TW399050B - Process for the preparation of eprosartan - Google Patents
Process for the preparation of eprosartan Download PDFInfo
- Publication number
- TW399050B TW399050B TW087101969A TW87101969A TW399050B TW 399050 B TW399050 B TW 399050B TW 087101969 A TW087101969 A TW 087101969A TW 87101969 A TW87101969 A TW 87101969A TW 399050 B TW399050 B TW 399050B
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- patent application
- compound
- formula
- eprosartan
- methyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
碎rm條正 …補
五、發明說明（/) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 製程 發明領燼 本發明關於-種製備X波羅塞叫卿amn)的方 法。這種化合物已在美國專利編號5,185 351描述過作為 -種用於高血壓、充城心、臟衰蝎和腎臟衰竭治療上的 血管緊張肽II接受器對抗物。 發明背景 美國專利編號5,185, 351描述製備咪唑化合物的方 法。一種描述於此應用中的製程是醛與丙二酸酯之經取 代的半酸、半酯衍生物。雖然此方法製造其申請專利範 圍中的咪唑，當欲製備商業量之化合物如艾波羅塞坦 (eprosartan)時’則需要改良此製程。 現在發現艾波羅塞坦（eprosartan)可由4-[(2-正丁 基-5-甲醯基-1H-咪唑-1-基）甲基]苯甲酸或4_[(2_正丁 基-5-甲醯基-1H-咪唑-1-基）甲基]笨甲酸（pCT應用 W095/32189)的一亞硫酸醋加成化合物與（2-嗔吩基甲基） 丙二酸單乙基酯反應以有效地製造高產率和高純度的艾 波羅塞坦（eprosartan)來製備艾波羅塞坦（eprosartan)。 當大量製備治療用的該產物時，此方法的效率和味嗤產 物的量和產率是特別重要的。 發明描述 本發明k供—種製備艾波羅塞坦（eprosartan)的方 法，其為（E)-3-[2-正丁基-l-{(4-羧基苯基）甲基卜1H-咪 吐-5-基]-2-(2-嘍吩）甲基-2-丙稀酸，一種式（I)化合物： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ^---—II---- — — — — — —— ^* — — — — — — 1— Γ请先閱硪背面之注$項再填窝本頁) 碎rm條正 …補
五、發明說明（/) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 製程 發明領燼 本發明關於-種製備X波羅塞叫卿amn)的方 法。這種化合物已在美國專利編號5,185 351描述過作為 -種用於高血壓、充城心、臟衰蝎和腎臟衰竭治療上的 血管緊張肽II接受器對抗物。 發明背景 美國專利編號5,185, 351描述製備咪唑化合物的方 法。一種描述於此應用中的製程是醛與丙二酸酯之經取 代的半酸、半酯衍生物。雖然此方法製造其申請專利範 圍中的咪唑，當欲製備商業量之化合物如艾波羅塞坦 (eprosartan)時’則需要改良此製程。 現在發現艾波羅塞坦（eprosartan)可由4-[(2-正丁 基-5-甲醯基-1H-咪唑-1-基）甲基]苯甲酸或4_[(2_正丁 基-5-甲醯基-1H-咪唑-1-基）甲基]笨甲酸（pCT應用 W095/32189)的一亞硫酸醋加成化合物與（2-嗔吩基甲基） 丙二酸單乙基酯反應以有效地製造高產率和高純度的艾 波羅塞坦（eprosartan)來製備艾波羅塞坦（eprosartan)。 當大量製備治療用的該產物時，此方法的效率和味嗤產 物的量和產率是特別重要的。 發明描述 本發明k供—種製備艾波羅塞坦（eprosartan)的方 法，其為（E)-3-[2-正丁基-l-{(4-羧基苯基）甲基卜1H-咪 吐-5-基]-2-(2-嘍吩）甲基-2-丙稀酸，一種式（I)化合物： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ^---—II---- — — — — — —— ^* — — — — — — 1— Γ请先閱硪背面之注$項再填窝本頁) A7 B7 I f _if止 年 Θ ft多H，補充 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（f ) 3-[2-正丁基 (2-噻吩)甲基-2-丙烯酸酯)之中間物酯類可獲得⑻_3_ [2-正丁基-1-K4-羧基苯基）甲基} — 1Η咪唑_5_基]_2_ (2-唼吩）甲基-2-丙烯酸。在此製備中，將4_[(2_正丁 基-5-甲酿基-1Η-味咕-卜基）甲基]笨甲酸或4 [(2正丁 基-5-甲醯基-1Η-味嗤-1-基）甲基]笨甲酸的二亞硫酸醋 加成化合物、（2-嗔吩基甲基）丙二酸單乙基醋和甲苯送 入搪瓷鋼槽中’最初將其加熱至55销以提供一種均 相溶液。加入催化劑（66 #耳％卜六氫魏），於低壓下 將反應物加熱至喊（7G-75t)。鱗在迴雜件下2〇_ 35小時’另外加入（2-嗓吩基曱基）丙二酸單乙基醋。當 反應完成後，將水和氫氧化鈉溶液加入槽中，並且將反 應混合物在大氣壓下迴流加熱卜3小時。當乙基（E) 3_ [2-正丁基-K4-羧基苯基）甲基卜1H_咪唑_5_基"]一2_(2_ 嗔吩）甲基-2-丙烯酸g旨低於2. 0%時，反應可視為完成。 將^應物冷卻至45-5(TC，_分離水和有機相。丟棄 甲本相在水相中加入乙醇並且以氣化氫水溶液酸化溶 液直到pH達到5. 0至5. 4，溫度保持在5〇-55eC。冷卻 產物泥漿並且在1Q_15t下麟2小時。離^分離出產 物，清洗和儲存。所以，依上述可製備醫藥上可接受的 鹽。 以N-六氫吡啶催化4_[(2_正丁基_5—甲醯基_1}1_咪 坐1基）甲基]苯甲酸或4-[(2-正丁基-5-甲酿基—iH-咪 峻-1-基）曱基]苯甲酸的二亞硫酸酯加成化合物與（2—嘆 吩基甲基）丙二酸單乙基酯的反應可成功地在異於甲苯 的溶劑中進行；這些溶劑包括環己烷，環己烷：二氣乙 沐張尺度舶+闕家標^^iT210x 297公爱） ΙΓΙ— — — — — — — — — — — — — — I— ^* — — — — 1 — I — ^ (請先S讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 五、發明説明（
CO,H
• Xj ⑴ 或其醫藥上可接受的鹽， 該方法包括將一種式（II)化合物：
HOOC
〇S〇2H
