Tento vynález se týká různých 1,2,4-trisubstituovaných imidazolových sloučenin a kvartérních solí 1,2,3,4-tetrasubstituováných imidazolových sloučenin, které nacházejí použití při přípravě eprosartanu.

Dosavadní stav techniky

Eprosartan je popsán v patentu US 5 185 351 jako antagonista receptoru angiotensinu Π, který je užitečný při léčbě hypertense, městnavého srdečního selhání a selhání ledvin. Patent US 5 185 351 popisuje způsoby přípravy různých imidazolových sloučenin, obzvláště eprosartanu. Ačkoliv tento způsob poskytuje imidazoly tam nárokované, vznikla potřeba zlepšit tento způsob pro přípravu sloučenin, jako eprosartan, v komerčním měřítku.

R.M. Keenan a kol. v Joumal of Medicinal Chemistry 36(13), 1880 až 1892 (1993) popisuje přípravu eprosartanu, která zahrnuje zavedení ochranné skupiny N, chlormethylpivalátu, do substituovaného imidazol-5-karboxaldehydu, dále nukleofilní substituci odpovídající imidazolu s psubstituovaným halogenbenzylem a nakonec kondenzaci substituovaného imidazol-5-karboxaldehydu s alkyl-(2-thienylmethyl)malonátem.

Nyní bylo zjištěno, že eprosartan může být připraven ve třech stupních. Těmito stupni jsou: (stupeň 1) regioselektivní ochrana 2-n-butyl-4-formylimidazolu, (stupeň 2) reakce mezi produktem ze stupně 1 a monoalkylesterem (2-thienylmethyl)propandiové kyseliny, v němž alkyl má 1 až 4 atomy uhlíku, a (stupeň 3) tvorba kvartémí soli, následovaná bazickým ustálením a okyselením. Účinnost tohoto syntetického postupu, kvalita a výtěžek eprosartanu jsou obzvláště důležité při přípravě uvedeného produktu ve velkém měřítku pro terapeutické použití. Při takové přípravě eprosartanu se používají dosud nepopsané sloučeniny.

Popis vynálezu

Předmět tohoto vynálezu je 1,2,4—trisubstituovaná imidazolová sloučenina, kterou je

kde

R” je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku.

Předmětem tohoto vynálezu je také 1,2,4—trisubstituovaná imidazolová sloučenina, kterou je

kde

R' a R jsou nezávisle alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku.

Předmětem tohoto vynálezu je konečně kvartémí sůl 1,2,3,4-tetrasubstituované imidazolové sloučeniny, kterou je

kde

R' je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku,

R je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku a

R' je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku.

Dále se uvádějí podrobnější údaje související s předmětným vynálezem.

Tento vynález umožňuje způsob přípravy eprosartanu, což je (E)-a-[[2-butyl-l-[(4-karboxyfenyl)methyl]-lH-imidazol-5-yl]methylen]-2-thiofenpropanová kyselina, sloučenina vzorce I:

nebo její farmaceuticky přijatelné soli, kterýžto způsob spočívá vtom, že se (i) sloučenina vzorce (II):

(Π), nechá reagovat s bází a poté podrobí reakci s regioselektivním reagenciem chránícím dusík, jako je alkylesterový derivát kyseliny akrylové, v němž alkyl má 1 až 4 atomy uhlíku, (ii) sloučenina obecného vzorce III:

(III), ve kterém

R1 je skupina chránící dusík, sestávající buď (1) z ethylenového můstku spojujícího dusík se skupinou odnímající elektrony, jako je skupina odvozená od esteru (COOR, kde R = alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku), kyseliny, karbonyl, nitril, sulfonová skupina nebo sulfoxidová skupina, nebo (2) z methylenového můstku spojujícího dusík s 2-(trimethylsilyl)ethoxy- methoxy, terc-butoxy nebo benzyloxypivalátem, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce IV:

ve kterém

R' je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, za přítomnosti katalyzátoru, a (iii) sloučenina obecného vzorce V:

(V), ve kterém

-3CZ 296543 B6

R' a R1 mají význam definovaný výše, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce VI:

CO₂R“ (VI), ve kterém

R' je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku a

X je atom halogenu nebo OR*, ve kterém R* je CH₃SO₂ nebo p-CH₃C₆H₄SO₂-, za zvýšené teploty, a následné odstranění skupiny chránící N-3 a hydrolýza esterové skupiny R' a R' a případné vytvoření farmaceuticky přijatelné soli.

