PL192837B1 - Sposób wytwarzania eprosartanu - Google Patents
Sposób wytwarzania eprosartanuInfo
- Publication number
- PL192837B1 PL192837B1 PL335074A PL33507498A PL192837B1 PL 192837 B1 PL192837 B1 PL 192837B1 PL 335074 A PL335074 A PL 335074A PL 33507498 A PL33507498 A PL 33507498A PL 192837 B1 PL192837 B1 PL 192837B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- reacted
- alkyl
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 15
- 239000002080 C09CA02 - Eprosartan Substances 0.000 claims abstract description 16
- OROAFUQRIXKEMV-LDADJPATSA-N eprosartan Chemical compound C=1C=C(C(O)=O)C=CC=1CN1C(CCCC)=NC=C1\C=C(C(O)=O)/CC1=CC=CS1 OROAFUQRIXKEMV-LDADJPATSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 229960004563 eprosartan Drugs 0.000 claims abstract description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 49
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 18
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 14
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- -1 2- (trimethylsilyl) ethoxy, methoxy, tert-butoxy Chemical group 0.000 claims description 8
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 7
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 6
- GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N chloromethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCCl GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 6
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 claims description 4
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims description 3
- FXXACINHVKSMDR-UHFFFAOYSA-N acetyl bromide Chemical compound CC(Br)=O FXXACINHVKSMDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 3
- 125000006575 electron-withdrawing group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 3
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 3
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 claims description 3
- XUVHCEGOKVEAGV-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,8,9,10-hexahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCC=CN2CCCN=C21 XUVHCEGOKVEAGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 claims description 2
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 3
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- PTHGVOCFAZSNNA-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-1h-imidazole-5-carbaldehyde Chemical compound CCCCC1=NC=C(C=O)N1 PTHGVOCFAZSNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- PMJNEQWWZRSFCE-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxy-3-oxo-2-(thiophen-2-ylmethyl)propanoic acid Chemical compound CCOC(=O)C(C(O)=O)CC1=CC=CS1 PMJNEQWWZRSFCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 2
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- KYVBNYUBXIEUFW-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylguanidine Chemical compound CN(C)C(=N)N(C)C KYVBNYUBXIEUFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGGOEUVKDHKGKQ-UHFFFAOYSA-N 2-(thiophen-2-ylmethyl)propanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(C(O)=O)CC1=CC=CS1 PGGOEUVKDHKGKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- LINDOXZENKYESA-UHFFFAOYSA-N TMG Natural products CNC(N)=NC LINDOXZENKYESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940126317 angiotensin II receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ZDKRMIJRCHPKLW-UHFFFAOYSA-N benzyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCC1=CC=CC=C1 ZDKRMIJRCHPKLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- TWQLMAJROCNXEA-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(bromomethyl)benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(CBr)C=C1 TWQLMAJROCNXEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- NLWBJPPMPLPZIE-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(bromomethyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(CBr)C=C1 NLWBJPPMPLPZIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002829 nitrogen Chemical class 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- QHDUBNMGSDGCKZ-UHFFFAOYSA-N piperidin-1-ium;propanoate Chemical compound CCC(O)=O.C1CCNCC1 QHDUBNMGSDGCKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000005956 quaternization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
1. Sposób wytwarzania eprosartanu, zwiazku o wzorze (I) lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli tego zwiazku, znamienny tym, ze: (i) zwiazek o wzorze (II) poddaje sie reakcji z zasada, a nastepnie z regioselektywnym reagentem zabezpieczajacym azot wybranym sposród akrylanu metylu, akrylanu etylu, bromku acetylu, piwalonianu chlorometylu (POM-Cl) lub diweglanu di-tert-butylu, w temperatu- rze 50-60°C, z wytworzeniem zwiazku o wzorze (III); (ii) zwiazek o wzorze (III) w którym R 1 oznacza grupe zabezpieczajaca azot stanowiaca albo (1) mostek etylenowy laczacy azot z grupa odciaga- jaca elektron wybrana sposród estru (o wzorze -COOR?, w którym R? oznacza C 1-4-alkil), kwasu, karbonylu, nitrylu, sulfonu lub sulfotlenku, wzglednie (2) mostek metylenowy laczacy azot z piwalonianem, 2-(trimetylosililo)etoksylem, metoksylem, tert-butoksylem lub benzyloksylem, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze (IV): w którym R' oznacza C 1-4-alkil, w obecnosci katalizatora wybranego sposród piperydyny lub propionianu piperydynio- wego w kwasie propionowym, w temperaturze 70-100°C, z wytworzeniem zwiazku o wzorze (V); i (iii) zwiazek o wzorze (V): w którym R' i R 1 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze (VI): którym R''' oznacza C 1-4-alkil, a X oznacza atom chlorowca lub grupe o wzorze OR*, w którym R* oznacza CH 3SO 2- lub p-CH 3C 6H 4SO 2-, w podwyzszonej temperaturze 100-120°C; i nastepnie hydrolizuje sie grupy estrowe R' i R''' i usuwa R 1 lub grupe zabezpieczajaca azot i, ewentualnie, tworzy sie farmaceutycznie dopuszczalna sól. PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania eprosartanu. Związek ten opisano w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5185351 jako antagonistę receptora angiotensyny II, który jest użyteczny w leczeniu nadciśnienia, niewydolności zastoinowej serca i niewydolności nerek.