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 或其之酸或鹼加成鹽，與一種式（III)化合物
Crrc；2R, / V-. · 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 反應，其中R‘是Cw烷基， 在低壓下和催化劑的存在下’如六氫〇比咬或N-六氫。比咬 基丙酸酯於過量丙酸中’之後水解R‘酯和視情況形成一種 醫藥上可接受的鹽。 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐) ；. A7 f Π: ν . * 1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（έ ) 炫（12:5或1:1) ’環己烧：<»比咬（12:5)和環己炫：乙基 醋酸酯：吡啶（8:3:1)。 除了 N-六氫吡啶之外’其他可成功地幫助4-[(2_ 正丁基-5-甲斑基-1H-咪吐-1-基）甲基]苯甲駿或4-[(2-正丁基-5-甲醢基-1H-咪唑-1-基）甲基]苯甲酸的二亞硫 酸酯加成化合物與（2-噻吩基甲基）丙二酸單乙基酯在低 壓下於甲苯中的反應之催化劑包括嗎啉、卜甲基六氮吡 畊和四氫吼洛。 以下列實例說明本發明。實例不欲限制如上文所定 義和如下文所申請之專利範圍的此發明範圍。 實例 實例1 製備（E)-3-[2-正丁基-1-K4-羧基苯基）甲基丨-m-咪唑 -5-基]-2-(2-噻吩）甲基-2-丙烯酸（艾波羅塞坦 (eprosartan)) 1·4-[(2-正丁基-5-甲醯基-1H-咪唑-1-基）甲基]笨甲酸 的二亞硫酸酯加成化合物12. 03公斤 28.82莫耳 (68.57% 4-[(2-正丁基-5-甲醯基-1Η-咪唑-1-基）甲 基]苯甲酸） 2. (2-嘍吩基甲基）丙二酸單乙基酯15.29公斤（80.9重 量/重量％分析）54.18莫耳 3. N-六氫吡咬 2· 85升 28. 82莫耳 4·丙酸 8.60升 115.28莫耳 5.甲苯 56. 5升+19. 0升=75. 5升總計 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2〗〇 x 297公釐） — ί — — — — — — — — — Λι — — — — — —I— a — — — — — — —— <請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7五、發明説明（3 ) 或者，由一種式（IV)化合物：
經濟部中央樣準局貝工消费合作社印製 與式（III)化合物在低壓下和催化劑如N-六氫毗啶或N-六 氫〇比啶基丙酸酯於過量丙酸中的存在下反應，以製備式（I) 化合物，之後水解R‘酯和視情況形成一種醫藥上可接受的 鹽。 藉技術上已知的方法以適合的無機或有機酸形成式（I) 和（II)化合物酸加成鹽類。適合酸的代表性實例為順式丁烯 二酸、反式丁烯二酸、醋酸、琥珀酸、氣化氫、溴化氫、 硫酸、磷酸或曱烷磺酸。式（I)化合物之醫藥上可接受的酸 加成鹽最好是甲烷磺酸加成鹽。 藉技術上已知的方法以適合的無機或有機鹼形成式（I) 和（II)化合物的鹼加成鹽類。以過量含適合陽離子之鹼金屬 試劑如氫氧化物、碳酸鹽或烷氧化物或以適合的有機胺處 理專利化合物以製備陽離子鹽類。陽離子的代表性實例為 Li+、Na+、K+、Ca++、Mg++和NH/。較佳的式（II)化合物鹽類 型是 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
，1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 会 本 B7 B3. 9. 0 3 年乃-„ % 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（ N-六氫吡啶基丙酸酯-丙酸之甲苯溶液自第二個反應 器移至第一個反應器中。將内部壓力降至11英吋汞 柱並且加熱至迴流（反應内部壓力是保持在8〇_85°C之 間）。套管溫度設在140°C。以Dean-Stark凝氣瓣收 集水。 5.7.5小時後，溶液中醛（4-[(2-正丁基-5-甲醢基-1H-咪唑-1-基）甲基]苯甲酸）殘留量約20%和（2-噻吩基甲 基）丙二酸單乙基酯的殘留量約20¾。於8.5小時時， 加入額外量之（2-噻吩基甲基）丙二酸單乙基酯（1.53 公斤，5. 42莫耳）。 6.13.5小時後，反應完全，並且讓反應物冷卻至70°c。 (醛的殘留量是約5%。）加入水（65.0升）和氫氣化鈉 (16. 7公斤，50重量/重量％水溶液）並將反應物加熱至 迴流。 7·讓反應物回流1小時。分析反應物中是否有乙基（E)-3~[2-正丁基-{(4-叛基苯基）甲基}-lH-味唾-5-基]-2-(2-噻吩）甲基-2-丙烯酸酯存在。若存在，則另外迴流 半小時。重複分析。 8.將溶液冷卻至6〇t：。分離各層，將乙醇（41. 2公斤） 加入水層中。以6N HC1(溫度60°C )緩慢地調整溶液pH 至5.2。產物將開始結晶（溫度60。〇。冷卻至室溫旅 攪拌2小時。過濾並以水（2x37. 5升）清洗產物。 -10
規格（210 X 297公楚） — — — — — —I ! t·! (請先闓讀背面之注意事項再填寫本頁)
A7 B7 五、發明説明（4 ) H〇〇C-\J>-\
~~f N
N 如在此所使用的，Ci-4烧基指一種1 -4個碳、有支鏈或無 支鍵的烧基。Cl-4烧基包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、 正丁基、異丁基和第三丁基。較佳的R4Cw烷基是乙基。 製程一般是藉4-[(2-正丁基-5-甲醯基-1H-咪唑-1-基） 甲基]苯甲酸或4-[(2-正丁基-5-甲醯基-1H-咪唑-1-基）甲 基]苯甲酸的二亞硫酸酯加成化合物與（2-〇塞吩基甲基）丙二 酸單乙基酯在適合的溶劑如曱苯中，在催化劑的存在下， 例如在N-六氫毗啶基丙酸酯和過量丙酸的存在下，在適合 的溫度如約75°C至約100°C的溫度下，較佳係在80°C-85°C 的溫度下和低壓下如降至約9-13英吋汞柱，較佳係11英叶 汞柱的内壓下反應完成。式（I)化合物的醋前驅物利用驗如 氫氧化鈉或氫氧化鉀水溶液水解成相對的式（I)羧酸。所以 依上述可製備醫藥上可接受的鹽。 或者，在低壓下和作為催化劑之N-六氫毗啶的存在下， 在曱苯中迴流加熱4-[(2-正丁基-5-曱醯基-1H-咪唑-1-基） 曱基]苯甲酸或4-[(2-正丁基-5-甲醯基-1H-哞"坐-J-基）甲 基]苯甲酸的二亞硫酸酯加成化合物與（2-〇塞吩基甲基）丙二 酸單乙基酯等兩種基質使其反應，接著水解乙基（乙基（E)- -6- 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） — ：--------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -* 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製
