CZ296349B6

CZ296349B6 - Zpusob prípravy eprosartanu

Info

Publication number: CZ296349B6
Application number: CZ0285299A
Authority: CZ
Inventors: S. Labaw@Clifford; Robert Flisak@Joseph; Liu@Li
Original assignee: Smithkline Beecham Corporation
Priority date: 1997-02-14
Filing date: 1998-02-13
Publication date: 2006-02-15
Also published as: DE69827240D1; DE69827240T2; ZA981207B; EA199900740A1; OA11146A; EP0970073A1; CZ285299A3; IL131309A0; BG103650A; AP9901620A0; NO993913L; CN1247539A; AU6150898A; MY118704A; IL131309A; ATE280765T1; US6172237B1; SI0970073T1; NO993913D0; TR199901936T2

Abstract

Zpusob prípravy eprosartanu nebo jeho farmaceuticky prijatelné soli spocívá v reakci slouceniny vzorce II nebo IV nebo její adicní soli s kyselinou nebo bází se slouceninou vzorce III, ve kterém R' znamená alkylovou skupinu s 1 az 4 atomy uhlíku, zasnízeného tlaku a následne se hydrolýzuje R' ester a poprípade se vytvorí farmaceuticky prijatelná sul.

Description

Způsob přípravy eprosartanu

Oblast techniky

Tento vynález se týká nového způsobu přípravy eprosartanu.

Dosavadní stav techniky

Eprosartan neboli sloučenina dále uvedeného vzorce I je popsána v patentu US 5 185 351 jako antagonista receptorů angiotensinu II, který je užitečný při léčbě hypertense, městnavého srdečního selhání a selháni ledvin.

Patent US 5 185 351 popisuje způsoby přípravy imidazolových sloučenin. Jeden z popsaných způsobů spočívá v reakci aldehydu se substituovaným derivátem malonátu, v němž je jedna karboxylovaná skupina volná a druhý esterifíkovaná. Ačkoliv tento způsob poskytuje imidazoly tam nárokované, vznikla potřeba zlepšit tento způsob pro přípravu sloučenin jako je eprosartan v komerčním měřítku.

J. Med. Chem. 36(3), 1880 až 1892 (1993) popisuje syntézu sloučenin obecného vzorce 80 (viz str. 1886) za použití různých syntetických cest.

J. Med. Chem. 36(3), 1880 až 1892 (1993) popisuje mimo jiné přípravu eprosartanu kondenzační imidazol-5-karboxaldehydu s monoesterem, 2-(thienylmethyl)malonátem a/nebo odpovídajícími relevantními výchozími sloučeninami. Jeden zmožných kroků syntézy zahrnuje kondenzační reakci mezi imidazol-5-karboxaldehydem 72 a přebytkem polyesteru kyseliny, ethyl-(2-thienylmethyl)malonátem 79. Podle této publikace se nepoužívá bisulfitová adiční sloučenina. Kromě výše uvedeného reakce popsaná v publikaci se provádí pod atmosférou argonu. Z publikace je zřejmé, že se pracuje za reakčních podmínek, které vylučují použití sníženého tlaku, zvláštního katalyzátoru (piperidinu nebo piperidiniumpropionátu a nadbytku propionové kyseliny) a hydrolýzy R' esteru.

Nyní bylo zjištěno, že eprosartan může být připraven reakcí 4-[(2-zz-butyl-5-formyl-lH-imidazol-l-yl)methyl]benzoové kyseliny nebo bisulfítové adiční sloučeniny 4-[(2-n-butyl-5-formyllH-imidazol-l-yl)methyl]benzoové kyseliny (PCT přihláška WO 95/32189) s monoethylesterem kyseliny (2-thienylmethyl)propandiové, čímž se účinně získá eprosartan s vysokým výtěžkem a o vysoké čistotě. Účinnost tohoto způsobu přípravy a kvalita a výtěžnost imidazolového produktu jsou obzvláště důležité při přípravě uvedeného produktu ve velkém měřítku pro terapeutické účely.

