JPH09221477A - ヒスタミン誘導体の新規合成法 - Google Patents
ヒスタミン誘導体の新規合成法Info
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- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】 (修正有)
【解決手段】 N−保護イミダゾール化合物にオキシラ
ンを作用させて5(4)−ヒドロキシエチルイミダゾール
とし、これをハライド体としたのち、フタルイミド化合
物と反応させて、対応する5(4)−フタルイミドエチル
イミダゾールを得、酢酸または酢酸−酢酸ナトリウムで
処理して選択的にN−保護基を除去し、所望により、酸
または塩基で脱保護してヒスタミン誘導体[II]または
[VII]を得る。 【効果】 高血圧の予防、治療剤として有用なイミダゾ
ピリジン誘導体[I]が,常法に従って式[II]あるいは
式[VII]の化合物から得られる。 〔式中、R1は水素原子または低級アルキル基、R3は
水素原子、低級アルキルスルホニル基または基−CC=
Z)R0,R4は(エステル化された)カルボキシル基
であり;Zは0またはH2を、R0は低級アルキル基,
低級アルコキシ基、(置換)フェニル基、5乃至6員の
複素環式基等を示し;環Aは置換基を有していてもよ
い〕
ンを作用させて5(4)−ヒドロキシエチルイミダゾール
とし、これをハライド体としたのち、フタルイミド化合
物と反応させて、対応する5(4)−フタルイミドエチル
イミダゾールを得、酢酸または酢酸−酢酸ナトリウムで
処理して選択的にN−保護基を除去し、所望により、酸
または塩基で脱保護してヒスタミン誘導体[II]または
[VII]を得る。 【効果】 高血圧の予防、治療剤として有用なイミダゾ
ピリジン誘導体[I]が,常法に従って式[II]あるいは
式[VII]の化合物から得られる。 〔式中、R1は水素原子または低級アルキル基、R3は
水素原子、低級アルキルスルホニル基または基−CC=
Z)R0,R4は(エステル化された)カルボキシル基
であり;Zは0またはH2を、R0は低級アルキル基,
低級アルコキシ基、(置換)フェニル基、5乃至6員の
複素環式基等を示し;環Aは置換基を有していてもよ
い〕
Description
【0001】
【発明の属する技術分野】本発明は、アンギオテンシン
II拮抗作用を有し、高血圧の予防、治療剤として有用
なイミダゾピリジン誘導体の合成中間体として有用なヒ
スタミン誘導体の新規合成法および新規な合成中間体に
関する。
II拮抗作用を有し、高血圧の予防、治療剤として有用
なイミダゾピリジン誘導体の合成中間体として有用なヒ
スタミン誘導体の新規合成法および新規な合成中間体に
関する。
【0002】
一般式[I]
【化24】 (式中、R1は水素原子または低級アルキル基であり、R
3は水素原子、低級アルキルスルホニル基または式−C
(=Z)R0で示される基であり、Zは酸素原子または2
個の水素原子を表し、R0は1)置換基を有していてもよ
い低級アルキル基、2)低級アルコキシ基、3)5または
6員複素単環式基、4)置換基を有していてもよいフェ
ニル基、5)水素原子、6)置換基を有していてもよいア
ミノ基、または7)低級アルケニル基であり、R4はエス
テル化されたカルボキシル基であり、環Aは置換基を有
していてもよいフェニル基を示す)で示されるイミダゾ
ピリジン誘導体またはその薬理的に許容しうる塩は、ア
ンギオテンシンII拮抗作用を有し、高血圧の予防、治
療に有用であることが知られている(特開平5−279
361号公報を参照)。
3は水素原子、低級アルキルスルホニル基または式−C
(=Z)R0で示される基であり、Zは酸素原子または2
個の水素原子を表し、R0は1)置換基を有していてもよ
い低級アルキル基、2)低級アルコキシ基、3)5または
6員複素単環式基、4)置換基を有していてもよいフェ
ニル基、5)水素原子、6)置換基を有していてもよいア
ミノ基、または7)低級アルケニル基であり、R4はエス
テル化されたカルボキシル基であり、環Aは置換基を有
していてもよいフェニル基を示す)で示されるイミダゾ
ピリジン誘導体またはその薬理的に許容しうる塩は、ア
ンギオテンシンII拮抗作用を有し、高血圧の予防、治
療に有用であることが知られている(特開平5−279
361号公報を参照)。
【0003】これらのイミダゾピリジン誘導体は、一般
に、次式[II]
に、次式[II]
【化25】 (式中、R1は前記に同じ)、または次式[VII]
【化26】 (式中、R1は前記に同じ)で示されるヒスタミン誘導体
から公知の方法に従って製造される(特開平5−279
361号公報を参照)。
から公知の方法に従って製造される(特開平5−279
361号公報を参照)。
【0004】例えば、ヒスタミン誘導体[II]を式
【化27】 (式中、X1はハロゲン原子を示し、環Aは前記に同じ)
で示される化合物またはその塩と反応させたのち、脱保
護し、さらに式
で示される化合物またはその塩と反応させたのち、脱保
護し、さらに式
【化28】 (式中、R3は前記に同じ)で示されるアルデヒドと閉環
反応に付してイミダゾテトラヒドロピリジン環を形成さ
せてイミダゾピリジン誘導体[I]に導いている。
反応に付してイミダゾテトラヒドロピリジン環を形成さ
せてイミダゾピリジン誘導体[I]に導いている。
【0005】
【発明が解決しようとする課題】ところで、その出発物
質であるヒスタミン誘導体[II]および[VII]は、例
えば、ω−フタルイミドアルカン−2−オンを臭素化
し、ついでアミジンで閉環し、所望により、加水分解に
よりフタル酸を脱離させて合成されている(特表平3−
504853号)。しかしながら、その方法では、多段
階を要し、大量の溶媒を使用するため、結果的にコスト
高であり、工業的規模で製造することが困難である。ま
た、イミダゾール化合物に高価なt−ブトキシカルボニ
ル−アジリジンを作用させて5−アミノエチルイミダゾ
ール化合物に導く方法も知られている(特開平5−27
9361号)。
質であるヒスタミン誘導体[II]および[VII]は、例
えば、ω−フタルイミドアルカン−2−オンを臭素化
し、ついでアミジンで閉環し、所望により、加水分解に
よりフタル酸を脱離させて合成されている(特表平3−
504853号)。しかしながら、その方法では、多段
階を要し、大量の溶媒を使用するため、結果的にコスト
高であり、工業的規模で製造することが困難である。ま
た、イミダゾール化合物に高価なt−ブトキシカルボニ
ル−アジリジンを作用させて5−アミノエチルイミダゾ
ール化合物に導く方法も知られている(特開平5−27
9361号)。