W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki opisano sposób wytwarzania związków imidazolowych. Jeden ze sposobów opisanych w tym zgłoszeniu polega na reakcji aldehydu z podstawioną pochodną pół-kwas, półester malonianu. Chociaż sposobem tym wytwarza się zastrzegane tam imidazole, to jednak istnieje potrzeba ulepszenia tego sposobu w przypadku wytwarzania takich związków jak eprosartan na skalę przemysłową.
Obecnie stwierdzono, że eprosartan można wytwarzać w trzech etapach. Etapy te są następujące: (Etap 1) regioselektywne zabezpieczenie 2-n-butylo-4-formyloimidazolu; (Etap 2) reakcja między produktem z etapu 1i estrem mono-C1-4-alkilowym kwasu (2-tienylometylo) propanodiowego; (Etap 3) tworzenie soli czwartorzędowej, a następnie zasadowa obróbka i zakwaszanie. Skuteczność tej sekwencji reakcji i jakość oraz wydajność eprosartanu są szczególnie istotne, gdy produkt wytwarza się na duża skalę do terapeutycznego stosowania.
Niniejszy wynalazek zapewnia sposób wytwarzania eprosartanu, którym jest kwas (E)-a- [[2-butylo-1-[(4-karboksyfenylo)metylo]-1H-imidazol-5-ilo]metyleno]-2-tiofeno-propanowy, związek o wzorze (I):
lub farmaceutycznie dopuszczalna sól tego związku, który obejmuje następujące etapy: (i) związek o wzorze (II):
poddaje się działaniu zasady, a następnie reakcji z regioselektywnie działającym reagentem zabezpieczającym azot, takim jak ester C1-4-alkilowy kwasu akrylowego:
(ii) związek o wzorze (III):
PL 192 837B1 w którym R1 oznacza grupę zabezpieczającą azot składającą się albo z (1) mostka etylenowego łączącego azot z grupą odciągającą elektron, taką jak ester (COOR, w którym R = C1-4-alkil), kwas, karbonyl, nitryl, sulfon lub sulfotlenek, względnie (2) mostka metylenowego łączącego azot z piwalanem, 2-(timetylosililo)etoksylem, metoksylem, tert-butoksylem, lub benzyloksylem, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (IV) :
w którym R' oznacza C1-4-alkil, w obecności katalizatora; i (iii) związek o wzorze (V):
w którym R' i R1 mają wyżej podane znaczenia, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (VI):
w którym R''' oznacza C1-4-alkil, a X oznacza atom chlorowca lub OR*, w którym R* oznacza CH3SO2-lub p-CH3C6H4SO2-, w podwyższonej temperaturze;
i następnie usuwa się grupę zabezpieczającą N-3 i hydrolizuje się grupę estrową R' oraz R''' i, ewentualnie, tworzy się farmaceutycznie dopuszczalną sól.