-1 CZ 296349 B6

Podstata vynálezu

Předmětem tohoto vynálezu je způsob přípravy eprosartanu, sloučeniny vzorce I:

nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, jehož podstata spočívá v tom, že se sloučenina vzorce II:

OSOjH (II) nebo její adiční sůl s kyselinou nebo bází nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III:

ve kterém

R' znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, za sníženého tlaku 30,5 až 44,0 kPa v přítomnosti katalyzátoru a následně se hydrolyzuje R' ester a popřípadě se vytvoří farmaceuticky přijatelná sůl.

Předmětem tohoto vynálezu je také alternativní způsob přípravy eprosartanu, sloučeniny svrchu uvedeného vzorce I, spočívá v tom, že se sloučenina vzorce IV:

nebo její adiční sůl s kyselinou nebo bází nechá reagovat se sloučenou svrchu uvedeného obecného vzorce 111 za sníženého tlaku od 30,5 do 44,0 kPa v přítomnosti piperidinu nebo piperidiniumpropionátu a nadbytku propionové kyseliny a následně hydrolyzuje R' ester za použití báze a vytvoření farmaceuticky přijatelné soli.

Adiční soli sloučenin vzorce I a II s kyselinou nebo bází vznikají reakcí příslušné sloučeniny s vhodnou anorganickou nebo organickou kyselinou metodou známou v oboru. Reprezentativními příklady vhodných kyselin jsou kyseliny maleinová, fumarová, octová, jantarová, chlorovodí-2CZ 296349 B6 ková, bromovodíková, sírová, fosforečná nebo methansulfonová. Nejvhodnější farmaceuticky přijatelná adiční sůl sloučeniny vzorce I s kyselinou je adiční sůl s kyselinou methansulfonovou.

Adiční soli sloučenin vzorce I a II s bází vznikají reakcí příslušné sloučeniny s vhodnou anorganickou nebo organickou bází metodou známou v oboru. Kationtové soli jsou připravovány tím, že na volnou sloučeninu působí nadbytek bazického reagencia, jako je hydroxid, uhličitan nebo alkoxid, obsahující vhodný kation, nebo vhodného organického aminu. Reprezentativními příklady kationtů jsou Li⁺, Na⁺, K⁺, Ca⁺⁺, Mg⁺⁺ a NH₄ ⁺. Nejvhodnější forma soli sloučeniny vzorce lije

Jak je zde užíváno, C í^alky 1 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, větvenou nebo nevětvenou. Ci^alkyl zahrnuje methyl, ethyl, «-propyl, isopropyl, «-butyl, isobutyl a terc-butyl. Nejvhodnější R' Cj^alkyl skupinou je ethyl.

Typicky se způsob přípravy provádí tak, že se smíchá 4-[(2-n-butyl-5-formyl-lH-imidazol-lyljmethyl]benzoová kyselina nebo bisulfítová adiční sloučenina 4-[(2-«-butyl-5-formyl-lHimidazol-l-yl)methyl]benzoové kyseliny s monoethylesterem kyseliny (2-thienylmethyl)propandiové ve vhodném rozpouštědle, jako je toluen, za přítomnosti katalyzátoru, například za přítomnosti piperidiniumpropionátu a nadbytku kyseliny propionové, za vhodné teploty, jako je teplota od okolo 75 do okolo 100 °C, nejlépe při teplotě 80 až 85 °C, za sníženého tlaku, jako za vnitřního tlaku sníženého na tlak asi 30,4 až 44,4 kPa, nejlépe 37,3 kPa. Esterové prekurzory sloučeniny vzorce I jsou hydrolyzovány na odpovídající karboxylovou skupinu vzorce I za použití báze, jako je vhodný hydroxid sodný nebo draselný. Následně je možno připravit farmaceuticky přijatelnou sůl tak, jak bylo popsáno výše.