【0006】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、これらヒ
スタミン誘導体の工業的な製法を見い出すべく鋭意研究
を行ったところ、N−保護イミダゾール化合物にオキシ
ランを反応させることにより工業的規模で4(5)−ヒド
ロキシエチルイミダゾールが製造され、これをハロゲン
化後、フタルイミド化と、N−保護基の除去を任意の順
序で行うことにより、所望のヒスタミン誘導体[II]が
得られ、さらにこれを酸または塩基処理すれば脱フタル
イミドによりヒスタミン誘導体[VII]が製造されるこ
とを知り、本発明を完成した。本発明は、アンギオテン
シンII拮抗作用を有するイミダゾピリジン誘導体の合
成原料として有用なヒスタミン誘導体[II]または[V
II]を安価に、かつ大規模に製造しうる工業的製法な
らびに新規な中間体を提供するものである。
スタミン誘導体の工業的な製法を見い出すべく鋭意研究
を行ったところ、N−保護イミダゾール化合物にオキシ
ランを反応させることにより工業的規模で4(5)−ヒド
ロキシエチルイミダゾールが製造され、これをハロゲン
化後、フタルイミド化と、N−保護基の除去を任意の順
序で行うことにより、所望のヒスタミン誘導体[II]が
得られ、さらにこれを酸または塩基処理すれば脱フタル
イミドによりヒスタミン誘導体[VII]が製造されるこ
とを知り、本発明を完成した。本発明は、アンギオテン
シンII拮抗作用を有するイミダゾピリジン誘導体の合
成原料として有用なヒスタミン誘導体[II]または[V
II]を安価に、かつ大規模に製造しうる工業的製法な
らびに新規な中間体を提供するものである。
【0007】
【発明の実施の形態】本発明の製造法の概略を反応工程
式で示せば下記のとおりである。
式で示せば下記のとおりである。
【0008】
【化29】 (式中、R1、R2、R3、R4、Xおよび環Aは前記に同
じ)
じ)
【0009】すなわち、イミダゾール化合物[1]に常法
により保護基を導入してN−保護イミダゾール化合物
[III]としたのち、これにオキシランを反応させて、
5(4)−ヒドロキシエチルイミダゾール化合物[IV]を
得る。この化合物[IV]にハロゲン化剤を反応させてハ
ライド化合物[V]に導いたのち、フタルイミド化合物を
作用させることにより5(4)−フタルイミドエチル−イ
ミダゾール化合物[VI]を得る。
により保護基を導入してN−保護イミダゾール化合物
[III]としたのち、これにオキシランを反応させて、
5(4)−ヒドロキシエチルイミダゾール化合物[IV]を
得る。この化合物[IV]にハロゲン化剤を反応させてハ
ライド化合物[V]に導いたのち、フタルイミド化合物を
作用させることにより5(4)−フタルイミドエチル−イ
ミダゾール化合物[VI]を得る。
【0010】上記5(4)−フタルイミドエチル−イミダ
ゾール化合物[VI]を酢酸、または酢酸ナトリウム−酢
酸で処理することにより、N−保護基(R2)が選択的に
除去されて、N−非保護5(4)−フタルイミド−イミダ
ゾール化合物[II]、すなわち所望のヒスタミン誘導体
[II]が得られる。また、ハライド化合物[V]を酸処理
して、N−非置換ハライド化合物[VIII]に導いたの
ち、フタルイミド化合物を作用させることにより、所望
のヒスタミン誘導体[II]が得られる。かくして得られ
たヒスタミン誘導体[II]を常法により酸または塩基で
脱保護することにより、他の出発原料であるヒスタミン
誘導体[VII]が得られる。なお、このヒスタミン誘導
体[VII]は、N−保護5(4)−フタルイミドエチル−
イミダゾール化合物[VI]を酸または塩基で脱保護する
ことによっても製造され得る。
ゾール化合物[VI]を酢酸、または酢酸ナトリウム−酢
酸で処理することにより、N−保護基(R2)が選択的に
除去されて、N−非保護5(4)−フタルイミド−イミダ
ゾール化合物[II]、すなわち所望のヒスタミン誘導体
[II]が得られる。また、ハライド化合物[V]を酸処理
して、N−非置換ハライド化合物[VIII]に導いたの
ち、フタルイミド化合物を作用させることにより、所望
のヒスタミン誘導体[II]が得られる。かくして得られ
たヒスタミン誘導体[II]を常法により酸または塩基で
脱保護することにより、他の出発原料であるヒスタミン
誘導体[VII]が得られる。なお、このヒスタミン誘導
体[VII]は、N−保護5(4)−フタルイミドエチル−
イミダゾール化合物[VI]を酸または塩基で脱保護する
ことによっても製造され得る。
【0011】なお、上記N−保護イミダゾール化合物
[III]から5(4)−ヒドロキシエチル−イミダゾール
化合物[IV]に導く工程において、その2位置換基
(R1)が低級アルキル基である場合を反応式で示せば、
下記のとおりである。
[III]から5(4)−ヒドロキシエチル−イミダゾール
化合物[IV]に導く工程において、その2位置換基
(R1)が低級アルキル基である場合を反応式で示せば、
下記のとおりである。
【0012】
【化30】 (式中、R11は低級アルキル基を示し、R2は前記に同
じ)
じ)
【0013】上記各反応工程はつぎのようにして行われ
る。まず、イミダゾール化合物[1]への保護基の導入
は、クロロホルム、塩化メチレンの如きハロゲン化炭化
水素溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキサンの如きエー
テル系溶媒、ベンゼン、キシレン、トルエンの如き芳香
族炭化水素溶媒、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリ
ル等の適当な有機溶媒中、トリエチルアミン等の有機塩
基あるいは炭酸カリウム等の無機塩基の存在下に、0℃
〜還流温度、好ましくは45〜75℃で、式R2X'(X'
はハロゲン原子を示し、R2は前記に同じ)で示される化
合物、例えばジメチルアミノスルホニルクロライドを反
応させることにより容易に行われる。
る。まず、イミダゾール化合物[1]への保護基の導入
は、クロロホルム、塩化メチレンの如きハロゲン化炭化
水素溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキサンの如きエー
テル系溶媒、ベンゼン、キシレン、トルエンの如き芳香
族炭化水素溶媒、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリ
ル等の適当な有機溶媒中、トリエチルアミン等の有機塩
基あるいは炭酸カリウム等の無機塩基の存在下に、0℃
〜還流温度、好ましくは45〜75℃で、式R2X'(X'
はハロゲン原子を示し、R2は前記に同じ)で示される化