五、發明說明（π ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (E)-3-[2-正丁基-{(4- 4. 58 分鐘 羧基苯基）甲基}-1Η-咪 唾-5-基]-2-(2-嗔吩） 甲基_2-丙稀酸 (2-塞吩基甲基）丙二睃4.13分鐘 單乙基酯 乙基（E)-3-[2-正丁基-8. 43分鐘 {(4-羧基苯基）甲基} -111-味嗤-5-基]-2- (2-噻吩）甲基-2-丙烯 酸輯 實例2 製備（E)-3-[2-正丁基-i-{(4-羧基苯基）甲基咪唾 -5-基]-2-(2-噻吩）甲基-2-丙烯酸（艾波羅塞坦 (eprosartan)) 將4-[(2-正丁基-5-甲醯基-1H-咪唑-1-基）甲基]苯 甲酸、（2-噻吩基甲基）丙二酸單乙基酯（相對於被分 析的4-[(2-正丁基-5-曱醯基-1H-咪唑-1-基）甲基] 苯甲酸’約1.9莫耳當量）和甲苯（每克被分析的4_ [(2-正丁基-5-曱酿基-lH-σ米》坐-1-基）甲基]苯甲酸中 有約6. 3克）送入塘竞的鋼反應槽中並且加熱至55-60 °C。加入Ν-六氫吡啶（相對於被分析的4-[(2-正丁基 -5-曱醯基-1H-咪唑-卜基）甲基]苯甲酸中有近66莫 耳90。然後在低壓下迴流加熱反應物以共沸除去水， 所以保持約70-75°C的内部溫度。以IPC1監測反應 之起始4-[(2-正丁基-5-甲醯基-1H-咪唑-卜基）甲 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公釐） -1 1 ϋ ϋ ·1 at -I 1 * l> ϋ ^ ϋ I ^ —i · ϋ ·1 i« ^ I t (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 I f _if止 年 Θ ft多H，補充 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（f ) 3-[2-正丁基 (2-噻吩)甲基-2-丙烯酸酯)之中間物酯類可獲得⑻_3_ [2-正丁基-1-K4-羧基苯基）甲基} — 1Η咪唑_5_基]_2_ (2-唼吩）甲基-2-丙烯酸。在此製備中，將4_[(2_正丁 基-5-甲酿基-1Η-味咕-卜基）甲基]笨甲酸或4 [(2正丁 基-5-甲醯基-1Η-味嗤-1-基）甲基]笨甲酸的二亞硫酸醋 加成化合物、（2-嗔吩基甲基）丙二酸單乙基醋和甲苯送 入搪瓷鋼槽中’最初將其加熱至55销以提供一種均 相溶液。加入催化劑（66 #耳％卜六氫魏），於低壓下 將反應物加熱至喊（7G-75t)。鱗在迴雜件下2〇_ 35小時’另外加入（2-嗓吩基曱基）丙二酸單乙基醋。當 反應完成後，將水和氫氧化鈉溶液加入槽中，並且將反 應混合物在大氣壓下迴流加熱卜3小時。當乙基（E) 3_ [2-正丁基-K4-羧基苯基）甲基卜1H_咪唑_5_基"]一2_(2_ 嗔吩）甲基-2-丙烯酸g旨低於2. 0%時，反應可視為完成。 將^應物冷卻至45-5(TC，_分離水和有機相。丟棄 甲本相在水相中加入乙醇並且以氣化氫水溶液酸化溶 液直到pH達到5. 0至5. 4，溫度保持在5〇-55eC。冷卻 產物泥漿並且在1Q_15t下麟2小時。離^分離出產 物，清洗和儲存。所以，依上述可製備醫藥上可接受的 鹽。 以N-六氫吡啶催化4_[(2_正丁基_5—甲醯基_1}1_咪 坐1基）甲基]苯甲酸或4-[(2-正丁基-5-甲酿基—iH-咪 峻-1-基）曱基]苯甲酸的二亞硫酸酯加成化合物與（2—嘆 吩基甲基）丙二酸單乙基酯的反應可成功地在異於甲苯 的溶劑中進行；這些溶劑包括環己烷，環己烷：二氣乙 沐張尺度舶+闕家標^^iT210x 297公爱） ΙΓΙ— — — — — — — — — — — — — — I— ^* — — — — 1 — I — ^ (請先S讀背面之注意事項再填寫本頁) ；. A7 f Π: ν . * 1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（έ ) 炫（12:5或1:1) ’環己烧：<»比咬（12:5)和環己炫：乙基 醋酸酯：吡啶（8:3:1)。 除了 N-六氫吡啶之外’其他可成功地幫助4-[(2_ 正丁基-5-甲斑基-1H-咪吐-1-基）甲基]苯甲駿或4-[(2-正丁基-5-甲醢基-1H-咪唑-1-基）甲基]苯甲酸的二亞硫 酸酯加成化合物與（2-噻吩基甲基）丙二酸單乙基酯在低 壓下於甲苯中的反應之催化劑包括嗎啉、卜甲基六氮吡 畊和四氫吼洛。 以下列實例說明本發明。實例不欲限制如上文所定 義和如下文所申請之專利範圍的此發明範圍。 實例 實例1 製備（E)-3-[2-正丁基-1-K4-羧基苯基）甲基丨-m-咪唑 -5-基]-2-(2-噻吩）甲基-2-丙烯酸（艾波羅塞坦 (eprosartan)) 1·4-[(2-正丁基-5-甲醯基-1H-咪唑-1-基）甲基]笨甲酸 的二亞硫酸酯加成化合物12. 03公斤 28.82莫耳 (68.57% 4-[(2-正丁基-5-甲醯基-1Η-咪唑-1-基）甲 基]苯甲酸） 2. (2-嘍吩基甲基）丙二酸單乙基酯15.29公斤（80.9重 量/重量％分析）54.18莫耳 3. N-六氫吡咬 2· 85升 28. 82莫耳 4·丙酸 8.60升 115.28莫耳 5.甲苯 56. 5升+19. 0升=75. 5升總計 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2〗〇 x 297公釐） — ί — — — — — — — — — Λι — — — — — —I— a — — — — — — —— <請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局貝工消费合作杜印«. A7 B7 五、發明説明（7 ) 6. 氫氧化鈉 16. 7公斤（50%水溶液）208. 75莫耳 7. 水 65. 0升 8. 乙醇 41.2公斤、 9. 6N HC1 調整至 pH 5. 0 至 5. 2 10. 水 75. 0 升 步驟 1. 將曱苯（56.5升）送入反應器中。 2. 將（2-0塞吩基甲基）丙二酸單乙基酯（15.29公斤，80.9 重量/重量％分析）和4-[(2-正丁基-5-甲醯基-1H-咪唑-1-基）甲基]苯甲酸的二亞硫酸酯加成化合物（12. 03公斤， 68. 57%4-[(2-正丁基-5-甲醢基-1H-咪唑-1-基）甲基]苯曱 酸）送入反應器中並且攪拌。將内部壓力降低至11英吋汞 柱並且加熱至迴流（反應内部溫度保持在8〇-85°C之間）1_2 小時。套管溫度設定在litre。將水收集在Dean-Stark凝 氣瓣中。 3. 將曱苯（19.0升）送入第二個反應器後，接著送入丙酸 (6.45升，86.46莫耳）。於室溫下，以N-六氫〇比啶（2. 85 升’ 28. 82莫耳）緩慢地處理所得溶液。撲拌所得溶液近3〇 分鐘。 4. 以氮氣吹空第一個反應器並且將套管溫度降至8〇<>c。將 -9- 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS > A4规格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -β