Alternativně 4-[(2-«-butyl-5-formyl-lH-imidazol-l-yl)methyl]benzoová kyselina nebo bisulfitová adiční sloučenina 4—[(2-«-butyl-5-formyl-lH-imidazol-l-yl)methyl]benzoové kyseliny a monoethylester kyseliny (2-thienylmethyl)propandiové reagují za vzniku (E)-a-[[2-butyl-l[(4-karboxyfenyl)methyl]-lH-imidazol-5-yl]methylen]-2-thiofenpropanové kyseliny zahříváním těchto dvou substrátů v toluenu za varu při zpětném toku za sníženého tlaku a za přítomnosti piperidinu jako katalyzátoru, následovaném hydrolýzou intermediálního ethylesteru (ethyl-(E)a-[[2-butyl-l-[(4-karboxyfenyl)methyl]-lH-imidazol-5-yl]methylen]-2-thiofenpropanoátu). Při této přípravě, 4-[(2-«-butyl-5-formyl-lH-imidazol-l-yl)methyl]benzoová kyselina nebo bisulfítová adiční sloučenina 4-[(2-n-butyl-5-formyl-lH-imidazol-l-yl)-methyl]benzoové kyseliny, monoethylester (2-thienylmethyl)propandiové kyseliny a toluen se vloží do sklem vyložené ocelové nádoby a jsou na počátku zahřátý na 55 až 60 °C, aby se umožnil vznik homogenního roztoku. Přidá se katalyzátor (piperidin 66 % molárních) a reakční směs se zahřeje ke zpětnému toku (70 až 75 °C) za sníženého tlaku. Podmínky zpětného toku se udržují po 20 až 35 hodin a přidá se další monoethylester (2-thienylmethyl)propandiové kyseliny. Jakmile reakce proběhne, přidají se do nádoby voda vodný hydroxid sodný a reakční směs je zahřívána při zpětném toku za atmosférického tlaku po 1 až 3 hodiny. Reakce se považuje za kompletní tehdy, když je koncentrace ethyl-(E)-a-[[2-butyl-l-[(4-karboxyfenyl)methyl]-lH-imidazol-5-yl]methylen]-2-thiofenpropanoátu menší než 2,0 %. Reakční směs je ochlazena na 45 až 50 °C a vodná a organická fáze se oddělí. Toluenová fáze se odstraní. K vodné fázi se přidá ethanol a roztok se acidifíkuje vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové dokud se nedosáhne pH 5,0až 5,4, teplota se udržuje v rozmezí 50 až 55 °C. Kašovitá hmota produktu se ochladí a míchá po dvě hodiny při teplotě v rozmezí 10 až 15 °C. Produkt se izoluje odstředěním, promyje a uskladní. Poté je možné připravit farmaceuticky přijatelné soli tak, jak bylo popsáno výše.

-3CZ 296349 B6

Reakce mezi 4-[(2-»-butyl-5-formyl-lH-imidazol-l-yl)-methyl]benzoovou kyselinou nebo disulfidovou adiční sloučeninou 4-[(2-n-butyl-5-formyl-lH-imidazol-l-yl)methyl]benzoové kyseliny s monoethylesterem kyseliny (2-thienylmethyl)propandiové katalyzovaná piperidinem může úspěšně probíhat v rozpouštědlech (a/nebo rozpouštědlových systémech) jiných než je toluen; tato rozpouštědla zahrnují cyklohexan, cyklohexamdichlorethan (12:5 nebo 1:1), cyklohexan:pyridin (12:5) a cyklohexan:ethylacetát:pyridin (8:3:1).

Jiné katalyzátory, které úspěšně napomáhají reakci mezi 4-[(2-n-butyl-5-formyl-lH-imidazoll-yl)methyl]benzoovou kyselinou nebo disulfítovou adiční sloučeninou 4-[(2-n-butyl-5formyl-lH-imidazol-l-yl)methyl]benzoovou kyselinou nebo bisulfitovou adiční sloučeninou 4[(2-n-butyl-5-formyl-lH-imidazol-l-yl)methyl]benzoové kyseliny a monoethylesterem kyseliny (2-thienylmethyl)propandiové v toluenu za sníženého tlaku jako vedle piperidinu morfolin, 1-methylpiperazin a pyrrolidin.