合物、例えばジメチルアミノスルホニルクロライドを反
応させることにより容易に行われる。
【0014】ついで、得られたN−保護イミダゾール化
合物[III]または[III−1]を、テトラヒドロフラ
ン、エーテル、ジメトキシエタン、トルエン等の有機溶
媒中、n−ブチルリチウム、メチルリチウム、リチウム
ジイソプロピルアミン等の有機リチウム化合物と反応さ
せたのち、等モル〜過剰量のオキシランを作用させるこ
とにより、5(4)−ヒドロキシエチル−イミダゾール化
合物[IV]または[IV−1]が得られる。この反応は、
通常、冷却下〜室温、好ましくは、−60℃〜25℃で
数十分〜十数時間行われる。
合物[III]または[III−1]を、テトラヒドロフラ
ン、エーテル、ジメトキシエタン、トルエン等の有機溶
媒中、n−ブチルリチウム、メチルリチウム、リチウム
ジイソプロピルアミン等の有機リチウム化合物と反応さ
せたのち、等モル〜過剰量のオキシランを作用させるこ
とにより、5(4)−ヒドロキシエチル−イミダゾール化
合物[IV]または[IV−1]が得られる。この反応は、
通常、冷却下〜室温、好ましくは、−60℃〜25℃で
数十分〜十数時間行われる。
【0015】上記5(4)−ヒドロキシエチル−イミダゾ
ール化合物[IV]に、ベンゼン、トルエン、キシレン、
クロロホルム、塩化メチレン、テトラヒドロフラン等の
有機溶媒中、氷冷下〜室温にて、塩化チオニル、オキザ
リルクロリド、臭化チオニル、三臭化リン、三塩化リ
ン、五塩化リン等のハロゲン化剤を作用させることによ
り、容易にハライド化合物[V]が得られ、ついでこれ
に、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルアセトア
ミド、ジメチルスルホキシド、トルエン、キシレン等の
有機溶媒中、加熱下に、フタルイミド化合物(例えば、
フタルイミドカリウム)を反応させることにより、5
(4)−フタルイミドエチル−イミダゾール化合物[VI]
に導かれる。上記5(4)−フタルイミドエチル−イミダ
ゾール化合物[VI]を酢酸、または酢酸ナトリウム−酢
酸で還流温度にて処理することにより、N−保護基
(R2、例えば、ジメチルアミノスルホニル基)が選択的
に除去されてヒスタミン誘導体[II]が得られる。ま
た、ハライド化合物[V]をトルエン、クロロホルム等の
有機溶媒中、アルコール性塩化水素または塩酸等の酸で
処理するとN−非置換ハライド化合物[VIII]が得ら
れ、ついでこれにジメチルホルムアミド、ジメチルアセ
トアミド、ジメチルスルホキシド、トルエン、キシレン
等の有機溶媒中、加熱下に、フタルイミド化合物(例え
ば、フタルイミドカリウム)を反応させることによりヒ
スタミン誘導体[II]に導かれる。
ール化合物[IV]に、ベンゼン、トルエン、キシレン、
クロロホルム、塩化メチレン、テトラヒドロフラン等の
有機溶媒中、氷冷下〜室温にて、塩化チオニル、オキザ
リルクロリド、臭化チオニル、三臭化リン、三塩化リ
ン、五塩化リン等のハロゲン化剤を作用させることによ
り、容易にハライド化合物[V]が得られ、ついでこれ
に、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルアセトア
ミド、ジメチルスルホキシド、トルエン、キシレン等の
有機溶媒中、加熱下に、フタルイミド化合物(例えば、
フタルイミドカリウム)を反応させることにより、5
(4)−フタルイミドエチル−イミダゾール化合物[VI]
に導かれる。上記5(4)−フタルイミドエチル−イミダ
ゾール化合物[VI]を酢酸、または酢酸ナトリウム−酢
酸で還流温度にて処理することにより、N−保護基
(R2、例えば、ジメチルアミノスルホニル基)が選択的
に除去されてヒスタミン誘導体[II]が得られる。ま
た、ハライド化合物[V]をトルエン、クロロホルム等の
有機溶媒中、アルコール性塩化水素または塩酸等の酸で
処理するとN−非置換ハライド化合物[VIII]が得ら
れ、ついでこれにジメチルホルムアミド、ジメチルアセ
トアミド、ジメチルスルホキシド、トルエン、キシレン
等の有機溶媒中、加熱下に、フタルイミド化合物(例え
ば、フタルイミドカリウム)を反応させることによりヒ
スタミン誘導体[II]に導かれる。
【0016】上記ヒスタミン誘導体[II]を、常法によ
り、例えば濃塩酸、濃硫酸等の鉱酸を用いて、加熱下に
加水分解するか、ヒドラジン等の塩基で加ヒドラジン分
解すると、他の出発原料たるヒスタミン誘導体[VII]
に変換される。なお、このヒスタミン誘導体[VII]
は、N−保護5(4)−フタルイミドエチル−イミダゾー
ル化合物[VI]を同様に酸または塩基で脱保護すること
によっても製造され得る。
り、例えば濃塩酸、濃硫酸等の鉱酸を用いて、加熱下に
加水分解するか、ヒドラジン等の塩基で加ヒドラジン分
解すると、他の出発原料たるヒスタミン誘導体[VII]
に変換される。なお、このヒスタミン誘導体[VII]
は、N−保護5(4)−フタルイミドエチル−イミダゾー
ル化合物[VI]を同様に酸または塩基で脱保護すること
によっても製造され得る。
【0017】本発明の方法で得られるヒスタミン誘導体
[II]または[VII]から公知の方法によって医薬とし
て有用なイミダゾピリジン誘導体[I]を製造することが
でき、例えば、ヒスタミン誘導体[II]を式
[II]または[VII]から公知の方法によって医薬とし
て有用なイミダゾピリジン誘導体[I]を製造することが
でき、例えば、ヒスタミン誘導体[II]を式
【化31】 (式中、X1はハロゲン原子を示し、環Aは前記に同じ)
で示される化合物またはその塩と反応させたのち、脱保
護し、さらに式
で示される化合物またはその塩と反応させたのち、脱保
護し、さらに式
【化32】 (式中、R3は前記に同じ)で示される化合物を反応させ
てイミダゾテトラヒドロピリジン環を形成させることに
より目的のイミダゾピリジン誘導体[I]が得られる(特
開平5−279361号)。
てイミダゾテトラヒドロピリジン環を形成させることに
より目的のイミダゾピリジン誘導体[I]が得られる(特
開平5−279361号)。
【0018】本明細書において、R1およびR11におけ
る低級アルキル基としては炭素数1〜6、好ましくは炭
素数1〜4のものが挙げられ、R2における保護基とし
ては、ジメチルアミノスルホニル基、ジエチルアミノス
ルホニル基、メトキシメチル基、N,N−ジメチルアミ
ノメチル基等が挙げられる。なお、最終化合物[I]の具
体例としては、R0で示される基が、1)フェニル基、ハ
ロゲノフェニル基、カルボキシル基、低級アルコキシカ
ルボニル基、シアノ基、ベンゾイル基、ベンジルオキシ
カルボニル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルカル
