CN1247539A - 制备依普沙坦的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及制备依普沙坦的方法。

Description

制备依普沙坦的方法
                       发明领域
本发明涉及制备依普沙坦(eprosartan)的方法。此化合物作为血管紧张素II受体拮抗剂描述在美国专利5185351中，它可用于治疗高血压、充血性心力衰竭和肾衰竭。
                       发明背景
美国专利5185351描述了制备咪唑化合物的方法。在此专利申请中描述的一种方法是用醛与丙二酸的取代的半酸、半酯衍生物反应。虽然用此方法制得了其中所要求保护的咪唑，但是当以工业规模制备咪唑化合物例如依普沙坦时，此制备方法仍需要改进。
现在已经发现，用4-[(2-正丁基-5-甲酰基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯甲酸或4-[(2-正丁基-5-甲酰基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯甲酸的亚硫酸氢盐加成化合物(PCT申请WO 95/32189)与(2-噻吩基甲基)丙二酸单乙酯反应能以高产率和高纯度有效地制备依普沙坦。当大规模制备应用于医疗事业的此咪唑产物时，此方法的效率以及此咪唑产物的质量和产率就显得特别重要。
                       发明描述
本发明提供了制备依普沙坦，即式(I)所示的化合物(E)-α-[[2-丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-IH-咪唑-5-基]亚甲基]-2-噻吩丙酸或其可药用盐的方法，
Figure A9880248400051
该方法包括在减压下在催化剂如哌啶或在过量丙酸中的哌啶鎓丙酸盐存在下，将式(II)化合物
Figure A9880248400061
或其酸或碱加成盐与式(III)化合物反应，
Figure A9880248400062
其中R’代表C1-4烷基，然后水解掉R’酯基，并且任选地形成可药用盐。
或者，在减压下在催化剂如哌啶或在过量丙酸中的哌啶鎓丙酸盐存在下，将式(IV)化合物
Figure A9880248400063
与式(III)化合物反应，然后水解掉R’酯基，并且任选地形成可药用盐。
式(I)和(II)化合物的酸加成盐是通过本领域已知方法用适当的无机酸或有机酸形成的。合适的酸的代表性实例是马来酸、富马酸、乙酸、琥珀酸、盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸或甲磺酸。式(I)化合物的可药用酸加成盐优选其甲磺酸加成盐。
式(I)和(II)化合物的碱加成盐是通过本领域已知方法用适当的无机碱或有机碱形成的。阳离子盐是通过将母体化合物用过量的含有合适阳离子的碱性试剂如氢氧化物、碳酸盐或醇盐处理得到的；或者是用合适的有机胺处理而得到的。阳离子的代表性实例是Li+、Na+、K+、Ca++、Mg++和NH4 +。式(II)化合物优选的盐是
Figure A9880248400071
如本说明书所使用的那样，C1-4烷基表示有1-4个碳原子的支链或非支链烷基。C1-4烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。R’代表的C1-4烷基优选为乙基。
此方法一般是这样实施的，在催化剂存在下，例如在哌啶鎓丙酸盐和过量丙酸存在下，在合适的温度下，例如在约75℃-约100℃、优选80℃-85℃温度下，在减压条件下，例如在减至约9-13英寸汞柱、优选11英寸汞柱的内压下，将4-[(2-正丁基-5-甲酰基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯甲酸或4-[(2-正丁基-5-甲酰基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯甲酸的亚硫酸氢盐加成化合物与(2-噻吩基甲基)丙二酸单乙酯在合适的溶剂如甲苯中结合。用碱例如氢氧化钠或氢氧化钾的水溶液将式(I)化合物的酯前体水解成相应的式(I)羧酸。然后，可按照上述方法制备其可药用盐。
或者，在减压下在哌啶催化剂存在下，通过将4-[(2-正丁基-5-甲酰基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯甲酸或4-[(2-正丁基-5-甲酰基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯甲酸的亚硫酸氢盐加成化合物与(2-噻吩基甲基)丙二酸单乙酯在甲苯中加热回流而使其反应，然后水解乙酯中间体((E)-α-[[2-丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基]-2-噻吩丙酸乙酯)，来得到(E)-α-[[2-丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基]-2-噻吩丙酸。