T 会 本 B7 B3. 9. 0 3 年乃-„ % 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（ N-六氫吡啶基丙酸酯-丙酸之甲苯溶液自第二個反應 器移至第一個反應器中。將内部壓力降至11英吋汞 柱並且加熱至迴流（反應内部壓力是保持在8〇_85°C之 間）。套管溫度設在140°C。以Dean-Stark凝氣瓣收 集水。 5.7.5小時後，溶液中醛（4-[(2-正丁基-5-甲醢基-1H-咪唑-1-基）甲基]苯甲酸）殘留量約20%和（2-噻吩基甲 基）丙二酸單乙基酯的殘留量約20¾。於8.5小時時， 加入額外量之（2-噻吩基甲基）丙二酸單乙基酯（1.53 公斤，5. 42莫耳）。 6.13.5小時後，反應完全，並且讓反應物冷卻至70°c。 (醛的殘留量是約5%。）加入水（65.0升）和氫氣化鈉 (16. 7公斤，50重量/重量％水溶液）並將反應物加熱至 迴流。 7·讓反應物回流1小時。分析反應物中是否有乙基（E)-3~[2-正丁基-{(4-叛基苯基）甲基}-lH-味唾-5-基]-2-(2-噻吩）甲基-2-丙烯酸酯存在。若存在，則另外迴流 半小時。重複分析。 8.將溶液冷卻至6〇t：。分離各層，將乙醇（41. 2公斤） 加入水層中。以6N HC1(溫度60°C )緩慢地調整溶液pH 至5.2。產物將開始結晶（溫度60。〇。冷卻至室溫旅 攪拌2小時。過濾並以水（2x37. 5升）清洗產物。 -10
規格（210 X 297公楚） — — — — — —I ! t·! (請先闓讀背面之注意事項再填寫本頁) 、發明説明（9 ) A7 B7 丨.真空乾燥固體（9. 44公斤，77. 2% )
复赶數據 HPLC 管柱 管柱溫度 流速 樣品製備 注射體積 偵測波長 移動相A 移動相B 梯度程式 經濟部中央樣準局貝工消費合作社印製 測量時間 平衡時間 滯留時間
Zorbax SB-C18,3. 5 釐米，7. 5 厘米 χ4· 6 釐米 4(TC 2.0毫升/分鐘 以氮氣流吹過8毫升的反應物，然後溶 於2毫升50 : 50乙ϋ青：水 2.0毫升 235毫微米 〇· 1Μ 醋酸銨（ΡΗ=6· 7) 50 : 500 0. 1Μ酸酸錄：乙騎 從0至10分鐘，從1〇〇%移動相Α線 性梯度變化至100%移動相B，在100 %移動相B 5分鐘，然後在mo%移動 相A平衡5分鐘 15分鐘 5分鐘 4-[(2-正丁基-5-甲醯基4.81分鐘 -1H-咪唑-1-基）曱基]苯 甲酸 -11 - 本紙張又度逋用中國國家橾準（CNS ) A4规格（210X297公釐〉 --------cI— (請先W讀背面之注$項再填寫本頁) -訂
五、發明說明（π ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (E)-3-[2-正丁基-{(4- 4. 58 分鐘 羧基苯基）甲基}-1Η-咪 唾-5-基]-2-(2-嗔吩） 甲基_2-丙稀酸 (2-塞吩基甲基）丙二睃4.13分鐘 單乙基酯 乙基（E)-3-[2-正丁基-8. 43分鐘 {(4-羧基苯基）甲基} -111-味嗤-5-基]-2- (2-噻吩）甲基-2-丙烯 酸輯 實例2 製備（E)-3-[2-正丁基-i-{(4-羧基苯基）甲基咪唾 -5-基]-2-(2-噻吩）甲基-2-丙烯酸（艾波羅塞坦 (eprosartan)) 將4-[(2-正丁基-5-甲醯基-1H-咪唑-1-基）甲基]苯 甲酸、（2-噻吩基甲基）丙二酸單乙基酯（相對於被分 析的4-[(2-正丁基-5-曱醯基-1H-咪唑-1-基）甲基] 苯甲酸’約1.9莫耳當量）和甲苯（每克被分析的4_ [(2-正丁基-5-曱酿基-lH-σ米》坐-1-基）甲基]苯甲酸中 有約6. 3克）送入塘竞的鋼反應槽中並且加熱至55-60 °C。加入Ν-六氫吡啶（相對於被分析的4-[(2-正丁基 -5-曱醯基-1H-咪唑-卜基）甲基]苯甲酸中有近66莫 耳90。然後在低壓下迴流加熱反應物以共沸除去水， 所以保持約70-75°C的内部溫度。以IPC1監測反應 之起始4-[(2-正丁基-5-甲醯基-1H-咪唑-卜基）甲 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公釐） -1 1 ϋ ϋ ·1 at -I 1 * l> ϋ ^ ϋ I ^ —i · ϋ ·1 i« ^ I t (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 五、發明説明（11 ) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 基]苯甲酸的消失。12-30小時後，若仍有>10%的起始4-[(2-正丁基-5-甲醯基-1H-咪唑-1-基）甲基]苯甲酸殘留，可加 入額外量之（2-塞吩基甲基）丙二酸單乙基酯（相對於4-[(2-正丁基-5-曱醯基-1H-咪唑-1-基）甲基]苯甲酸，每次送入 0. 10當量）讓反應繼續進行。當IPC1分析指出起始4-[(2-正丁基-5-曱醯基-1H-咪唑-1-基）曱基]苯曱酸基本上已反 應完全（<10%殘留）時，將溶液冷卻至約60-65°C。以去 離子水（每克被分析的4-[(2-正丁基-5-曱醯基-1H-咪唑-1-基）甲基]苯甲酸中有6.8克）和6· 7N氫氧化鈉水溶液（每 克被分析的4-[(2-正丁基-5-曱醯基-1H-咪唑-1-基）甲基] 苯甲酸中有約2.0毫升溶液）處理已冷卻的溶液，並且將 混合物迴流加熱約1.0-3. 5小時。以IPC2分析反應物以確 認完全轉化（〈2.0%)成產物。然後將溶液冷卻至約50°C並 且分離各相。在水相中加入乙醇（每克被分析的4-[(2-正 丁基-5-甲醯基-1H-咪唑-1-基）曱基]苯甲酸中有約5.0克） 並且以6N氣化氫水溶液將pH調整至約5. 0-5.4。在約10-15°C下攪拌所得懸浮物約2小時使其完全沈澱。離心分離 產物，以水清洗兩次，並且直接使用此濕餅於下一步驟。 此階段正確的分離出產物的產率一般是約70-85%。以HPLC 分析乾燥產物樣品相對於標準樣品之重量/重量基準下的比 例，一般其指出約97-99%的相對純度。 分析數攄 IPC1 -13- 本纸張尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（12) HPLC (梯度） 裝置:使用下列裝置或其相似物： 儀器 Hewlett Packard，1050 型 幫浦系統 Ternary，低壓混合梯度幫浦，HP1050 注射器 自動取樣，HP1050系列 偵測器 UV，可變波長，HP1050系列 條件： 管柱 Zorbax SB-C18，7. 5厘米χ4· 6釐米，3. 5微米粒 子大小，由Rockland科技公司製 造 美國供應商：MAC-MOD分析公司 稀釋溶劑 1 : 5乙JJ青：HPLC級水 有機沖提液：HPLC級乙月青 水性沖提液：0.1M醋酸銨（pH=6. 7) 移動相的製備 移動相A=0. 1M醋酸銨 移動相B=50 : 50 ; 0. 1M醋酸銨： 乙月青