Sole addycyjne związków o wzorze (I) tworzy się z odpowiednimi kwasami nieorganicznymi lub organicznymi za pomocą sposobów znanych ze stanu techniki. Reprezentatywnymi przykładami odpowiednich kwasów są kwasy maleinowy, fumarowy, octowy, bursztynowy, chlorowodorowy, bromowodorowy, siarkowy, fosforowy lub metanosulfonowy. Korzystnie, farmaceutycznie dopuszczalną solą addycyjną z kwasem związku o wzorze (I) jest sól addycyjna z kwasem metanosulfonowym.
Sole addycyjne z zasadami związków o wzorze (I) i (II) tworzy się z odpowiednich zasad nieorganicznych lub organicznych za pomocą sposobów znanych ze stanu techniki. Sole kationowe wytwarza się działając na związek macierzysty nadmiarem alkalicznego reagenta, takiego jak wodorotlenek, węglan lub alkoholan, zawierający odpowiedni kation; albo odpowiednią organiczną aminą. Reprezentatywnymi przykładami kationów są Li+, Na+, K+, Ca++, Mg++i NH4 +.
Stosowane określenie C1-4-alkil oznacza grupę alkilową o 1-4 atomach węgla, rozgałęzioną lub nierozgałęziona. C1-4-alkil obejmuje metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl i t-butyl. Korzystnie, C1-4-alkilowa grupa R' oznacza etyl, korzystna C1-4-alkilowa grupa R' oznacza etyl lub metyl, a korzystna C1-4-alkilowa grupa R''' oznacza etyl lub metyl.
Poniższy schemat I podsumowuje trzy etapy nowej syntezy stosowanej do wytwarzania eprosartanu.
PL 192 837B1
Zgodnie ze schematem I, 2-n-butylo-4-formyloimidazol poddaje się działaniu zasady, takiej jak 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU) lub 1,1,3,3-tetrametyloguanidyna, po czym reakcji z regioselektywnym reagentem zabezpieczającym azot, takim jak akrylan metylu, akrylan etylu, bromek acetylu, piwalan chlorometylu (POM-Cl) lub diwęglan di-tert-butylu, z wytworzeniem pochodnej na atomem azotu z najmniejszą zawadą przestrzenną pierścienia imidazolowego. Reakcję można prowadzić w octanie etylu, acetonitrylu, toluenie, DMF, THF lub 1-metylo-2-pirolidynonie (NMP). Korzystnie, reakcję prowadzi się z zastosowaniem DBU i akrylanu metylu lub octanu etylu w octanie etylu w 50-60°C. Na ogół, schemat I, związek 1 poddaje się następnie reakcji z estrem monoetylowym kwasu (2-tienylo-metylo)propanodiowego w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak toluen, acetonitryl, DMF, THF, NMP lub DMSO, w obecności katalizatora, na przykład, w obecności piperydyny lub propionianu piperydyniowego, w nadmiarze kwasu propionowego, w odpowiedniej temperaturze, takiej jak od 70°C do 100°C. Korzystnie, reakcję tę prowadzi się z zastosowaniem piperydyny w toluenie ogrzewając w temperaturze 65°C-70°C w warunkach powrotu skroplin; tę temperaturę refluksu uzyskuje się przez umieszczenie mieszaniny reakcyjnej pod zredukowanym ciśnieniem. Następnie, czwartorzędową sól ze schematu I wytwarza się ze związku 2 na drodze reakcji tego związku z halogenkiem benzylu, takim jak 4-(bromo-metylo)benzoesanem i metylu lub etylu, albo mesylanem lub tosylanem benzylu, w podwyższonej temperaturze, na przykład, w temperaturze 100-120°C, korzystnie w 105-110°C. Grupy estrowe hydrolizuje sięi usuwa się grupę zabezpieczającą azot, na przykład, zasadą, taką jak wodny roztwór wodorotlenku sodowego lub potasowego, z wytworzeniem eprosartanu (Schemat I, związek 3). W wyżej opisany sposób można wytwarzać farmaceutycznie dopuszczalną sól.
Alternatywnie, eprosartan można wytwarzać w sposób przedstawiony na poniższym schemacie II.