在此制备方法中，4-[(2-正丁基-5-甲酰基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯甲酸或4-[(2-正丁基-5-甲酰基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯甲酸的亚硫酸氢盐加成化合物、(2-噻吩基甲基)丙二酸单乙酯和甲苯是置于用玻璃作衬里的钢容器中，并且起初是加热到55-60℃以得到均匀溶液。加入催化剂(66％摩尔的哌啶)，在减压条件下将反应混合物加热至回流(70-75℃)。回流条件维持20-35小时，并且再加入一定量的(2-噻吩基甲基)丙二酸单乙酯。一旦反应完全，向容器中加入水和氢氧化钠水溶液，在大气条件下将反应混合物加热回流1-3小时。当(E)-α-[[2-丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基]-2-噻吩丙酸乙酯的水平低于2.0％时，可以认为反应已经完全。将反应混合物冷却至45-50℃，分离水相和有机相。弃去甲苯相。将乙醇加到水相中，用盐酸酸化此溶液，直到pH为5.0-5.4为止，同时将温度保持在50-55℃。将产物浆液冷却，并且在10-15℃搅拌2小时。通过离心分离产物，洗涤并且贮藏。然后，可按照如上制备其可药用盐。
用哌啶催化的4-[(2-正丁基-5-甲酰基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯甲酸或4-[(2-正丁基-5-甲酰基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯甲酸的亚硫酸氢盐加成化合物与(2-噻吩基甲基)丙二酸单乙酯之间的反应可以在除了甲苯以外的其它溶剂(和/或溶剂体系)中成功地进行；这些溶剂包括环己烷、环己烷∶二氯乙烷(12∶5或1∶1)、环己烷∶吡啶(12∶5)和环己烷∶乙酸乙酯∶吡啶(8∶3∶1)。
除了哌啶以外，其它能成功地促进4-[(2-正丁基-5-甲酰基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯甲酸或4-[(2-正丁基-5-甲酰基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯甲酸的亚硫酸氢盐加成化合物与(2-噻吩基甲基)丙二酸单乙酯在减压条件下在甲苯中反应的催化剂包括吗啉、1-甲基哌嗪和吡咯烷。
通过下面的实施例来举例说明本发明。这些实施例并不是用来限制如上文所定义并且如下文权利要求书所要求保护的本发明的范围。
                        实施例
                        实施例1
制备(E)-α-[[2-丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基]-2-噻吩丙酸(依普沙坦)试剂和溶剂
1. 4-[(2-正丁基-5-甲酰基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯甲酸的亚硫酸氢盐加成化合物12.03kg 28.82mol(68.57％ 4-[(2-正丁基-5-甲酰基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯甲酸)
2.(2-噻吩基甲基)丙二酸单乙酯15.29kg(分析纯度：80.9％重量比)54.18mol
3.哌啶     2.85L     28.82mol
4.丙酸     8.60L     115.28mol
5.甲苯     56.5L+19.0 L＝75.5L(总共)
6.氢氧化钠 16.7kg(50％的水溶液)  208.75mol
7.水       65.0L
8.乙醇     41.2kg
9.6N盐酸   将pH调至5.0-5.2
10.水      75.0L步骤1.将甲苯(56.5L)加到反应器中。2.将(2-噻吩基甲基)丙二酸单乙酯(15.29kg，分析纯度：80.9％重量比)和4-[(2-正丁基-5-甲酰基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯甲酸的亚硫酸氢盐加成化合物(12.03kg，68.57％ 4-[(2-正丁基-5-甲酰基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯甲酸)加到反应器中，并且开始搅拌。将内压减至11英寸汞柱，加热回流(内部反应温度维持在80-85℃)1-2小时。将夹套的温度设置为110℃。在迪安-斯达克分水器中收集水分。3.依次将甲苯(19.0L)和丙酸(6.45L，86.46mol)加到另一个反应器中。在室温下用哌啶(2.85L，28.82mol)缓慢地处理得到的溶液。将得到的混合物搅拌大约30分钟。4.用氮气给第一个反应器通气，并且将夹套的温度减至80℃。将哌啶鎓丙酸盐-丙酸的甲苯溶液从第二个反应器转移到第一个反应器中。将内压减至11英寸汞柱，加热回流(内部反应温度维持在80-85℃)。将夹套的温度设置为140℃。在迪安-斯达克分水器中收集水分。5. 