偵測波長 235毫微米，0. 1AUFS 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 流速 2.0毫升/分鐘 溫度 40°C 注射體積 20微升 分析時間 20分鐘 -14- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局貝工消費合作社印装 A7 B7五、發明説明（13) 再平衡時間 6分鐘 樣品製備 秤近30毫克（2滴）之反應混合物放入25 毫升定量瓶中並且在氮氣流下乾燥。 然後在定量瓶中加入稀釋溶劑至該體 積。超音波振盪樣品10分鐘並且讓其 冷卻至室溫 梯度程式 1.)初溶劑組成：0%移動相B 2. ) 10分鐘内從0%移動相B線性梯度變化至100%移 動相B 3. )維持在100%移動相B 5分鐘 4. ) 5分鐘内從100%移動相B線性梯度變化至〇%移動 相B 5. )於0%移動相B下再平衡6分鐘。 IPC2 HPLC (梯度） 裝置I使用下列裝置或其相似物： 儀器 Hewlett Packard，1050 型 幫浦系統 Ternary，低壓混合梯度幫浦，HP1050 注射器 自動取樣，HP1050系列 - 偵測器 UV，可變波長，HP1050系列 條件： 管柱，Spherisob SCX，5微米，250釐米x4. 6釐米 稀釋溶劑 1 : 5乙腈：HPLC級水 有機沖提液：HPLC級乙月青 -15- ^1- ·ΓΙ— n^— In m^i (n I»; m^i ml m m nn ^ < c i (請先閲讀背面之注項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4规格（210X297公釐） 五 A7 B7 經濟部中央梯準局貝工消費合作社印装 、發明説明（14) 緩衝水;谷液A. 11.5克碟酸二氫錢溶於woo毫并水中，以 磷酸調整至pH 2. 5 動相的製備 移動相A=200毫升緩衝液A，700毫升 水’ 1〇〇毫升乙月青 ，450毫升水，350毫升乙月青 235毫微米 2. 0毫升/分鐘 60°C 10微升 20分鐘 5分鐘 將20毫升IPC樣品移至5〇毫升燒杯中。若 有必要可攪拌，加入甲醇（1至2毫 升）直到溶液呈均相。利用Pasteur 吸量管移4滴IPC樣品（50微升）至 25毫升定量瓶中。以2〇毫升移動相b 稀釋並且超音波振盪1分鐘。 )從0至3分鐘的溶劑組成：〇%移動相B 1刀鐘内從〇%移動相β線性梯度變化至移動相β 3. )維持在100%移動相Β 16分鐘 4. )5分鐘内從1〇〇%移動相8線性梯度變化至移動相β 5. )於〇%移動相Β下再平衡5分鐘。 必須了解本發明不限於上文所說明的具體實例I j«針 對所說明的具體實例，而且保留所有出自下列申請專利範 移動相Β=200毫升緩衝液 偵測波長 流速 溫度 注射體積 分析時間 再平衡時間 樣品製備 梯度程式 -16 本紙張歧逋用中固H家棣準（cns )从麟（2·297公兼） 一---^ ί請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 、1Τ 398050 a? B7 五、發明説明（15 ) 圍内的修正。 (諳先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局貝工消费合作社印裝 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）
Claims (1)
- 399050 88. 9 导 n 利申請案第87101969號 Patent Appln. No.87101969 之申請專利範圍中文本-附件（一） Claims in Chinese -- Enel.I 六、申請專利範圍 (氏IS sis牛ν月+ tj达主） (Submitted on September^ , 1999) 1. 一種製備艾波羅塞坦（eprosartan)的方法，該艾波羅塞 坦（eprosartan)係為具式（I)的化合物：⑴ 或其醫藥上可接受的鹽，該方法包括將式（II)化合物： HOOC0S02H (Π) -----------ί裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 或其之酸或驗加成鹽與式（III)化合物 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中R‘是Cy烷基 18 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 399050 88. 9 导 n 利申請案第87101969號 Patent Appln. No.87101969 之申請專利範圍中文本-附件（一） Claims in Chinese -- Enel.I 六、申請專利範圍 (氏IS sis牛ν月+ tj达主） (Submitted on September^ , 1999) 1. 一種製備艾波羅塞坦（eprosartan)的方法，該艾波羅塞 坦（eprosartan)係為具式（I)的化合物：⑴ 或其醫藥上可接受的鹽，該方法包括將式（II)化合物： HOOC0S02H (Π) -----------ί裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 或其之酸或驗加成鹽與式（III)化合物 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中R‘是Cy烷基 18 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A8 B8 C8 D8六、申請專利範圍 反應，之後水解‘摩形 物是 f•根據申請專利範圍第1項之方法，其中式（D化合 N OH N°S〇2Na* 項之方法'其中催化劑是 N- idU請專利範圍第1項之方法，_力降至約 -----------—Μ---------1--------- (諳先聞讀背面之注^·項再填窝本頁) 申料利範圍第1項之方法，其Μ力降至約 11央叶果柱。 六風D比咬 根據申請專利範㈣W之方法，其中催化劑是 Ν- 19 X 297公釐） 家標準(CNSMTiiTS 399050 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 8. —種製備艾波羅塞坦（eprosartan)的方法，該艾波羅塞 坦（eprosartan)係為具式（I)的化合物：(I) 或其醫藥上可接受的鹽， 該方法係包括將式（IV)化合物： HOOCΗ (IV) 或其之酸或鹼加.成鹽與式（III)化合物 又八 ,co2r·-----I------裝.