PL 192 837B1
Zgodnie ze schematem II, kolejność etapu pierwszego i drugiego może być odwrócona. W tej sekwencji reakcji, 2-n-butylo-4-formyloimidazol poddaje się reakcji z estrera monoetylowym kwasu (2-tienylometylo)propanodiowego, w obecności katalizatora i następnie produkt tej reakcji zabezpiecza się N-regioselektywnie. Przeprowadzanie w czwartorzędową sól i zasadową obróbkę prowadzi się w sposób szczegółowo przedstawiony na schemacie I, z wytworzeniem eprosartanu.
Zakresem niniejszego wynalazku objęte są także związki pośrednie stosowane w wytwarzaniu eprosartanu. Te związki pośrednie opisano powyżej.
Następujące przykłady ilustrują wynalazek.
Przykład 1
Wytwarzanie kwasu (E)-a-[[2-butylo-1-[(4-karboksyfenylo)metylo]-1H-imidazol-5-ilo]metyleno]-2-tiofeno-propanowego (eprosartan)
Etap 1: Wytwarzanie
Jednorodny roztwór 2-n-butylo-4-formyloimidazolu (155,0 kg, 1018 moli) w octanie etylu (775,0 l), w temperaturze pokojowej, poddano działaniu akrylanu metylu (131,5 kg, 1527 mola), po czym 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undecen-7-enu (DBU, 7,75 kg, 50,9 mola). Następnie, mieszaninę reakcyjną
PL 192 837 B1 ogrzewano do 50-60°C (podczas ogrzewania mieszanina stała się całkowicie jednorodna) i w tej temperaturze całość poddawano mieszaniu aż do zakończenia reakcji (w przybliżeniu 2 godziny). Pod próżnią oddestylowano nadmiar akrylanu metylu i octanu etylu, utrzymując podstawową temperaturę poniżej 60°C. Pozostałość, brązowo zabarwiony olej, zawierający wyżej podany produkt etapu 1, rozcieńczono toluenem (1033 ml) i użyto w następnym etapie reakcji bez dodatkowego oczyszczania.
Surowy produkt z etapu 1 poddano działaniu estru monoetylenowego kwasu (2-tienylometylo)propanodiowego (267,3 kg @ 100%, 1171 moli) i piperydyny (21,7 kg, 255 moli). Wytworzony roztwór ogrzewano w warunkach powrotu skroplin (65-70°C) pod zredukowanym ciśnieniem, wytworzoną podczas reakcji wodę usuwano metodą Deana-Starka. Ogrzewanie w warunkach powrotu skroplin kontynuowano aż do zakończenia reakcji (w przybliżeniu 2-3 godziny). Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 55-60°C i przemyto 20% wagowo roztworem solanki (485,3 l) i odmineralizowaną wodą (485,3 l) do całkowitego usunięcia katalizatora piperydynowego. Następnie, na drodze próżniowej destylacji usunięto toluen, utrzymując podstawową temperaturę poniżej 60°C. Pozostałość, w postaci brązowo zabarwionego oleju, zawierającą produkt etapu 2, zastosowano w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
Pozostały olej, zawierający surowy produkt z etapu 2, rozcieńczono toluenem (583,0 1). Wytworzony roztwór poddano działaniu stałego 4-(bromometylo)benzoesanu metylu (291,6 kg @ 100%, 1273 moli) i następnie mieszano w 70-75°C przez 30 minut aż do uzyskania jednorodnego roztworu. Toluen oddestylowano pod próżnią, utrzymując temperaturę procesu między 60 i 75°C. Wytworzony lepki olej ogrzewano w 95-100°C, aż okaże się że reakcja jest zakończona (w przybliżeniu 6-10 godzin). Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 75-80°C i rozcieńczono IMS (etanol zawierający 1% objętościowo MeOH, 1534,0 l).Do etanolowego roztworu czwartorzędowej soli pośredniej dodano sporządzony wodny roztwór wodorotlenku sodowego [203,7 kg (5093 moli) rozpuszczono w zdemineralizowanej wodzie (936,0 l)]. Mieszaninę ogrzewano w warunkach powrotu skroplin (w przybliżeniu 80°C) i ogrzewanie w tych warunkach kontynuowano aż do zakończenia hydrolizy tytułowano związku (w przybliżeniu 2 godziny). Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 50-60°C i poddano działaniu wodnego roztworu 6N kwasu solnego (w przybliżeniu 479,0 l, 2874 moli) aż do osiągnięcia pH 5,1 do 5,3. Wytworzoną zawiesinę ochłodzono do 10-15°C i utrzymywano w tej temperaturze przez w przybliżeniu 2 godziny aż do całkowitego wytrącenia się osadu. Zawiesinę przesączono i mokry placek filtraPL 192 837B1 cyjny przemyto 50% objętościowo wodnym roztworem IMS (w przybliżeniu 520 l) i woda (w przybliżeniu 1790 l) aż do otrzymania 344,9 kg (przybliżona wydajność 66,9% w ciągu trzech etapów) tytułowego związków w postaci mokrej substancji stałej koloru beżowego.