ボニルアミノ基、および低級アルキルカルボニル基から
選ばれる1〜2個の基で置換されていてもよい低級アル
キル基、2)低級アルコキシ基、3)ピリジル基、フリル
基およびチエニル基から選ばれる5または6員複素環式
基、4)フェニル基、5)水素原子、6)ジ低級アルキル
アミノ基、または7)低級アルケニル基であり、環Aが
保護されていてもよいテトラゾリル基、カルボキシル基
および低級アルコキシカルボニル基から選ばれる基で置
換されたフェニル基である化合物が挙げられる。
る低級アルキル基としては炭素数1〜6、好ましくは炭
素数1〜4のものが挙げられ、R2における保護基とし
ては、ジメチルアミノスルホニル基、ジエチルアミノス
ルホニル基、メトキシメチル基、N,N−ジメチルアミ
ノメチル基等が挙げられる。なお、最終化合物[I]の具
体例としては、R0で示される基が、1)フェニル基、ハ
ロゲノフェニル基、カルボキシル基、低級アルコキシカ
ルボニル基、シアノ基、ベンゾイル基、ベンジルオキシ
カルボニル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルカル
ボニルアミノ基、および低級アルキルカルボニル基から
選ばれる1〜2個の基で置換されていてもよい低級アル
キル基、2)低級アルコキシ基、3)ピリジル基、フリル
基およびチエニル基から選ばれる5または6員複素環式
基、4)フェニル基、5)水素原子、6)ジ低級アルキル
アミノ基、または7)低級アルケニル基であり、環Aが
保護されていてもよいテトラゾリル基、カルボキシル基
および低級アルコキシカルボニル基から選ばれる基で置
換されたフェニル基である化合物が挙げられる。
【0019】
【発明の効果】本発明方法によれば、イミダゾール化合
物の5(4)−アミノエチル置換基の導入に際し、特開平
5−279361号に記載の方法のような高価なt−ブ
トキシカルボニル−アジリジンを用いることなく、安価
なオキシランを用い、また該反応は大量の溶媒を用いる
ことなく、大規模で行うことができるため、所望のヒス
タミン誘導体の工業的製法に適している。さらに、N−
保護5(4)−フタルイミドエチル−イミダゾール化合物
[VI]を酢酸または酢酸−酢酸ナトリウム処理でN−保
護基が選択的に除去し得る特徴も有する。
物の5(4)−アミノエチル置換基の導入に際し、特開平
5−279361号に記載の方法のような高価なt−ブ
トキシカルボニル−アジリジンを用いることなく、安価
なオキシランを用い、また該反応は大量の溶媒を用いる
ことなく、大規模で行うことができるため、所望のヒス
タミン誘導体の工業的製法に適している。さらに、N−
保護5(4)−フタルイミドエチル−イミダゾール化合物
[VI]を酢酸または酢酸−酢酸ナトリウム処理でN−保
護基が選択的に除去し得る特徴も有する。
【0020】
【実施例】つぎに実施例を挙げて本発明をさらに具体的
に説明する。実施例1 (1)1−ジメチルアミノスルホニル−2−プロピル−5
−ヒドロキシエチルイミダゾールの製造 窒素気流下、1−ジメチルアミノスルホニル−2−プロ
ピルイミダゾール10g(46ミリモル)をテトラヒドロ
フラン(THF)100mlに溶解し、−40℃に冷却す
る。これにn−ブチルリチウムの1.6Mヘキサン溶液3
7.4ml(60ミリモル)を−30℃以下で10分間を要
して滴下する。−40℃で30分間撹拌後、オキシラン
の1Mテトラヒドロフラン溶液184ml(184ミリモ
ル)を−40℃〜−34℃で10分間を要して滴下す
る。同温度で30分間撹拌後、室温に戻し、一晩撹拌す
る。反応液を氷水100mlに投入し、酢酸エチル200
ml(×3)で抽出し、有機層を集め、飽和食塩水50mlで
洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去して
黄色油状物質11.8gを得る。本品をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー(溶媒;クロロホルム:メタノー
ル=20:1)にて精製し、無色粉末状の標記化合物8.
1gを得る。 収率:67.3% 融点:86〜87℃
に説明する。実施例1 (1)1−ジメチルアミノスルホニル−2−プロピル−5
−ヒドロキシエチルイミダゾールの製造 窒素気流下、1−ジメチルアミノスルホニル−2−プロ
ピルイミダゾール10g(46ミリモル)をテトラヒドロ
フラン(THF)100mlに溶解し、−40℃に冷却す
る。これにn−ブチルリチウムの1.6Mヘキサン溶液3
7.4ml(60ミリモル)を−30℃以下で10分間を要
して滴下する。−40℃で30分間撹拌後、オキシラン
の1Mテトラヒドロフラン溶液184ml(184ミリモ
ル)を−40℃〜−34℃で10分間を要して滴下す
る。同温度で30分間撹拌後、室温に戻し、一晩撹拌す
る。反応液を氷水100mlに投入し、酢酸エチル200
ml(×3)で抽出し、有機層を集め、飽和食塩水50mlで
洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去して
黄色油状物質11.8gを得る。本品をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー(溶媒;クロロホルム:メタノー
ル=20:1)にて精製し、無色粉末状の標記化合物8.
1gを得る。 収率:67.3% 融点:86〜87℃
【0021】(2)1−ジメチルアミノスルホニル−2−
プロピル−5−クロロエチルイミダゾールの製造 上記(1)で得られる化合物4.7g(18ミリモル)をトル
エン47mlに溶解し、4℃〜7℃にて塩化チオニル4.
3g(35.8ミリモル)を5分を要して滴下し、同温度に
て5分間撹拌後、室温に戻し、さらに2時間撹拌する。
溶媒を留去し、得られた残渣にクロロホルム200mlお
よび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液100mlを加えて分
液する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留
去して、褐色油状物質4.4gを得る。本品をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー(溶媒;クロロホルム:メタ
ノール=40:1)にて精製し、黄色油状の粗製の標記
化合物2.92gを得る。本品はさらに精製することなく
次工程に使用する。
プロピル−5−クロロエチルイミダゾールの製造 上記(1)で得られる化合物4.7g(18ミリモル)をトル
エン47mlに溶解し、4℃〜7℃にて塩化チオニル4.