Vynález je ilustrován následujícími příklady. Příklady nejsou zamýšleny jako omezení rozsahu tohoto vynálezu jak je definován výše a nárokován níže.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Příprava (E)-a-[ [2-butyl-1 -[(4-karboxyfenyl)methyl]-1 H-imidazol-5-yl]methylen]-2-thiofenpropanoové kyseliny (eprosartanu)

Reagencie a rozpouštědla

1. Bisulfitová adiční sloučenina 4-[(2-n-butyl-5-formyl-lH-ímidazol-l-yl)methylbenzoové kyseliny 12,03 kg 28,82 mol (68,57% 4-[(2-«-butyl-5-formyl-lH-imidazol-l-yl)methyl]benzoová kyselina)

2. Monoethylester (2-thienylmethyl)propandiové kyseliny

	15,29 kg (80,9 % hmotnostních)	54,18 mol
Piperidin	2,85 litrů	28,82 mol
Kyselina propionová	8,60 litrů	115,28 mol
Toluen	56,5 litrů + 19,0 litrů = celkem	75,5 litrů
Hydroxid sodný	16,7 kg (50% vodný roztok)	208,75 mol
Voda	65,0 litrů
Ethanol	41,2 kg
6N kyselina chlorovodíková	pH upraveno na 5,0 až 5,2
Voda	75,0 litrů

-4CZ 296349 B6

Postup

1. Do reaktoru se vloží toluen (56,5 litrů).

2. Do reaktoru se vloží monoethylester (2-thienylmethyl)propandiové kyseliny (15,29 kg, stanoveno 80,9 % hmotnostních) a bisulfitová adiční sloučenina 4-[(2-n-butyl-5-formyl-lHimidazol-l-yl)methyl]benzoové kyseliny (12,03 kg, 68,57 % 4-[(2-w-butyl-5-formyl-lHimidazol-l-yl)methyl]benzoová kyselina) a začne se míchání. Vnitřní tlak se sníží na 37,3 kPa a zahřeje se ke zpětnému toku (vnitřní teplota reakce byla udržována mezi 80 až 85 °C) na 1 až 2 hodiny. Teplota pláště se udržuje na 110 °C. Voda se zadržuje v Dean-Starkově nástavci.

3. Do druhé reakční nádoby se vloží toluen (19,0 litrů) a po něm kyselina propionová (6,45 litrů, 86,46 mol). Výsledný roztok se pomalu vystaví působení piperidinu (2,85 litrů, 28,82 mol) při teplotě místnosti. Výsledná směs se míchá přibližně 30 minut.

4. První reaktor se probublává dusíkem a teplota pláště se sníží na 80 °C. Z druhého reaktoru se přenese roztok piperidiniumpropionátu-propionové kyseliny v toluenu do prvního reaktoru. Vnitřní tlak se sníží na 37,3 kPa a zahřívá ke zpětnému toku (vnitřní teplota reakce byla udržována mezi 80 až 85 °C). Teplota pláště se nastaví na 140 °C. Voda se zadržuje v Dean-Starkově nástavci.

5. Po 7,5 hodinách bylo množství aldehydu 4-[(2-w-butyl-5-formyl-lH-imidazol-l-yl)methyljbenzoové kyseliny) zbývající v roztoku asi 20 % a množství monoethylesteru (2-thienylmethyl)propandiové kyseliny bylo asi 20 %. Další dávka monoethylesteru (2-thienylmeťhyl)propandiové kyseliny (1,53 kg, 5,42 mol) byla přidána po uplynutí 8,5 hodiny od počátku reakce.

6. Po uplynutí 13,5 hodin byla reakce dokončena a reakční směs ochlazena na 70 °C (Množství zbývajícího aldehydu bylo asi 5 %.). Byla přidána voda (65,0 litrů) a hydroxid sodný (16,7 kg, hmotnostně 50 % vodný roztok) a reakční směs byla připravena ke zpětnému toku.

7. Reakční směs byla hodinu vystavena zpětnému toku. V reakční směsi byl zjišťován obsah ethyl-(E)-a-[[2-butyl-l-[(4-karboxyfenyl)methyl]-lH-imidazol-5-yl]methylen]-2-thiofenpropanoátu. Pokud je nějaký přítomen, vystaví se zpětnému toku na další půl hodiny. Zjišťování obsahu se opakuje.