Claims (4)
1. Sposób wytwarzania eprosartanu, związku o wzorze (I) lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli tego związku, znamienny tym, że:
(i) związek o wzorze (II) poddaje się reakcji z zasadą, a następnie z regioselektywnym reagentem zabezpieczającym azot wybranym spośród akrylanu metylu, akrylanu etylu, bromku acetylu, piwalonianu chlorometylu (POM-Cl) lub diwęglanu di-tert-butylu, w temperaturze 50-60°C, z wytworzeniem związku o wzorze (III);
(ii) związek o wzorze (III) w którym R1 oznacza grupę zabezpieczającą azot stanowiącą albo (1) mostek etylenowy łączący azot z grupą odciągającą elektron wybraną spośród estru (o wzorze -COOR, w którym R oznacza C1-4-alkil), kwasu, karbonylu, nitrylu, sulfonu lubsulfotlenku, względnie (2) mostek metylenowy łączący azot z piwalonianem, 2-(trimetylosililo)etoksylem, metoksylem, tert-butoksylem lub benzyloksylem, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (IV):
/S\X\/CO2R'
V/ co2h <iv>
PL 192 837 B1 w którym R¢ oznacza C1-4-alkil, w obecności katalizatora wybranego spośród piperydyny lub propionianu piperydyniowego w kwasie propionowym, w temperaturze 70-100°C, z wytworzeniem związku o wzorze (V); i (iii) związek o wzorze (V):
w którym R¢ i R1 mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (VI):
którym Rw oznacza C1-4-alkil, a X oznacza atom chlorowca lub grupę o wzorze OR*, w którym R* oznacza CH3SO2-lub p-CH3C6H4SO2-, w podwyższonej temperaturze 100-120°C;i następnie hydrolizuje się grupy estrowe R¢ i Rw i usuwa R1 lub grupę zabezpieczającą azot i, ewentualnie, tworzy się farmaceutycznie dopuszczalną sól.
2. Sposób według zastrz. 1,wytwarzania eprosartanu, związku o wzorze (I):
lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli tego związku, znamienny tym, że:
(i) związek o wzorze (II):
poddaje się reakcji z zasadą, a następnie reakcji z regioselektywnym środkiem zabezpieczającym azot wybranym spośród pochodnej estru C1-4-alkilowego kwasu akrylowego, z wytworzeniem związku o wzorze (IIIb) z N-3 zabezpieczoną grupą utworzoną z pochodną estru C1-4-alkilowego kwasu akrylowego, w którym R oznacza C1-4-alkil;
(ii) związek o wzorze (IIIb)
PL 192 837B1 poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (IV) /s\/\/co2r'
V/ co2h <lv) w którym R¢ oznacza C1-4-alkil, w obecności katalizatora wybranego spośród piperydyny lub propionianu piperydyniowego w kwasie propionowym, w temperaturze 70-100°C; i (iii) związek o wzorze (Vb):
w którym R¢ i R mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (VI):
w którym R oznacza C1-4-alkil, a X oznacza atom chlorowca, w podwyższonej temperaturze 100-120°C; i następnie hydrolizuje się grupy estrowe R¢ i R' i usuwa grupę zabezpieczającą N-3 i, ewentualnie, tworzy się farmaceutycznie dopuszczalną sól tego związki.