3g(35.8ミリモル)を5分を要して滴下し、同温度に
て5分間撹拌後、室温に戻し、さらに2時間撹拌する。
溶媒を留去し、得られた残渣にクロロホルム200mlお
よび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液100mlを加えて分
液する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留
去して、褐色油状物質4.4gを得る。本品をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー(溶媒;クロロホルム:メタ
ノール=40:1)にて精製し、黄色油状の粗製の標記
化合物2.92gを得る。本品はさらに精製することなく
次工程に使用する。
【0022】(3)1−ジメチルアミノスルホニル−2−
プロピル−5−フタルイミドエチルイミダゾールの製造 上記(2)で得られる化合物2.7g(9.8ミリモル)とフ
タルイミドカリウム2.7g(14.6ミリモル)をジメチ
ルホルムアミド(DMF)27mlに加え、100℃で3時
間加熱撹拌する。冷却後、酢酸エチル200mlと水50
mlを反応液に加えて、抽出する。水層を酢酸エチル20
0mlで逆抽出し、有機層を併せる。水50ml、飽和食塩
水50mlで順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。
溶媒を留去し、淡褐色油状物6.6gを得る。本品をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;n−ヘキサン:
酢酸エチル=2:1→1:1)にて精製して、無色粉末
状の標記化合物2.2gを得る。 収率:58.8% 融点:107〜110℃
プロピル−5−フタルイミドエチルイミダゾールの製造 上記(2)で得られる化合物2.7g(9.8ミリモル)とフ
タルイミドカリウム2.7g(14.6ミリモル)をジメチ
ルホルムアミド(DMF)27mlに加え、100℃で3時
間加熱撹拌する。冷却後、酢酸エチル200mlと水50
mlを反応液に加えて、抽出する。水層を酢酸エチル20
0mlで逆抽出し、有機層を併せる。水50ml、飽和食塩
水50mlで順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。
溶媒を留去し、淡褐色油状物6.6gを得る。本品をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;n−ヘキサン:
酢酸エチル=2:1→1:1)にて精製して、無色粉末
状の標記化合物2.2gを得る。 収率:58.8% 融点:107〜110℃
【0023】(4)2−プロピル−5−アミノエチルイミ
ダゾール二塩酸塩の製造 上記(3)で得られる化合物0.7g(1.8ミリモル)を濃
塩酸7mlに加え、8時間加熱還流する。冷却後、溶媒を
留去し、残渣をイソプロパノール3.5mlに50〜55
℃で溶解する。30分間同温度で撹拌した後、氷冷し、
析出晶を濾取し、乾燥して、吸湿性無色粉末状の標記化
合物0.24gを得る。 収率:59.5% 融点:162〜172℃(分解)
ダゾール二塩酸塩の製造 上記(3)で得られる化合物0.7g(1.8ミリモル)を濃
塩酸7mlに加え、8時間加熱還流する。冷却後、溶媒を
留去し、残渣をイソプロパノール3.5mlに50〜55
℃で溶解する。30分間同温度で撹拌した後、氷冷し、
析出晶を濾取し、乾燥して、吸湿性無色粉末状の標記化
合物0.24gを得る。 収率:59.5% 融点:162〜172℃(分解)
【0024】(5)2−プロピル−5−フタルイミドエチ
ルイミダゾールの製造 前記(3)で得られる化合物0.7g(1.8ミリモル)と酢
酸ナトリウム・3水和物0.73g(5.4ミリモル)を酢
酸7mlに加え、1時間加熱還流する。冷却後、溶媒を留
去し、残渣にクロロホルム50mlを加えて溶解する。飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液50ml、水50ml、飽和食
塩水25mlで順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、
溶媒を留去して、無色粉末状の標記化合物0.498gを
得る。 収率:98.1%1 H−NMR(CDCl3,200MHz)δ:0.89(t,3
H,J=7.4Hz),1.59−1.77(m,2H),2.65
(t,2H,J=7.4Hz),2.97(t,2H,J=7.2H
z),3.94(t,2H,J=7.2Hz),6.69(s,1H),
7.64−7.82(m,4H),9.77(brs,1H) MS(SIMS):284(M++1),137,108,95 IR(KBr):2958,1707cm-1
ルイミダゾールの製造 前記(3)で得られる化合物0.7g(1.8ミリモル)と酢
酸ナトリウム・3水和物0.73g(5.4ミリモル)を酢
酸7mlに加え、1時間加熱還流する。冷却後、溶媒を留
去し、残渣にクロロホルム50mlを加えて溶解する。飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液50ml、水50ml、飽和食
塩水25mlで順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、
溶媒を留去して、無色粉末状の標記化合物0.498gを
得る。 収率:98.1%1 H−NMR(CDCl3,200MHz)δ:0.89(t,3
H,J=7.4Hz),1.59−1.77(m,2H),2.65
(t,2H,J=7.4Hz),2.97(t,2H,J=7.2H
z),3.94(t,2H,J=7.2Hz),6.69(s,1H),
7.64−7.82(m,4H),9.77(brs,1H) MS(SIMS):284(M++1),137,108,95 IR(KBr):2958,1707cm-1
【0025】(6)2−プロピル−5−アミノエチルイミ
ダゾール二塩酸塩の製造 上記(5)で得られる化合物28.3g(0.1モル)を濃塩
酸142ml中、6.5時間加熱還流する。冷却後、析出
物を濾去し、水50mlで洗浄する。母液と洗液を併せ、
減圧濃縮する。油状残渣をイソプロパノール142mlに
50℃で溶解させた後、10℃まで冷却する。析出晶を
濾取し、イソプロパノール28mlで洗浄後、50℃で1
6時間送風乾燥して吸湿性無色粉末状の標記化合物1
8.9gを得る。 収率:83.6% 融点:171〜173℃(分解)
ダゾール二塩酸塩の製造 上記(5)で得られる化合物28.3g(0.1モル)を濃塩
酸142ml中、6.5時間加熱還流する。冷却後、析出
物を濾去し、水50mlで洗浄する。母液と洗液を併せ、
減圧濃縮する。油状残渣をイソプロパノール142mlに
50℃で溶解させた後、10℃まで冷却する。析出晶を
濾取し、イソプロパノール28mlで洗浄後、50℃で1
6時間送風乾燥して吸湿性無色粉末状の標記化合物1
8.9gを得る。 収率:83.6% 融点:171〜173℃(分解)
【0026】実施例2 (1)1−ジメチルアミノスルホニル−2−n−ブチル−
5−ヒドロキシエチルイミダゾールの製造 1−ジメチルアミノスルホニル−2−n−ブチルイミダ
ゾール10.0gのTHF溶液100mlにアルゴン気流下
−60〜−50℃で、n−ブチルリチウムの1.6Mヘキ
サン溶液35mlを滴下し、同温度で30分間撹拌後、オ
キシランの1Mテトラヒドロフラン溶液170mlを滴下
し、−60℃で15分間撹拌後、昇温し、室温で一晩撹
拌する。その反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出す
る。酢酸エチル層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥後、溶媒を留去し、その残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー(溶媒;クロロホルム:メタノール