8. Roztok se ochladí na 60 °C. Vrstvy se oddělí a k vodné vrstvě se přidá ethanol (41,2 kg). Pomalu se upraví pH roztoku na 5,2 pomocí 6N kyseliny chlorovodíkové (teplota 60 °C). Produkt začne krystalizovat (teplota 60 °C). Ochladí se na teplotu místnosti a 2 hodiny se míchá. Produkt se zfiltruje a promyje vodou (2 x 37,5 litrů).

9. Krystaly byly sušeny ve vakuu (9,44 kg, 77,2%).

Analytická data

HPLC

Sloupec

Zorbax SB-C18, 3,5 mm, 7,5 cm x 4,6 mm

Teplota sloupce °C

Průtok

Příprava vzorku

2,0 ml/min ml reakční směsi je profukováno proudem dusíku a poté rozpuštěno ve ml směsi acetonitrib.voda 50:50

-5 CZ 296349 B6

Vstřikovaný objem

2,0 ml

Detekční vlnová délka 235 nm

Mobilní fáze A	0,lM octan amonný (pH = 6,7)
Mobilní fáze B	0,1 octan amonný:acetonitril 50:50
Gradientový program	Od nulté do 10. minuty, od 100 % mobilní fáze A do 100 % mobilní fáze B v lineárním gradientu, 5 minut při 100 % mobilní fáze B, potom se znovu nastolí rovnováha na 5 minut při 100% mobilní fáze A
Pracovní čas	15 minut

Čas ustavení rovnováhy 5 minut

Retenční čas

4— [(2-n-butyl-5-formyl-lH-imidazol-l-yl)methyl]benzoová 4,81 min kyselina (E)-a-[[2-butyl-l-[(4-karboxyfenyl)methyl]-lH-imidazol- 4,58 min 5- yl]methylen]-2-thiofenpropanová kyselina monoethylester-(2-thienylmethyl)propandiové kyseliny 4,13 min ethyl-(E)-a-[[2-butyl-l-[(4-karboxyfenyl)methyl]-lH- 8,43 min imidazol-5-yl]methylen]-2-thiofenpropanoát

Příklad 2

Příprava (E)-a-[ [2-butyl-1 -[4-karboxyfenyl)methylJ-1 H-ímidazol-5-yl]methylen]-2-thiofenpropanoové kyseliny (eprosartanu)

Sklem vyložená ocelová reakční nádoba se naplní 4-[(2-n-butyl-5-formyl-lH-imidazol-l-yl)methyljbenzoovou kyselinou, monoethylesterem (2-thienylmethyl)propandiové kyseliny (okolo 1,9 molárních ekvivalentů na stanovenou 4-[(2-«-butyl-5-formyl-lH-imidazol-l-yl)methylJbenzoovou kyselinu) a toluenem (okolo 6,3 g na gram stanovené 4-[(2-n-butyl-5-formyl-lHimidazol-l-yl)methyl]benzoové kyseliny) a zahřeje se na 55 až 60 °C. Přidá se piperidin (přibližně 66 % molárních vztaženo na 4-[(2-M-butyl-5-formyl-lH-imidazol-l-yl)methyl]benzoovou kyselinu). Reakční směs je potom zahřáta ke zpětnému toku s azeotropním odnímáním vody za sníženého tlaku tak, aby byla udržována vnitřní teplota okolo 70 až 75 °C. Reakce je monitorována pomocí IPC 1 prostřednictvím úbytku počáteční 4-[(2-n-butyl-5-formyl-lH-imídazol-lyl)methyl]benzoové kyseliny. Pokud po 12 až 30 hodinách zbývá více než 10% počáteční 4—[(2— n-butyl-5-formyl-lH-imidazol-l-yl)methyl]benzoové kyseliny, je možno přidat dodatečnou dávku monoethylesteru (2-thienylmethyl)propandiové kyseliny (0,1 ekvivalentu na dávku vztaženo na 4-[(2-n-butyl-5-formyl-lH-imidazol-l-yl)methyl]benzoovou kyselinu) a nechat reakci běžet dál. Pokud analýza IPC 1 ukazuje, že reakce počáteční 4-[(2-n-butyl-5-formyl-lHimidazol-l-yl)methyl]benzoové kyseliny je v podstatě ukončena (zbývá méně než 10 %), roztok se ochladí na teplotu okolo 60 až 65 °C. Ochlazený roztok je smíchán s demineralizovanou vodou (6,8 g na gram stanovené 4-[(2-/2-butyl-5-formyl-lH-imidazol-l-yl)methyl]benzoové kyseliny) a s vodným, 6,7N, roztokem hydroxidu sodného (okolo 2,0 ml roztoku na gram stanovené 4[(2-w-butyl-5-formyl-lH-imidazol-l-yl)methyl]benzoové kyseliny) a směs je zahřívána při zpětném toku asi na 1,0 až 3,5 hodiny. Reakce je stanovována, pomocí IPC 2, aby se potvrdila úplná přeměna (méně než 2,0 %) na produkt. Roztok je potom ochlazen na teplotu okolo 50 °C