3. Sposób według zastrz. 1,wytwarzania eprosartanu, związku o wzorze (I):
lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli tego związku, znamienny tym, że:
PL 192 837 B1 (i) związek o wzorze (II):
poddaje się reakcji z 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undecen-7-enem, a następnie reakcji z regioselektywnym reagentem zabezpieczającym azot, akrylanem metylu, z wytworzeniem związku o wzorze (IIIa) z N-3 zabezpieczoną grupą utworzoną z akrylanu metylu;
(ii) związek o wzorze (IIIa):
poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (IVa):
w obecności piperydyny, z wytworzeniem związku o wzorze (Va); i (iii) związek o wzorze (Va):
poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (VIa):
w podwyższonej temperaturze 100-120°C; i następnie hydrolizuje się grupy estrowe i usuwa grupę zabezpieczającą N-3 i, ewentualnie, tworzy się farmaceutycznie dopuszczalną sól.
4. Sposób wytwarzania eprosartanu, związku o wzorze (I):
PL 192 837B1 lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli tego związku, znamienny tym, że: (i) związek o wzorze (II):
poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (IV):
w którym R¢ oznacza C1-4-alkil, w obecności katalizatora wybranego spośród piperydyny lub propionianu piperydyniowego w kwasie propionowym, w temperaturze 70-100°C, z wytworzeniem związku o wzorze (VII);
(ii) związek o wzorze (VII):
poddaje się reakcji z zasadą, a następnie reakcji z regioselektywnym reagentem zabezpieczającym azot wybranym spośród akrylanu metylu, akrylanu etylu, bromku acetylu, piwalonianu chlorometylu (POM-Cl) lub diwęglanu di-tert-butylu, w temperaturze 50-60°C, z wytworzeniem związku o wzorze (V); i (iii) związek o wzorze (V):
PL 192 837B1 w którym R' ma wyżej podane znaczenie, a R1 oznacza grupę zabezpieczającą azot stanowiącą albo (1) mostek etylenowy łączący azot z grupą odciągającą elektron, wybraną spośród estru (o wzorze -COOR, w którym R oznacza C1-4-alkil), kwasu, karbonylu, nitrylu, sulfonu lub sulfotlenku, względnie (2) mostek metylenowy łączący azot z piwalonianem, 2-(trimetylosililo)etoksylem, metoksylem, tert-butoksylem lub benzyloksylem, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (VI):
w którym R''' oznacza C1-4-alkil, a X oznacza atom chlorowca lub grupę o wzorze -OR*, w którym R* oznacza CH3SO2- lub p-CH3C6H4SO2-, w podwyższonej temperaturze 100-120°C;
i następnie hydrolizuje się estrowe grupy R' oraz R''' i usuwa się R1 lub wyżej określoną grupę zabezpieczającą N-3;i ewentualnie tworzy się farmaceutycznie dopuszczalną sól tego związku.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US3819697P | 1997-02-14 | 1997-02-14 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL335074A1 PL335074A1 (en) | 2000-04-10 |
| PL192837B1 true PL192837B1 (pl) | 2006-12-29 |
Family
ID=21898590
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL335074A PL192837B1 (pl) | 1997-02-14 | 1998-02-13 | Sposób wytwarzania eprosartanu |
Country Status (41)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6294675B1 (pl) |
| EP (1) | EP0973769B1 (pl) |
| JP (1) | JP4227671B2 (pl) |
| KR (1) | KR100551667B1 (pl) |
| CN (1) | CN1093128C (pl) |
| AP (1) | AP1202A (pl) |
| AR (1) | AR011126A1 (pl) |
| AT (1) | ATE274511T1 (pl) |
| AU (1) | AU730162B2 (pl) |
| BG (1) | BG63970B1 (pl) |
| BR (1) | BRPI9808642B8 (pl) |
| CA (1) | CA2281471C (pl) |
| CO (1) | CO4950549A1 (pl) |
| CY (1) | CY2551B1 (pl) |
| CZ (1) | CZ296543B6 (pl) |
| DE (1) | DE69825880T2 (pl) |
| DK (1) | DK0973769T3 (pl) |
| DZ (1) | DZ2418A1 (pl) |
| EA (1) | EA001761B1 (pl) |
| EG (1) | EG23780A (pl) |
| ES (1) | ES2224358T3 (pl) |
| HK (1) | HK1026206A1 (pl) |
| HU (1) | HU228098B1 (pl) |