=30:1)で精製して、淡黄色油状の標記化合物9.5
5gを得る。 収率:80%
5−ヒドロキシエチルイミダゾールの製造 1−ジメチルアミノスルホニル−2−n−ブチルイミダ
ゾール10.0gのTHF溶液100mlにアルゴン気流下
−60〜−50℃で、n−ブチルリチウムの1.6Mヘキ
サン溶液35mlを滴下し、同温度で30分間撹拌後、オ
キシランの1Mテトラヒドロフラン溶液170mlを滴下
し、−60℃で15分間撹拌後、昇温し、室温で一晩撹
拌する。その反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出す
る。酢酸エチル層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥後、溶媒を留去し、その残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー(溶媒;クロロホルム:メタノール
=30:1)で精製して、淡黄色油状の標記化合物9.5
5gを得る。 収率:80%
【0027】(2)1−ジメチルアミノスルホニル−2−
n−ブチル−5−クロロエチルイミダゾールの製造 上記(1)で得られる化合物500mgのトルエン5ml溶液
に、氷冷下、塩化チオニル440mgを滴下し、室温で1
時間撹拌後、減圧下に溶媒を留去し、残渣をクロロホル
ムに溶解する。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、その残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;クロ
ロホルム:メタノール=40:1)で精製して淡黄色油
状の標記化合物380mgを得る。 収率:71%
n−ブチル−5−クロロエチルイミダゾールの製造 上記(1)で得られる化合物500mgのトルエン5ml溶液
に、氷冷下、塩化チオニル440mgを滴下し、室温で1
時間撹拌後、減圧下に溶媒を留去し、残渣をクロロホル
ムに溶解する。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、その残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;クロ
ロホルム:メタノール=40:1)で精製して淡黄色油
状の標記化合物380mgを得る。 収率:71%
【0028】(3)1−ジメチルアミノスルホニル−2−
n−ブチル−5−フタルイミドエチルイミダゾールの製
造 上記(2)で得られた化合物350mg、フタルイミドカリ
ウム331mgおよびDMF3mlの混合物を100℃で
2.5時間加熱し、冷却後、酢酸エチル50mlで希釈
し、水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去
して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで精製して無色結晶の標記化合物312mgを得る。 収率:65% 融点:112〜114℃
n−ブチル−5−フタルイミドエチルイミダゾールの製
造 上記(2)で得られた化合物350mg、フタルイミドカリ
ウム331mgおよびDMF3mlの混合物を100℃で
2.5時間加熱し、冷却後、酢酸エチル50mlで希釈
し、水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去
して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで精製して無色結晶の標記化合物312mgを得る。 収率:65% 融点:112〜114℃
【0029】(4)2−n−ブチル−5−アミノエチルイ
ミダゾール二塩酸塩の製造 上記(3)で得られる化合物を、前記実施例1(4)と同様
に加水分解して標記化合物を得る。
ミダゾール二塩酸塩の製造 上記(3)で得られる化合物を、前記実施例1(4)と同様
に加水分解して標記化合物を得る。
【0030】(5)2−n−ブチル−5−アミノエチルイ
ミダゾール二塩酸塩の製造 上記(3)で得られる化合物を、前記実施例1(5)および
(6)と同様に処理して標記化合物を得る。
ミダゾール二塩酸塩の製造 上記(3)で得られる化合物を、前記実施例1(5)および
(6)と同様に処理して標記化合物を得る。
【0031】実施例3 (1)2−プロピル−5−クロロエチルイミダゾールの製
造 1−ジメチルアミノスルホニル−2−プロピル−5−ヒ
ドロキシエチルイミダゾール1.31g(5ミリモル)をト
ルエン7mlに溶解し、5〜15℃で塩化チオニル0.3
9ml(5.25ミリモル)を加える。50〜55℃で30
分間撹拌後、19%塩酸メタノール溶液3mlを加え、5
0〜60℃で4時間撹拌する。反応後、溶媒を留去し、
残渣に酢酸エチル13mlと水13mlを加えて、分液す
る。水層を飽和重曹水でpH8に調整し、酢酸エチル1
3mlで3回抽出する。抽出液を合わせ、硫酸マグネシウ
ム0.65gで乾燥後、溶媒留去し、淡茶色固体残渣とし
て標記化合物0.87gを得る。本品は精製することな
く、次工程に使用する。 収率:101%
造 1−ジメチルアミノスルホニル−2−プロピル−5−ヒ
ドロキシエチルイミダゾール1.31g(5ミリモル)をト
ルエン7mlに溶解し、5〜15℃で塩化チオニル0.3
9ml(5.25ミリモル)を加える。50〜55℃で30
分間撹拌後、19%塩酸メタノール溶液3mlを加え、5
0〜60℃で4時間撹拌する。反応後、溶媒を留去し、
残渣に酢酸エチル13mlと水13mlを加えて、分液す
る。水層を飽和重曹水でpH8に調整し、酢酸エチル1
3mlで3回抽出する。抽出液を合わせ、硫酸マグネシウ
ム0.65gで乾燥後、溶媒留去し、淡茶色固体残渣とし
て標記化合物0.87gを得る。本品は精製することな
く、次工程に使用する。 収率:101%
【0032】(2)2−プロピル−5−フタルイミドエチ
ルイミダゾールの製造 上記(1)で得られる化合物0.87g(5ミリモル)とフタ
ルイミドカリウム0.97g(5.25ミリモル)をジメチ
ルホルムアミド9mlに懸濁させ、90〜100℃で3時
間撹拌する。冷却後、酢酸エチル60mlと水20mlを加
えて分液する。水層を酢酸エチル60mlで再抽出したの
ち、有機層を合わせ、水20ml、飽和食塩水20mlの順
に洗浄する。硫酸マグネシウム1gで乾燥後、溶媒を留
去し、黄褐色固体残渣1.63gを得る。酢酸エチル8ml
に70℃で溶解後、5℃以下に冷却し、30分間撹拌す
る。析出物を濾取して、無色粉末状の標記化合物0.8
1gを得る。 収率:57%
ルイミダゾールの製造 上記(1)で得られる化合物0.87g(5ミリモル)とフタ
ルイミドカリウム0.97g(5.25ミリモル)をジメチ
ルホルムアミド9mlに懸濁させ、90〜100℃で3時
間撹拌する。冷却後、酢酸エチル60mlと水20mlを加
えて分液する。水層を酢酸エチル60mlで再抽出したの
ち、有機層を合わせ、水20ml、飽和食塩水20mlの順
に洗浄する。硫酸マグネシウム1gで乾燥後、溶媒を留
去し、黄褐色固体残渣1.63gを得る。酢酸エチル8ml
に70℃で溶解後、5℃以下に冷却し、30分間撹拌す
る。析出物を濾取して、無色粉末状の標記化合物0.8
1gを得る。 収率:57%
【0033】実施例4 (1)1−ジエチルアミノスルホニル−2−プロピルイミ
ダゾールの製造 2−プロピルイミダゾール4.84g(0.044モル)と
トリエチルアミン6.23g(0.062モル)をトルエン
24mlに溶解し、室温でジエチルスルファモイルクロリ
ド8.31g(0.048モル)を滴下する。45〜50℃
で18時間撹拌後、室温まで冷却し、水10ml(×2)、
飽和食塩水10mlで順次洗浄する。硫酸マグネシウムで
乾燥後、溶媒を留去し、得られる褐色油状物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(溶媒;トルエン:酢酸エ
チル=1:1)で精製して淡黄色油状の標記化合物10.