Adiční soli sloučeniny vzorce I s kyselinou jsou tvořeny s vhodnou anorganickou nebo organickou kyselinou metodami známými v oboru. Reprezentativními příklady vhodných kyselin jsou kyseliny maleinová, fumarová, octová, jantarová, chlorovodíková, bromovodíková, sírová, fosforečná nebo methansulfonová. Výhodně farmaceuticky přijatelná adiční sůl sloučeniny vzorce I s kyselinou je adiční sůl s kyselinou methansulfonovou.

Adiční soli sloučenin vzorce I s bází jsou tvořeny s vhodnou anorganickou nebo organickou bází metodami známými v oboru. Kationtové soli jsou připravovány tím, že na matečnou sloučeninu působí nadbytek alkalického reagencia, jako je hydroxid, uhličitan nebo alkoxid, obsahující vhodný kation, nebo vhodného organického aminu. Reprezentativními příklady kationtů jsou Li⁺, Na⁺, K⁺, Ca⁺⁺, Mg⁺⁺ a NH₄ ⁺.

Jak je zde používáno, Ci^alkyl znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, větvenou nebo nevětvenou. C]₄alkyl zahrnuje methyl, ethyl, «-propyl, izopropyl, «-butyl, izobutyl a terc-butyl. Výhodnou R' Ci^ alkylovou skupinou je ethyl, výhodnou R C|_₄alkylovou skupinou je ethyl nebo methyl a výhodnou R' C, ₄ alkylovou skupinou je ethyl nebo methyl.

Schéma I uvedené níže shrnuje tři kroky nového syntetického pochodu používaného pro přípravu eprosartanu.

-4CZ 296543 B6

Schéma I

Podle schématu I se 2-rc-butyl-4-formylimidazol vystaví působení báze jako je 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en (DBU) nebo 1,1,3,3-tetramethylguanidin, následně se nechá reagovat s regioselektivním činidlem chránícím dusík jako je methylakrylát, ethylakrylát, acetylbromid, chlormethylpivalát (POM-C1) nebo di-Zerc-butyldikarbonát, aby se dosáhlo derivatizace na nejméně chráněném atomu dusíku v imidazolovém kruhu. Tato reakce se může provádět v ethylacetátu, acetonitrilu, toluenu, DMF, THF nebo 1-methyl-pyrrolidonu (NMP). Výhodně je provádět tuto reakci za použití DBU a methylakrylátu nebo ethylakrylátu v ethylacetátu při teplotě 50 až 60 °C. Typicky se sloučenina 1 ze schématu I nechá potom reagovat s monoethylesterem kyseliny (2-thienylmethyl)propandiové ve vhodném rozpouštědle jako je toluen, acetonitril, DMF, THF, NMP nebo DMSO, za přítomnosti katalyzátoru, například za přítomnosti piperidinu nebo piperidiniumpropionátu v nadbytku kyseliny propionové, za vhodné teploty jako je teplota od přibližně 70 až do asi 100 °C. Tato reakce se výhodně provádí za použití piperidinu v toluenu při teplotě zpětného toku 65 až 70 °C, přičemž této teploty zpětného toku se dosáhne umístěním reakčním směsi do sníženého tlaku. Kvartémí sůl sloučeniny 2 ze schématu 1 jepotom připravena tím, že se tato sloučenina nechá reagovat s benzylhalogenidem jako je methyl- nebo ethyl-4-(rommethyl)benzoát nebo benzylmesylát nebo benzyltosylát za zvýšené teploty, například za teploty 100 až 120 °C, výhodně za teploty 105 až 110°C. Esterové skupiny se hydrolyzují a skupina chránící dusík se odstraní za použití například báze jako je vodný hydroxid sodný nebo draselný, čímž se získá eprosartan (schéma 1-3). Poté může být připravena farmaceuticky přijatelná sůl tak, jak bylo popsáno výše.

Alternativně může být eprosartan připraven tak, jak je shrnuto ve schématu II uvedeném níž.

-5CZ 296543 B6

Schéma II

Podle schématu II bylo obráceno pořadí prvního a druhého kroku podrobně uvedených ve schématu I. V tomto syntetickém postupu se 2-n-butyl-4-formylimidazol nechá reagovat s monoethylesterem kyseliny (2-thienylmethyl)propandiové za přítomnosti katalyzátoru a v produktu této reakce se potom nechá regioselektivně ochránit dusík. Kvartémizace a bazické zpracování se provádí tak, jak je podrobně uvedeno ve schématu I, aby se získal eprosartan.

Předložený vynález také zahrnuje nové meziprodukty používané při přípravě eprosartanu. Tyto meziprodukty jsou popsány výše.