| ID (1) | ID23155A (pl) |
| IL (4) | IL131310A (pl) |
| IN (1) | IN188000B (pl) |
| MA (1) | MA24472A1 (pl) |
| MY (1) | MY120024A (pl) |
| NO (1) | NO317761B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ337182A (pl) |
| OA (1) | OA11086A (pl) |
| PE (1) | PE59799A1 (pl) |
| PL (1) | PL192837B1 (pl) |
| PT (1) | PT973769E (pl) |
| SA (1) | SA98190146B1 (pl) |
| SI (1) | SI0973769T1 (pl) |
| SK (1) | SK285125B6 (pl) |
| TR (1) | TR199901935T2 (pl) |
| UA (1) | UA57060C2 (pl) |
| WO (1) | WO1998035962A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA981208B (pl) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR011126A1 (es) * | 1997-02-14 | 2000-08-02 | Smithkline Beecham Corp | Procedimiento para preparar eprosartano y compuestos intermediarios. |
| US6630498B2 (en) * | 1997-08-06 | 2003-10-07 | Smithkline Beecham Corporation | Eprosartan arginyl charge-neutralization-complex and a process for its preparation and formulation |
| AU763309B2 (en) * | 1998-07-20 | 2003-07-17 | Smithkline Beecham Corporation | Bioenhanced formulations comprising eprosartan in oral solid dosage form |
| US20060099230A1 (en) * | 2004-11-10 | 2006-05-11 | Chin-Chih Chiang | Novel formulations of eprosartan with enhanced bioavailability |
| US20100137613A1 (en) * | 2006-12-27 | 2010-06-03 | Hetero Drugs Limited | Process for eprosartan |
| EP2209765A4 (en) * | 2007-10-22 | 2010-12-01 | Orchid Res Lab Ltd | HISTONE DEACETYLASE INHIBITORS |
| CN101215284B (zh) * | 2007-12-31 | 2010-10-13 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种改进的依普罗沙坦的制备方法 |
| WO2011004384A2 (en) | 2009-06-05 | 2011-01-13 | Glochem Industries Limited | Process for the preparation of eprosartan |
| CN102584709B (zh) * | 2011-12-19 | 2016-08-17 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种改进的依普罗沙坦中间体芳基咪唑醛的制备工艺 |
| CN103288742A (zh) * | 2013-06-04 | 2013-09-11 | 四川百利药业有限责任公司 | 一种高纯度英加韦林原料的制备方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5185351A (en) * | 1989-06-14 | 1993-02-09 | Smithkline Beecham Corporation | Imidazolyl-alkenoic acids useful as angiotensin II receptor antagonists |
| DE69034103T2 (de) * | 1989-06-14 | 2004-07-15 | Smithkline Beecham Corp. | Imidazoalkensäure |
| US5418250A (en) * | 1989-06-14 | 1995-05-23 | Smithkline Beecham Corporation | Imidazolyl-alkenoic acids useful as angiotensin II receptor antagonists |
| NZ239161A (en) * | 1990-07-31 | 1994-01-26 | Smithkline Beecham Corp | Substituted [1h-imidazol-5-yl] alkanoic acid derivatives; medicaments, |
| EP0563238B1 (en) | 1990-12-14 | 2002-05-22 | Smithkline Beecham Corporation | Imidazolyl-alkenoic acids |
| AR011126A1 (es) * | 1997-02-14 | 2000-08-02 | Smithkline Beecham Corp | Procedimiento para preparar eprosartano y compuestos intermediarios. |
-
1998
- 1998-02-10 AR ARP980100586A patent/AR011126A1/es active IP Right Grant
- 1998-02-11 DZ DZ980028A patent/DZ2418A1/xx active
- 1998-02-11 MY MYPI98000545A patent/MY120024A/en unknown
- 1998-02-11 EG EG15498A patent/EG23780A/xx active
- 1998-02-12 PE PE1998000102A patent/PE59799A1/es not_active IP Right Cessation
- 1998-02-12 MA MA24963A patent/MA24472A1/fr unknown
- 1998-02-12 IN IN361DE1998 patent/IN188000B/en unknown
- 1998-02-13 WO PCT/US1998/002411 patent/WO1998035962A1/en active IP Right Grant
- 1998-02-13 SK SK1086-99A patent/SK285125B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-02-13 AU AU62732/98A patent/AU730162B2/en not_active Expired
- 1998-02-13 BR BRPI9808642A patent/BRPI9808642B8/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-02-13 US US09/355,186 patent/US6294675B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-13 NZ NZ337182A patent/NZ337182A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-02-13 JP JP53584098A patent/JP4227671B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-13 TR TR1999/01935T patent/TR199901935T2/xx unknown