0gを得る。 収率:93%
ダゾールの製造 2−プロピルイミダゾール4.84g(0.044モル)と
トリエチルアミン6.23g(0.062モル)をトルエン
24mlに溶解し、室温でジエチルスルファモイルクロリ
ド8.31g(0.048モル)を滴下する。45〜50℃
で18時間撹拌後、室温まで冷却し、水10ml(×2)、
飽和食塩水10mlで順次洗浄する。硫酸マグネシウムで
乾燥後、溶媒を留去し、得られる褐色油状物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(溶媒;トルエン:酢酸エ
チル=1:1)で精製して淡黄色油状の標記化合物10.
0gを得る。 収率:93%
【0034】(2)1−ジエチルアミノスルホニル−2−
プロピル−5−ヒドロキシエチルイミダゾールの製造 窒素気流下、上記(1)で得られる化合物5g(20ミリモ
ル)をテトラヒドロフラン25mlに溶解し、−40℃に
冷却する。ブチルリチウムの1.6Mヘキサン溶液14
0ml(22ミリモル)を−30℃以下で10分間要して滴
下し、−40℃で30分間撹拌後、エチレンオキシドの
5Mテトラヒドロフラン溶液8.2ml(16.1ミリモル)
を−40℃〜−33℃で2分間を要して滴下する。−1
5℃にし、一晩撹拌する。反応液を氷水50mlに投入
し、酢酸エチル100ml(×2)で抽出する。有機層を合
わせ、飽和食塩水25mlで洗浄する。硫酸マグネシウム
で乾燥後、溶媒を留去して黄色油状物5.6gを得る。本
品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;クロ
ロホルム:メタノール=20:1)にて精製して淡黄色粉
末状の標記化合物4.5gを得る。 収率:76.1% 融点:53〜55℃1 H−NMR(CDCl3,200MHz)δ:1.01(t,3
H,J=7.4Hz),1.11(t,6H,J=7.1Hz),1.
72−1.91(m,2H,J=7.4Hz),2.53−2.7
4(brs,1H),2.86(t,2H,J=7.4Hz),3.00
(t,2H,J=6.4Hz),3.34(q,4H,J=7.1H
z),3.89(t,2H,J=6.4Hz),6.74(s,1H) MS(SIMS):290(M++1) IR(KBr):3220,2966,1373,1172,
955cm−1
プロピル−5−ヒドロキシエチルイミダゾールの製造 窒素気流下、上記(1)で得られる化合物5g(20ミリモ
ル)をテトラヒドロフラン25mlに溶解し、−40℃に
冷却する。ブチルリチウムの1.6Mヘキサン溶液14
0ml(22ミリモル)を−30℃以下で10分間要して滴
下し、−40℃で30分間撹拌後、エチレンオキシドの
5Mテトラヒドロフラン溶液8.2ml(16.1ミリモル)
を−40℃〜−33℃で2分間を要して滴下する。−1
5℃にし、一晩撹拌する。反応液を氷水50mlに投入
し、酢酸エチル100ml(×2)で抽出する。有機層を合
わせ、飽和食塩水25mlで洗浄する。硫酸マグネシウム
で乾燥後、溶媒を留去して黄色油状物5.6gを得る。本
品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;クロ
ロホルム:メタノール=20:1)にて精製して淡黄色粉
末状の標記化合物4.5gを得る。 収率:76.1% 融点:53〜55℃1 H−NMR(CDCl3,200MHz)δ:1.01(t,3
H,J=7.4Hz),1.11(t,6H,J=7.1Hz),1.
72−1.91(m,2H,J=7.4Hz),2.53−2.7
4(brs,1H),2.86(t,2H,J=7.4Hz),3.00
(t,2H,J=6.4Hz),3.34(q,4H,J=7.1H
z),3.89(t,2H,J=6.4Hz),6.74(s,1H) MS(SIMS):290(M++1) IR(KBr):3220,2966,1373,1172,
955cm−1
【0035】(3)2−プロピル−5−クロロエチルイ
ミダゾールの製造 上記(2)で得られる化合物1.45g(5ミリモル)をクロ
ロホルム7.3mlに溶解し、氷冷撹拌下、塩化チオニル
0.39ml(5.25ミリモル)を滴下する。55〜60℃
で30分間撹拌後、19%塩酸メタノール溶液5mlを加
え、同温度で6.5時間撹拌する。溶媒を留去し、得ら
れる残渣に酢酸エチル13mlを加え、水13mlで抽出す
る。有機層を水13ml(×2)で逆抽出し、水層を合わ
せ、硫酸マグネシウム1.4gで乾燥する。濾過後、溶媒
を留去し、茶色固体の標記化合物0.90gを得る。 収率:103%
ミダゾールの製造 上記(2)で得られる化合物1.45g(5ミリモル)をクロ
ロホルム7.3mlに溶解し、氷冷撹拌下、塩化チオニル
0.39ml(5.25ミリモル)を滴下する。55〜60℃
で30分間撹拌後、19%塩酸メタノール溶液5mlを加
え、同温度で6.5時間撹拌する。溶媒を留去し、得ら
れる残渣に酢酸エチル13mlを加え、水13mlで抽出す
る。有機層を水13ml(×2)で逆抽出し、水層を合わ
せ、硫酸マグネシウム1.4gで乾燥する。濾過後、溶媒
を留去し、茶色固体の標記化合物0.90gを得る。 収率:103%
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 A61K 31/435 ABU A61K 31/435 ABU AEQ AEQ (72)発明者 井上 勲 大阪府豊中市長興寺北3−4−21 パーク サイドヴィラ302号
Claims (9)
- 【請求項1】 一般式[III−1] 【化1】 (式中、R11は低級アルキル基であり、R2は保護基を示
す)で示される化合物とオキシランとを反応させること
を特徴とする一般式[IV−1] 【化2】 (式中、R11およびR2は前記と同一意味を有する)で示
される化合物またはその塩の製法。 - 【請求項2】 一般式[IV−1] 【化3】 (式中、R11は低級アルキル基であり、R2は保護基を示
す)で示される化合物またはその塩。 - 【請求項3】 一般式[III] 【化4】 (式中、R1は水素原子または低級アルキル基であり、R
2は保護基を示す)で示される化合物とオキシランとを反
応させて一般式[IV] 【化5】 (式中、R1およびR2は前記と同一意味を有する)で示さ
れる化合物を製し、ついで該化合物をハロゲン化させ、
得られる一般式[V] 【化6】 (式中、Xはハロゲン原子を表し、R1およびR2は前記
と同一意味を有する)で示される化合物とフタルイミド
またはその塩とを反応させて一般式[VI] 【化7】 (式中、R1およびR2は前記と同一意味を有する)で示さ
れる化合物を製し、さらに該化合物と酢酸、または酢酸
ナトリウムおよび酢酸で処理することを特徴とする一般
式[II] 【化8】 (式中、R1は前記と同一意味を有する)で示されるN−