Vynález je ilustrován následujícím příkladem. Tento příklad není zamýšlen jako omezení rozsahu tohoto vynálezu jak je definován výše a nárokován níže.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Příprava (E)-a-[[2-butyl-l-[(4—karboxyfenyl)methyl]-lH-imidazol-5-yl]methylen]-2-thiofenpropanové kyseliny (eprosartanu)

Stupeň 1: Příprava

-6CZ 296543 B6

Heterogenní roztok 2-w-butyl—4-formyimidazolu (155,0 kg, 1018 mol) v ethylacetátu (775,01) se za teploty místnosti vystaví působení methylakrylatu (131,5 kg, 1527 mol) a potom 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en (DBU, 7,75 kg, 50,9 mol). Reakční směs se potom zahřeje na 50 až 60 °C (zahřátá směs se stane zcela homogenní) a míchá se při této teplotě dokud reakce neproběhne úplně (přibližně 2 hodiny). Nadbytek methylakrylátu a ethylacetátu se oddestiluje za podtlaku, přičemž se teplota u dna reakční nádoby udržuje pod 60 °C. Zbývající bronzově zabarvený olej, obsahující výše zmíněné produkty stupně 1, se naředí toluenem (1033 1) a bez dalšího čištění se použije v příštím kroku.

Stupeň 2: Příprava

Surový produkt ze stupně 1 uvedeného výše se vystaví působení monoethylesteru (2-thienylmethyl)propandiové kyseliny (267,3 kg @ 100%, 1171 mol) a piperidinu (21,7 kg, 255 mol). Výsledný roztok se zahřeje ke zpětnému toku (65 až 70 °C) za sníženého tlaku, voda vznikající během reakce se odstraňuje Dean-Starkovou metodou. Zpětný tok se udržuje dokud není reakce ukončena (přibližně 2 až 3 hodiny). Reakční směs se ochladí na 55 až 60 °C a promyje se 20% (hmotnostně) roztokem chloridu sodného (485,3 1) a demineralizovanou vodou (485,3 1), aby se odstranila většina piperidinu jako katalyzátoru. Potom se vakuovou destilací odstraní toluen, přičemž se teplota u dna reakční nádoby udržuje pod 60 °C. Zbývající bronzově zabarvený olej, obsahující produkty stupně 2, se bez dalšího čištění použije v příštím kroku.

Stupeň 3: Příprava

Zbývající olej obsahující surový produkt ze stupně 2 se nářadí toluenem (583,0 litrů). Výsledný roztok se vystaví působení tuhého methyl-4-(brommethyl)benzoátu (291,6 kg @ 100%, 1273 mol) a následně se 30 minut mích při teplotě 70 až 75 °C, aby se zajistilo získání homogenního roztoku. Toluen se oddestiluje za podtlaku, přičemž teplota procesu se udržuje mezi 60 a 75 °C. Výsledný hustý olej se zahřívá na 95 až 100 °C dokud se reakce neukáže jako ukončená (přibližně 6 až 10 hodin). Reakční směs se ochladí na 75 až 80 °C a naředí 1MS (ethanol obsahující 1 % objemové MeOH, 1534,0 1). Připraví se vodný roztok hydroxidu sodného [203,7 kg (5093 mol) rozpuštěného v demineralizované védě (936,0 1)] a přidá se do ethanolového roztoku kvartérní soli meziproduktu. Směs se zahřeje ke zpětnému toku (přibližně 80 °C) a zpětný tok se udržuje dokud hydrolýza na sloučeninu pojmenovanou v záhlaví není ukončena (přibližně 2 hodiny). Reakční směs se ochladí na 50 až 60 °C a zpracuje se 6N kyselinou chlorovodíkovou (přibližně 479,0 1, 2874 mol), dokud se nedosáhne pH 5,1 až 5,3. Výsledná suspenze se ochladí na 10 až 15 °C a při této teplotě se uchovává přibližně 2 hodiny, aby se dokončilo srážení. Suspenze se zfíltruje a vlhký koláč se promyje 50% (objemově) vodným roztokem IMS (přibližně 520 1) a vodou (přibližně 1790 1), aby se získalo 344,9 kg (odhadovaná 66,9% výtěžnost tří stupňů) sloučeniny uvedené v záhlaví jako béžové vlhké tuhé látky.

Rozumí se, že vynález není omezen na zde ilustrované ztělesnění a že právo k ilustrovanému ztělesnění a všem modifikacím spadajícím do rozsahu následujících nároků je vyhrazeno.

PATENTOVÉ NÁROKY