7.5小时后，溶液中醛(4-[(2-正丁基-5-甲酰基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯甲酸)剩余的量约为20％，(2-噻吩基甲基)丙二酸单乙酯剩余的量约为20％。在第8.5小时时刻，再加入一部分(2-噻吩基甲基)丙二酸单乙酯(1.53kg，5.42mol)。6. 13.5小时后，反应完全，将反应冷却至70℃(醛剩余的量约为5％)。加入水(65.0L)和氢氧化钠(16.7kg，50％重量比的水溶液)，将反应混合物加热回流。7.将反应加热回流1小时。测定反应混合物中是否存在(E)-α-[[2-丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基]-2-噻吩丙酸乙酯。若有的话，再回流半小时，重复测定。8.将溶液冷却至60℃。分离水层和有机层，将乙醇(41.2kg)加到水层中。用6N盐酸将溶液的pH缓慢地调节至5.2(60℃温度)。产物开始结晶(60℃温度下)。冷却至室温并且搅拌2小时。过滤并且用水洗涤产物(2×37.5L)。9.将固体真空干燥(9.44kg，77.2％)。分析数据HPLC柱         Zorbax SB-C18，3.5mm，7.5cm×4.6mm柱温度     40℃流速       2.0ml/分钟样本的制备 将8ml反应物用氮气吹气，然后溶于2ml 50∶5的乙
       腈∶水中。进样量     2.0ml检测波长   235nm流动相A    0.1M醋酸铵(PH＝6.7)流动相B    50∶50 0.1M醋酸铵∶乙腈梯度程序   在0-10分钟，以线性梯度从100％的流动相A变
       到100％的流动相B，然后用100％的流动相B洗脱
       5分钟，然后再用100％的流动相A再平衡5分钟。流动时间   15分钟平衡时间   5分钟保留时间   4-[(2-正丁基-5-甲酰基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯甲酸
                                            4.81分钟
       (E)-α-[[2-丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-
       基]亚甲基]-2-噻吩丙酸                4.58分钟
       (2-噻吩基甲基)丙二酸单乙酯           4.13分钟
       (E)-α-[[2-丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-
       基]亚甲基]-2-噻吩丙酸乙酯            8.43分钟
                        实施例2
制备(E)-α-[[2-丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚
            甲基]-2-噻吩丙酸(依普沙坦)
将4-[(2-正丁基-5-甲酰基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯甲酸、(2-噻吩基甲基)丙二酸单乙酯(相对于分析的4-[(2-正丁基-5-甲酰基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯甲酸，约1.9摩尔当量)和甲苯(约6.3g/g分析的4-[(2-正丁基-5-甲酰基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯甲酸)加到用玻璃作衬里的钢反应容器中，加热到55-60℃。加入哌啶(相对于4-[(2-正丁基-5-甲酰基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯甲酸，约66％摩尔)。然后将反应混合物加热回流，同时将水减压共沸除去以使内部温度维持在约70-75℃。通过IPC 1来监视反应中4-[(2-正丁基-5-甲酰基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯甲酸原料的消耗。如果12-30小时后，剩余的4-[(2-正丁基-5-甲酰基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯甲酸原料超过10％，再加入一部分(2-噻吩基甲基)丙二酸单乙酯(相对于4-[(2-正丁基-5-甲酰基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯甲酸，每次加0.1当量)，继续反应。当IPC 1分析表明，4-[(2-正丁基-5-甲酰基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯甲酸原料已基本上反应完全(剩余量＜10％)时，将溶液冷却至约60-65℃。用软化水(每克分析的4-[(2-正丁基-5-甲酰基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯甲酸原料用6.8g软化水)和6.7N的氢氧化钠水溶液(每克分析的4-[(2-正丁基-5-甲酰基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯甲酸原料用约2.0ml)处理此冷却的溶液，将混合物加热回流约1.0-3.5小时。