-6CZ. 2V0J49 B6 a vrstvy jsou odděleny. Do vodní fáze se přidá ethylalkohol (okolo 5,0 g na gram stanovené 4[(2-n-butyl-5-formyl-lH-imidazol-l-yl)methyl]benzoové kyseliny) a pH je upraveno na hodnoty okolo 5,0 až 5,4 pomocí vodného, 6N, roztoku kyseliny chlorovodíkové. Výsledná suspenze se asi 2 hodiny míchá při teplotě 10 až 15 °C, aby došlo k úplnému vysrážení. Produkt je izolován odstředěním, dvakrát promyt vodou a vlhký koláč je použit přímo k dalšímu kroku. Upravená izolovaná výtěžnost produktu je v tomto stupni typicky kolem 70 až 85 %. Stanovení sušeného vzorku produktu na hmotnostním základu pomocí HPLC proti standardu typicky udává relativní čistotu okolo 97 až 99 %.

Analytická data

IPC 1

HPLC (Gradien)

Aparatura: Použít lze následující vybavení nebo jeho ekvivalent:

Přístroj	Hewlett Packard, Model 1050
Pumpovací systém	Temary, nízkotlaká míchací gradientní pumpa, HP 1050
Injektor	Autosampler, HP řada 1050
Detektor	UV, variabilní vlnová délka, HP řada 1050

Podmínky:

Sloupec	Zorbax SB-C18, 7,5 cm x 4,6 mm, velikost částic 3,5 pm, vyrobeno firmou Rockland Technologies, lne., Distributor vUSA MAC-MOD Analytical, lne.
Ředicí roztok	acetonitril:voda pro HPLC 1:5
Eluent organický:	acetonitril pro HPLC
vodný:	0,lM octan amonný (pH = 6,7)
Příprava mobilní fáze	mobilní fáze A = 0,lM octan amonný mobilní fáze B = 0,lM octan amonný: acetonitril 50:50
Detekční vlnová délka	235 nm, 0,1 AUFS
Průtok	2,0 ml/min
Teplota	40 °C
Vstřikovaný objem	20 mikrolitrů
Čas analýzy	20 minut
Čas znovuustavení rovnováhy	6 minut

Příprava vzorku Přibližně 30 mg (2 kapky) reakční směsi se odváží do 25 ml odměrné baňky a vysuší pod proudem dusíku. Odměmá baňka je pak naplněna ředicím roztokem na daný objem. Vzorek je na 10 minut vystaven působení ultrazvuku a ponechán, aby vychladl na teplotu místnosti.

Gradientový program

1. ) Sloučení iniciačního roztoku - 0 % mobilní fáze B 2. ) Lineární gradient od 0 % do 100 % mobilní fáze B za 10 minut 3. ) 5 minut se udržuje 100 % mobilní fáze B 4. ) Lineární gradient od 100 % do 0 % mobilní fáze B za 5 minut. 5. ) Znovu se vyváží na 0 % mobilní fáze B na 6 minut.