--------訂 -------'" (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 C〇2H (ΠΧ) 其中R‘是（V4烷基， 在低壓和催化劑的存在下反應，之後水解旨和視情況形 20 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A8B8C8D8 399050 八、申請專利範圍 成種醫藥上可接受的越 物醫藥其以⑴化合 二：方法，議罐 二英H物咖…之以，嫩力降至 约1^英=據柱申請專利範圍第8項之方法，其中壓力降至 nJL:據申請專利麵8項之方法，其中催化劑是 1 — — — — — — — — — — .____ 111 <請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁> I I I I 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -21 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US3819597P | 1997-02-14 | 1997-02-14 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| TW399050B true TW399050B (en) | 2000-07-21 |
Family
ID=21898583
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| TW087101969A TW399050B (en) | 1997-02-14 | 1998-04-15 | Process for the preparation of eprosartan |
Country Status (41)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6172237B1 (zh) |
| EP (1) | EP0970073B1 (zh) |
| JP (1) | JP4537499B2 (zh) |
| KR (1) | KR100573638B1 (zh) |
| CN (1) | CN1085208C (zh) |
| AP (1) | AP1128A (zh) |
| AR (1) | AR011125A1 (zh) |
| AT (1) | ATE280765T1 (zh) |
| AU (1) | AU730383B2 (zh) |
| BG (1) | BG63804B1 (zh) |
| BR (1) | BR9808664A (zh) |
| CA (1) | CA2281708C (zh) |
| CO (1) | CO4950550A1 (zh) |
| CY (1) | CY2555B1 (zh) |
| CZ (1) | CZ296349B6 (zh) |
| DE (1) | DE69827240T2 (zh) |
| DK (1) | DK0970073T3 (zh) |
| EA (1) | EA001659B1 (zh) |
| EG (1) | EG23935A (zh) |
| ES (1) | ES2231963T3 (zh) |
| HU (1) | HU228781B1 (zh) |
| ID (1) | ID23181A (zh) |
| IL (1) | IL131309A (zh) |
| IN (2) | IN187999B (zh) |
| MA (1) | MA24470A1 (zh) |
| MY (1) | MY118704A (zh) |
| NO (1) | NO317194B1 (zh) |
| NZ (1) | NZ337180A (zh) |
| OA (1) | OA11146A (zh) |
| PE (1) | PE59299A1 (zh) |
| PL (1) | PL192838B1 (zh) |
| PT (1) | PT970073E (zh) |
| RO (1) | RO119719B1 (zh) |
| SA (1) | SA98190082B1 (zh) |
| SI (1) | SI0970073T1 (zh) |
| SK (1) | SK285036B6 (zh) |
| TR (1) | TR199901936T2 (zh) |
| TW (1) | TW399050B (zh) |
| UA (1) | UA54487C2 (zh) |
| WO (1) | WO1998035963A1 (zh) |
| ZA (1) | ZA981207B (zh) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20100137613A1 (en) * | 2006-12-27 | 2010-06-03 | Hetero Drugs Limited | Process for eprosartan |
| EP2295430A3 (en) * | 2007-07-25 | 2011-08-03 | Hetero Drugs Limited | Crystalline solid of eprosartan acetate |
| WO2009013760A2 (en) * | 2007-07-25 | 2009-01-29 | Hetero Drugs Limited | Eprosartan mesylate crystalline particles and a process for preparing pure eprosartan |
| WO2009084028A2 (en) * | 2007-12-03 | 2009-07-09 | Neuland Laboratories Ltd | Improved process for manufacturing anhydrous (e)-3-[2-butyl-1- {(4-carboxyphenyl) methyl}-1h-imidazole-5-yl]-(thiophen-2- ylmethyl)prop-2-enoic acid methane sulfonate |
| CN101215284B (zh) * | 2007-12-31 | 2010-10-13 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种改进的依普罗沙坦的制备方法 |
| US20110054186A1 (en) * | 2008-03-31 | 2011-03-03 | Hetero Research Foundation | Process for eprosartan intermediate |
| WO2010023688A2 (en) * | 2008-08-25 | 2010-03-04 | Matrix Laboratories Limited | An improved process for the preparation of eprosartan |