通过IPC 2来分析反应，以证实反应物已完全转化成产物(剩余量＜2.0％)。然后将溶液冷却至约50℃，分离水层和有机层。将乙醇(每克分析的4-[(2-正丁基-5-甲酰基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯甲酸原料用约5.0g)加到水相中，用6N的盐酸将溶液的pH缓慢地调节至约5.0-5.4。将得到的悬浮液在约10-15℃搅拌约2小时以使产物完全沉淀。通过离心分离产物，用水洗涤2次，将此湿的饼状产物直接用于下一步骤。在此阶段，产物的校正分离产率一般约为70-85％。相对于标准样品，对产物的干燥样本进行的HPLC测定表明，其相对纯度约为97-99％(重量比)。分析数据IPC 1HPLC(梯度)
仪器：可使用下述装置或其等同物：
仪器     Hewlett Packard，1050型
泵系统   三重低压混合梯度泵，HP1050
注射器   自动进样器，HP 1050型
检测器   UV，可变波长，HP 1050系列
条件：
柱   Zorbax SB-C18，7.5cm×4.6mm，3.5微米粒径，由Rockland技术有限公司制造
   US经销商：MAC-MOD分析有限公司
稀释溶剂1∶5的乙腈∶HPLC级水
有机洗脱液  HPLC级乙腈
水性洗脱液  0.1M的醋酸铵(pH＝6.7)
制备流动相  流动相A＝0.1M的醋酸铵
            流动相B＝50∶50的0.1M醋酸铵∶乙腈
检测波长235nm，0.1 AUFS
流速    2.0ml/分钟
温度    40℃
进样量  20微升
分析时间20分钟
再平衡时间  6分钟
样本的制备  称重约30mg(2滴)反应混合物，置于25ml的容量瓶中，在氮气流下干燥。然后用稀释溶剂将此容量瓶装满。将样本超声处理10分钟，冷却至室温。
梯度程序 1)最初用溶剂组合物-0％的流动相B
         2)10分钟内，以线性梯度从0％到100％流动相B
         3)100％流动相B保持5分钟
         4)5分钟内，以线性梯度从100％到0％流动相B
         5)用0％流动相B再平衡6分钟IPC 2HPLC(梯度)仪器：可使用下述装置或其等同物：仪器     Hewlett Packard，1050型泵系统   三重低压梯度混合泵，HP1050注射器   自动进样器，HP 1050系列检测器   UV，可变波长，HP 1050系列条件：柱  Spherisorb SCX，5um，250mm×4.6mm，稀释溶剂1∶5的乙腈∶HPLC级水有机洗脱液  HPLC级乙腈Buffer A水溶液  将11.5g磷酸二氢铵溶于1000ml水，用磷酸将pH调节至2.5制备流动相  流动相A＝200ml Buffer A，700ml水，100ml乙腈
        流动相B＝200ml Buffer A，450ml水，350ml乙腈检测波长    235nm流动速度    2.0ml/分钟温度        60℃进样量      10微升分析时间    20分钟再平衡时间  5分钟样本的制备  将20ml IPC样本转移到50ml烧杯中。搅拌，需要的话加入甲醇(1或2ml)，直到溶液均匀。用巴斯德移液管将4滴IPC样本(50ul)转移到25ml的容量瓶中。用20ml流动相B稀释，超声处理1分钟。梯度程序  1)从0-3分钟，用溶剂组合物：0％的流动相B
      2)1分钟内，以线性梯度从0％到100％流动相B
      3)100％流动相B保持16分钟
      4)5分钟内，以线性梯度从100％到0％流动相B
      5)用0％流动相B再平衡5分钟
应当知道，上述具体实施方案不是对本发明的限制，并且本发明保留保护所列举的具体实施方案以及在后面权利要求的范围内所作的所有改进的权利。

Claims (13)

1.制备依普沙坦，即式(I)所示化合物或其可药用盐的方法，该方法包括在减压下和催化剂存在下，将式(II)化合物
Figure A9880248400022
或其酸或碱加成盐与式(III)化合物反应，
Figure A9880248400023
其中R’代表C1-4烷基，然后水解掉R’酯基，并且任选地形成可药用盐。
2.根据权利要求1的方法，其中式(II)化合物是
Figure A9880248400024
3.根据权利要求1的方法，其中式(I)化合物的可药用盐是甲磺酸盐。
4.根据权利要求1的方法，其中所述的催化剂是哌啶鎓丙酸盐和过量丙酸。
5.根据权利要求1的方法，其中反应压力是减至约9-13英寸汞柱。
6.根据权利要求1的方法，其中反应压力是减至11英寸汞柱。
7.根据权利要求1的方法，其中所述的催化剂是哌啶。
8.制备依普沙坦，即式(I)所示化合物或其可药用盐的方法，该方法包括在减压下和催化剂存在下，将式(IV)化合物
Figure A9880248400032
或其酸或碱加成盐与式(III)化合物反应，
Figure A9880248400033
其中R’代表C1-4烷基，然后水解掉R’酯基，并且任选地形成可药用盐。