IPC 2

HPLC (Gradient)

Aparatura: Použít lze následující vybavení nebo jeho ekvivalent:

Přístroj	Hewlett Packard, Model 1050
Pumpovací systém	Temary, nízkotlaká míchací gradientní pumpa, HP 1050
Injektor	Autosampler, HP řady 1050
Detektor	UV, variabilní vlnová délka, HP řada 1050

Podmínky:

Sloupec	Spherisorb SCX, 5 pm, 250 mm x 4,6 mm
Ředicí roztok	acetonitrikvoda pro HPLC 1:5
Eluent ortanický:	acetonitril pro HPLC
vodný pufr A:	11,5 g dihydrogenfosfátu amonného rozpouštěného v 1000 ml vody s pH upraveným na 2,5 pomocí kyseliny fosforečné
Příprava mobilní fáze	Mobilní fáze A = 200 ml pufru A, 700 ml vody, 100 ml acetonitrilu Mobilní fáze B = 200 ml pufru A, 450 ml vody, 350 ml acetonitrilu
Detekční vlnová délka	235 nm
Průtok	2,0 ml/min
Teplota	60 °C
Vstřikovaný objem	10 mikrolitrů
Čas analýzy	20 minut
Čas znovuustavení rovnováhy	5 minut

-8CZ 296349 B6

Příprava vzorku	20 ml vzorku IPC se přenese do kádinky o objemu 50 ml. Zamíchá se a bude-li to nezbytné, přidá se methanol (1 až 2 ml), dokud nebude roztok homogenní. Za použití Pasteurovy pipety se čtyři kapky IPC vzorku (50 μΐ) přenesou do odměmé baňky na 25 ml. Naředí se 20 ml mobilní fáze B a na jednu minutu se vystaví působení ultrazvuku.
Gradientový program	1. ) Složení roztoku od 0 do 3 minut: 0 % mobilní fáze B 2. ) Lineární gradient od 0 do 100 % mobilní fáze B za 1 minutu 3. ) Udržuje se 16 minut mobilní fáze B na 100 % 4. ) Lineární gradient od 100 do 0 % mobilní fáze B za 5 minut 5. ) Znovu se vyváží na 0 % mobilní fáze B na 5 minut

Rozumí se, že vynález není omezen na zde znázorněná provedení a že právo k znázorněným provedením a všem modifikacím spadajícím do rozsahu následujících nároků je vyhrazeno.

Claims

1. Způsob přípravy eprosartanu, sloučeniny vzorce I:

nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, vy z n ač uj í c í se tím, že se sloučenina vzorce II:

OSO_ZH (II) nebo její adiční sůl s kyselinou nebo bází nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III:

-9CZ 296349 B6 ve kterém

2. Způsob podle nároku 1,vyznačuj ící se tím, že sloučeninou vzorce II je (TI).

3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že farmaceuticky přijatelnou solí sloučeniny vzorce I je sůl kyseliny methansulfonové.

4. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že katalyzátorem je piperidiniumpropionát a nadbytek propionové kyseliny.

5. Způsob podle nároku 1, v y z n a č uj í c í se tí m , že tlak je snížen na 37,3 kPa.

6. Způsob podle nároku 1,vyznačuj ící se tím, že katalyzátorem je piperidin.

7. Způsob přípravy eprosartanu, sloučeniny vzorce I:

nebo její farmaceuticky přijatelné soli, vyznačující se tím, že se sloučenina vzorce IV:

nebo její adiční sůl s kyselinou nebo bází nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III:

-10v,z. w-w Bb ve kterém

R' znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, za sníženého tlaku od 30,5 do 44,0 kPa v přítomnosti piperidinu nebo piperidiniumpropionátu a nadbytku propionové kyseliny a následně hydrolyzuje R' ester za použití báze a vytvoření farmaceuticky přijatelné soli.

8. Způsob podle nároku 7, v y z n a č u j í c í se tím, že farmaceuticky přijatelnou solí sloučeniny obecného vzorce I je sůl kyseliny methansulfonové.

9. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že katalyzátorem je piperidinumpropionát a nadbytek kyseliny propionové.

10. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že tlak je snížen na hodnotu 30,5 až 44,0 kPa.

11. Způsob podle nároku 7, v y z n a č u j í c í se t í m , že tlak je snížen na 37,3 kPa.

12. Způsob podle nároku 7, v y z n a č u j í c í se t í m , že katalyzátorem je piperidin.