| WO2011004384A2 (en) | 2009-06-05 | 2011-01-13 | Glochem Industries Limited | Process for the preparation of eprosartan |
| WO2011051975A1 (en) | 2009-10-30 | 2011-05-05 | Matrix Laboratories Ltd | An improved process for the preparation of pure eprosartanand its pharmaceutical acceptable salts |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5185351A (en) * | 1989-06-14 | 1993-02-09 | Smithkline Beecham Corporation | Imidazolyl-alkenoic acids useful as angiotensin II receptor antagonists |
| NZ239161A (en) * | 1990-07-31 | 1994-01-26 | Smithkline Beecham Corp | Substituted [1h-imidazol-5-yl] alkanoic acid derivatives; medicaments, |
| EP0563238B1 (en) * | 1990-12-14 | 2002-05-22 | Smithkline Beecham Corporation | Imidazolyl-alkenoic acids |
| US5395847A (en) * | 1993-12-02 | 1995-03-07 | Smithkline Beecham Corporation | Imidazolyl-alkenoic acids |
| PL185858B1 (pl) * | 1994-05-20 | 2003-08-29 | Smithkline Beecham Corp | Związek addycyjny kwasu 4-[(2-n-butylo-5-formylo-1Związek addycyjny kwasu 4-[(2-n-butylo-5-formylo-1H-imidazol-1-ilo)metylo]benzoesowego z wodorosiarcH-imidazol-1-ilo)metylo]benzoesowego z wodorosiarczynem i sposób jego wytwarzaniazynem i sposób jego wytwarzania |
-
1998
- 1998-02-10 AR ARP980100585A patent/AR011125A1/es active IP Right Grant
- 1998-02-11 EG EG15598A patent/EG23935A/xx active
- 1998-02-12 PE PE1998000101A patent/PE59299A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-02-12 MY MYPI98000577A patent/MY118704A/en unknown
- 1998-02-12 MA MA24961A patent/MA24470A1/fr unknown
- 1998-02-12 IN IN360DE1998 patent/IN187999B/en unknown
- 1998-02-13 UA UA99084635A patent/UA54487C2/uk unknown
- 1998-02-13 IL IL13130998A patent/IL131309A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-02-13 SI SI9830722T patent/SI0970073T1/xx unknown
- 1998-02-13 AP APAP/P/1999/001620A patent/AP1128A/en active
- 1998-02-13 AT AT98906229T patent/ATE280765T1/de active
- 1998-02-13 EA EA199900740A patent/EA001659B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-02-13 BR BR9808664-2A patent/BR9808664A/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-02-13 RO RO99-00885A patent/RO119719B1/ro unknown
- 1998-02-13 JP JP52813798A patent/JP4537499B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-13 HU HU0001994A patent/HU228781B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1998-02-13 CA CA002281708A patent/CA2281708C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-13 NZ NZ337180A patent/NZ337180A/xx unknown
- 1998-02-13 PT PT98906229T patent/PT970073E/pt unknown
- 1998-02-13 AU AU61508/98A patent/AU730383B2/en not_active Ceased
- 1998-02-13 TR TR1999/01936T patent/TR199901936T2/xx unknown
- 1998-02-13 DK DK98906229T patent/DK0970073T3/da active
- 1998-02-13 EP EP98906229A patent/EP0970073B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-13 ZA ZA981207A patent/ZA981207B/xx unknown
- 1998-02-13 ES ES98906229T patent/ES2231963T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-13 PL PL335075A patent/PL192838B1/pl unknown
- 1998-02-13 ID IDW990839A patent/ID23181A/id unknown