- 1998-02-13 IL IL13131098A patent/IL131310A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-02-13 CN CN98802483A patent/CN1093128C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-13 CO CO98007696A patent/CO4950549A1/es unknown
- 1998-02-13 ZA ZA981208A patent/ZA981208B/xx unknown
- 1998-02-13 IL IL14378398A patent/IL143783A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-02-13 AT AT98904999T patent/ATE274511T1/de active
- 1998-02-13 ES ES98904999T patent/ES2224358T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-13 KR KR1019997007274A patent/KR100551667B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-02-13 PT PT98904999T patent/PT973769E/pt unknown
- 1998-02-13 DK DK98904999T patent/DK0973769T3/da active
- 1998-02-13 PL PL335074A patent/PL192837B1/pl unknown
- 1998-02-13 AP APAP/P/1999/001619A patent/AP1202A/en active
- 1998-02-13 IL IL14378598A patent/IL143785A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-02-13 DE DE69825880T patent/DE69825880T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-13 ID IDW990840Q patent/ID23155A/id unknown
- 1998-02-13 SI SI9830688T patent/SI0973769T1/xx unknown
- 1998-02-13 IL IL14378498A patent/IL143784A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-02-13 EP EP98904999A patent/EP0973769B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-13 CA CA002281471A patent/CA2281471C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-13 UA UA99084525A patent/UA57060C2/uk unknown
- 1998-02-13 EA EA199900741A patent/EA001761B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-02-13 CZ CZ0285199A patent/CZ296543B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-02-13 HU HU0001813A patent/HU228098B1/hu unknown
- 1998-06-14 SA SA98190146A patent/SA98190146B1/ar unknown
-
1999
- 1999-08-10 BG BG103649A patent/BG63970B1/bg unknown
- 1999-08-13 NO NO993912A patent/NO317761B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-08-13 OA OA9900180A patent/OA11086A/en unknown
-
2000
- 2000-07-25 HK HK00104616A patent/HK1026206A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-08-14 US US09/929,604 patent/US6458963B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2006
- 2006-02-14 CY CY0600005A patent/CY2551B1/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69723846T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Sildenafil | |
| EP0693478B1 (en) | Quinoline compounds | |
| DE60210816T2 (de) | Verfahren zur herstellung von 1-(carboxymethyl)-und 1(aminocarbonyl)-pyrimidin-4-on derivaten | |
| CA2657775A1 (en) | Purification process of montelukast and its amine salts | |
| JP4048119B2 (ja) | ２−（４−クロロベンゾイルアミノ）−３−［２（１ｈ）−キノールリノン−４−イル］プロピオン酸の製造方法 | |
| IL197954A (en) | A process for preparing imatinib, its intermediates and a process for making these intermediates | |
| PL192837B1 (pl) | Sposób wytwarzania eprosartanu | |
| DE69512495T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Chinolin-2-yl-benzoesäure | |
| EP0421436A2 (en) | Substituted carboxytetrahydroisoquinolines and derivatives thereof having pharmaceutical activity | |
| CA2281708C (en) | Process for preparing eprosartan | |
| JPH03145468A (ja) | カルボスチリル誘導体の製造法 | |
| JP2011503175A (ja) | ２ｈ−クロメン−３−カルバマート誘導体の製造方法 | |
| CZ304887B6 (cs) | Způsob přípravy derivátů arylethanoldiaminu | |
| MXPA99007536A (en) | Process for preparing eprosartan | |
| KR101323664B1 (ko) | 몬테루카스트 제조방법과 이를 위한 중간체 | |
| JP2010013485A (ja) | ４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブタンアミドの製造方法 | |
| JPH09221477A (ja) | ヒスタミン誘導体の新規合成法 |