9.根据权利要求8的方法，其中式(I)化合物的可药用盐是甲磺酸盐。
10.根据权利要求8的方法，其中所述的催化剂是哌啶鎓丙酸盐和过量丙酸。
11.根据权利要求8的方法，其中反应压力是减至约9-13英寸汞柱。
12.根据权利要求8的方法，其中反应压力是减至11英寸汞柱。
13.根据权利要求8的方法，其中所述的催化剂是哌啶。
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Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008078330A1 (en) * 2006-12-27 2008-07-03 Hetero Drugs Limited Improved process for eprosartan
EP2295431A3 (en) * 2007-07-25 2011-08-03 Hetero Drugs Limited Substantially pure eprosartan free base
EP2181109A4 (en) * 2007-07-25 2011-08-03 Hetero Drugs Ltd CRYSTALLINE PARTICLES OF EPROSARTAN MESYLATE AND PROCESS FOR PREPARING PURE EPROSARTAN
WO2009084028A2 (en) * 2007-12-03 2009-07-09 Neuland Laboratories Ltd Improved process for manufacturing anhydrous (e)-3-[2-butyl-1- {(4-carboxyphenyl) methyl}-1h-imidazole-5-yl]-(thiophen-2- ylmethyl)prop-2-enoic acid methane sulfonate
CN101215284B (zh) * 2007-12-31 2010-10-13 浙江华海药业股份有限公司 一种改进的依普罗沙坦的制备方法
US20110054186A1 (en) * 2008-03-31 2011-03-03 Hetero Research Foundation Process for eprosartan intermediate
WO2010023688A2 (en) * 2008-08-25 2010-03-04 Matrix Laboratories Limited An improved process for the preparation of eprosartan
WO2011004384A2 (en) 2009-06-05 2011-01-13 Glochem Industries Limited Process for the preparation of eprosartan
WO2011051975A1 (en) 2009-10-30 2011-05-05 Matrix Laboratories Ltd An improved process for the preparation of pure eprosartanand its pharmaceutical acceptable salts

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5185351A (en) * 1989-06-14 1993-02-09 Smithkline Beecham Corporation Imidazolyl-alkenoic acids useful as angiotensin II receptor antagonists
NZ239161A (en) * 1990-07-31 1994-01-26 Smithkline Beecham Corp Substituted [1h-imidazol-5-yl] alkanoic acid derivatives; medicaments,
JP3214856B2 (ja) * 1990-12-14 2001-10-02 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション イミダゾリル−アルケン酸
US5395847A (en) * 1993-12-02 1995-03-07 Smithkline Beecham Corporation Imidazolyl-alkenoic acids
MX9605794A (es) * 1994-05-20 1997-12-31 Smithkline Beecham Corp Intermediario para preparar un compuesto farmaceuticamente activo.

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Publication number Publication date
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