- 1998-02-13 KR KR1019997007273A patent/KR100573638B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-02-13 DE DE69827240T patent/DE69827240T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-13 US US09/355,185 patent/US6172237B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-13 WO PCT/US1998/002412 patent/WO1998035963A1/en active IP Right Grant
- 1998-02-13 SK SK1087-99A patent/SK285036B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-02-13 CO CO98007700A patent/CO4950550A1/es unknown
- 1998-02-13 CN CN98802484A patent/CN1085208C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-13 CZ CZ0285299A patent/CZ296349B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-04-15 TW TW087101969A patent/TW399050B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-05-24 SA SA98190082A patent/SA98190082B1/ar unknown
-
1999
- 1999-08-10 BG BG103650A patent/BG63804B1/bg unknown
- 1999-08-13 NO NO19993913A patent/NO317194B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-08-13 OA OA9900179A patent/OA11146A/en unknown
-
2002
- 2002-01-28 IN IN58DE2002 patent/IN192743B/en unknown
-
2006
- 2006-04-07 CY CY0600011A patent/CY2555B1/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6927224B2 (en) | Selective estrogen receptor modulators | |
| TW399050B (en) | Process for the preparation of eprosartan | |
| US7902377B2 (en) | Method for preparing medetomidine and its salts | |
| CN1447789A (zh) | 治疗阿尔茨海默氏症的化合物 | |
| CN102307845B (zh) | 盐酸西那卡塞特的制备方法 | |
| US20100137613A1 (en) | Process for eprosartan | |
| CN113185451A (zh) | 美金刚脲类衍生物及其制备方法和应用 | |
| LU84562A1 (fr) | 2-(4-((4,4-dialcoyl-2,6-piperidinedione-1-yl)butyl)-1-piperazinyl)pyridines | |
| JPS5826883A (ja) | ６−｛４−〔ω−（１−イミダゾリル）−アルキル〕−フエニル｝−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ピリダジン化合物 | |
| JPH07502519A (ja) | 新規１−（アリールアルキルアミノアルキル）イミダゾール化合物 | |
| CN110143945B (zh) | 一种4-取代基甲基-1-(2h)酞嗪酮的简便制备方法 | |
| CN109666023B (zh) | 一种尼洛替尼的制备方法及其中间体 | |
| US20060194779A1 (en) | 1H-imidazole derivatives as cannabinoid CB2 receptor modulators | |
| US11639326B2 (en) | Continuous flow synthesis of ibuprofen | |
| OA11086A (en) | Process for preparing eprosartan | |
| JPH06758B2 (ja) | イミダゾール誘導体、その製法およびそれを含有する医薬 | |
| TWI234562B (en) | Process for preparing 1,5-diaryl-3-substituted pyrazoles | |
| CN101107233A (zh) | 作为大麻素cb2受体调节剂的1h－咪唑衍生物 | |
| US6194585B1 (en) | Process for preparing 5-lipoxygenase inhibitors | |
| US3595866A (en) | 1-amino-3-aminoalkyl-3-phenyloxindole-compounds | |
| PL209729B1 (pl) | Sposób wytwarzania chlorowodorku 2-[(2,3,4-trihydroksyfenylo)metylo]hydrazydu D,L-seryny | |
| CN107805218B (zh) | 一种制备4-Boc-氨基哌啶的方法 | |
| US6967253B2 (en) | Method for synthesis of 5-(3-pyridylmethylene-)imidazolidine-2,4-dione | |
| JP5807423B2 (ja) | ナフトピジルの製造方法 | |
| US20100145064A1 (en) | Method for the preparation of zolmitriptan |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| GD4A | Issue of patent certificate for granted invention patent | ||
| MM4A | Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees |