linearer Gradient von 0% bis 100% mobile Phase B in einer Minute
    • 3.) Halten bei 100% mobile Phase B für 16 Minuten
    • 4.) Linearer Gradient von 100% bis 0% mobile Phase B in 5 Minuten
    • 5.) Re-Äquilibrieren bei 0% mobile Phase B für 5 Minuten.
  • Es ist selbstverständlich, dass die Erfindung nicht auf die vorstehend veranschaulichten Ausführungsformen begrenzt ist und das Recht auf die veranschaulichten Ausführungsformen und alle Abwandlungen, die in den Schutzbereich der folgenden Ansprüche fallen, wird vorbehalten.

Claims (11)

  1. Verfahren zur Herstellung von Eprosartan, einer Verbindung der Formel (I):
    Figure 00140001
    oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, wobei das Verfahren das Umsetzen einer Verbindung der Formel (II):
    Figure 00140002
    oder eines Säure- oder Basenadditionssalzes davon mit einer Verbindung der Formel (III):
    Figure 00140003
    wobei R'C1-4-Alkyl bedeutet, bei vermindertem Druck von etwa 23 bis 33 cm (9 bis 13 Zoll) Hg in Gegenwart von Piperidin oder Piperidiniumpropionat und einem Überschuß an Propionsäure und anschließendes Hydrolysieren des R'-Esters unter Verwendung einer Base und gegebenenfalls Bilden eines pharmazeutsch verträglichen Salzes umfaßt.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Verbindung der Formel (II)
    Figure 00150001
    ist.
  3. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das pharmazeutisch verträgliche Salz der Verbindung der Formel (I) das Methansulfonsäuresalz ist.
  4. Verfahren nach Anspruch 1, wobei der Katalysator Piperidiniumpropionat und ein Überschuß an Propionsäure ist.
  5. Verfahren nach Anspruch 1, wobei der Druck auf 28 cm (11 Zoll) Hg vermindert wird.
  6. Verfahren nach Anspruch 1, wobei der Katalysator Piperidin ist.
  7. Verfahren zur Herstellung von Eprosartan, einer Verbindung der Formel (I):
    Figure 00150002
    oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, wobei das Verfahren das Umsetzen einer Verbindung, der Formel (IV):
    Figure 00160001
    oder eines Säure- oder Basenadditionssalzes davon mit einer Verbindung der Formel (III):
    Figure 00160002
    wobei R'C1-4-Alkyl bedeutet, bei vermindertem Druck von etwa 23 bis 33 cm (9 bis 13 Zoll) Hg in Gegenwart von Piperidin oder Piperidiniumpropionat und einem Überschuß an Propionsäure und anschließendes Hydrolysieren des R'-Esters unter Verwendung einer Base und gegebenenfalls Bilden eines pharmazeutisch verträglichen Salzes umfaßt.
  8. Verfahren nach Anspruch 7, wobei das pharmazeutisch verträgliche Salz der Verbindung der Formel (I) das Methansulfonsäuresalz ist.
  9. Verfahren nach Anspruch 7, wobei der Katalysator Piperidiniumpropionat und ein Überschuß an Propionsäure ist.
  10. Verfahren nach Anspruch 7, wobei der Druck auf 28 cm (11 Zoll) Hg vermindert wird.
  11. Verfahren nach Anspruch 7, wobei der Katalysator Piperidin ist.
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