置換ヒスタミン誘導体またはその塩の製法。 - 【請求項4】 一般式[VI] 【化9】 (式中、R1は水素原子または低級アルキル基であり、R
2は保護基を示す)で示される化合物と酢酸、または酢酸
ナトリウムおよび酢酸で処理することを特徴とする一般
式[II] 【化10】 (式中、R1は前記と同一意味を有する)で示されるN−
置換ヒスタミン誘導体またはその塩の製法。 - 【請求項5】 請求項3で得られた化合物[II]を公知
方法にしたがって一般式[I] 【化11】 (式中、R1は水素原子または低級アルキル基であり、
R3は水素原子、低級アルキルスルホニル基または式−
C(=Z)R0で示される基であり、Zは酸素原子または
2個の水素原子を表し、R0は1)置換基を有していても
よい低級アルキル基、2)低級アルコキシ基、3)5また
は6員複素単環式基、4)置換基を有していてもよいフ
ェニル基、5)水素原子、6)置換基を有していてもよい
アミノ基、または7)低級アルケニル基であり、R4はエ
ステル化されていてもよいカルボキシル基であり、環A
は置換基を有していてもよいフェニル基を示す)で示さ
れるイミダゾピリジン誘導体またはその薬理的に許容し
うる塩に変換することを特徴とするイミダゾピリジン誘
導体の製法。 - 【請求項6】 一般式[III] 【化12】 (式中、R1は水素原子または低級アルキル基であり、R
2は保護基を示す)で示される化合物とオキシランとを反
応させて一般式[IV] 【化13】 (式中、R1およびR2は前記と同一意味を有する)で示さ
れる化合物を製し、ついで該化合物をハロゲン化させ、
得られる一般式[V] 【化14】 (式中、Xはハロゲン原子を表し、R1およびR2は前記
と同一意味を有する)で示される化合物とフタルイミド
またはその塩とを反応させて一般式[VI] 【化15】 (式中、R1およびR2は前記と同一意味を有する)で示さ
れる化合物を製し、所望により酢酸、または酢酸ナトリ
ウムおよび酢酸で処理して式[II] 【化16】 (式中、R1は前記と同一意味を有する)で示される化合
物に導いた後、さらに化合物[VI]または[II]を酸ま
たは塩基で処理することを特徴とする一般式[VII] 【化17】 (式中、R1は前記と同一意味を有する)で示されるN−
非置換ヒスタミン誘導体またはその薬理的に許容しうる
塩の製法。 - 【請求項7】 請求項6で得られた化合物[VII]を公
知方法に従って一般式[I] 【化18】 (式中、R1は水素原子または低級アルキル基であり、R
3は水素原子、低級アルキルスルホニル基または式−C
(=Z)R0で示される基であり、Zは酸素原子または2
個の水素原子を表し、R0は1)置換基を有していてもよ
い低級アルキル基、2)低級アルコキシ基、3)5または
6員複素単環式基、4)置換基を有していてもよいフェ
ニル基、5)水素原子、6)置換基を有していてもよいア
ミノ基、または7)低級アルケニル基であり、R4はエス
テル化されたカルボキシル基であり、環Aは置換基を有
していてもよいフェニル基を示す)で示されるイミダゾ
ピリジン誘導体またはその薬理的に許容しうる塩に変換
することを特徴とするイミダゾピリジン誘導体の製法。 - 【請求項8】 一般式[III] 【化19】 (式中、R1は水素原子または低級アルキル基であり、R
2は保護基を示す)で示される化合物とオキシランとを反
応させて一般式[IV] 【化20】 (式中、R1およびR2は前記と同一意味を有する)で示さ
れる化合物を製し、ついで該化合物をハロゲン化後、酸
で処理し、得られる一般式[VIII] 【化21】 (式中、Xはハロゲン原子を表し、R1は前記と同一意味
を有する)で示される化合物とフタルイミドまたはその
塩とを反応させることを特徴とする一般式[II] 【化22】 (式中、R1は前記と同一意味を有する)で示されるN−
置換ヒスタミン誘導体またはその塩の製法。 - 【請求項9】 請求項8で得られた化合物[II]を公知
方法にしたがって一般式[I] 【化23】 (式中、R1は水素原子または低級アルキル基であり、R
3は水素原子、低級アルキルスルホニル基または式−C
(=Z)R0で示される基であり、Zは酸素原子または2
個の水素原子を表し、R0は1)置換基を有していてもよ
い低級アルキル基、2)低級アルコキシ基、3)5または
6員複素単環式基、4)置換基を有していてもよいフェ
ニル基、5)水素原子、6)置換基を有していてもよいア
ミノ基、または7)低級アルケニル基であり、R4はエス
テル化されていてもよいカルボキシル基であり、環Aは
置換基を有していてもよいフェニル基を示す)で示され
るイミダゾピリジン誘導体またはその薬理的に許容しう
る塩に変換することを特徴とするイミダゾピリジン誘導
体の製法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP8027807A JPH09221477A (ja) | 1996-02-15 | 1996-02-15 | ヒスタミン誘導体の新規合成法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP8027807A JPH09221477A (ja) | 1996-02-15 | 1996-02-15 | ヒスタミン誘導体の新規合成法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH09221477A true JPH09221477A (ja) | 1997-08-26 |
Family
ID=12231257
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP8027807A Pending JPH09221477A (ja) | 1996-02-15 | 1996-02-15 | ヒスタミン誘導体の新規合成法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH09221477A (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103833734A (zh) * | 2013-10-09 | 2014-06-04 | 广西大学 | 一种n-氨乙基萜品烯马来酰亚胺基咪唑衍生物的合成方法 |
-
1996
- 1996-02-15 JP JP8027807A patent/JPH09221477A/ja active Pending
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103833734A (zh) * | 2013-10-09 | 2014-06-04 | 广西大学 | 一种n-氨乙基萜品烯马来酰亚胺基咪唑衍生物的合成方法 |
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