PL192838B1 - Sposób wytwarzania eprosartanu - Google Patents
Sposób wytwarzania eprosartanuInfo
- Publication number
- PL192838B1 PL192838B1 PL335075A PL33507598A PL192838B1 PL 192838 B1 PL192838 B1 PL 192838B1 PL 335075 A PL335075 A PL 335075A PL 33507598 A PL33507598 A PL 33507598A PL 192838 B1 PL192838 B1 PL 192838B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- compound
- formula
- acid
- butyl
- methyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 32
- 239000002080 C09CA02 - Eprosartan Substances 0.000 claims abstract description 10
- OROAFUQRIXKEMV-LDADJPATSA-N eprosartan Chemical compound C=1C=C(C(O)=O)C=CC=1CN1C(CCCC)=NC=C1\C=C(C(O)=O)/CC1=CC=CS1 OROAFUQRIXKEMV-LDADJPATSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 229960004563 eprosartan Drugs 0.000 claims abstract description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 29
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 19
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 14
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims description 9
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- QHDUBNMGSDGCKZ-UHFFFAOYSA-N piperidin-1-ium;propanoate Chemical group CCC(O)=O.C1CCNCC1 QHDUBNMGSDGCKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- QLMGJDCOKQGJKF-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-butyl-5-formylimidazol-1-yl)methyl]benzoic acid Chemical compound CCCCC1=NC=C(C=O)N1CC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 QLMGJDCOKQGJKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- -1 4-carboxyphenyl Chemical group 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- PMJNEQWWZRSFCE-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxy-3-oxo-2-(thiophen-2-ylmethyl)propanoic acid Chemical compound CCOC(=O)C(C(O)=O)CC1=CC=CS1 PMJNEQWWZRSFCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 6
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 5
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 5
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 5
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- PGGOEUVKDHKGKQ-UHFFFAOYSA-N 2-(thiophen-2-ylmethyl)propanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(C(O)=O)CC1=CC=CS1 PGGOEUVKDHKGKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100379142 Mus musculus Anxa1 gene Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIJUFSMIUVCHDT-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxy-3-oxo-2-thiophen-2-ylpropanoic acid Chemical compound CCOC(=O)C(C(O)=O)C1=CC=CS1 SIJUFSMIUVCHDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OROAFUQRIXKEMV-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-butyl-5-(2-carboxy-3-thiophen-2-ylprop-1-enyl)-1-imidazolyl]methyl]benzoic acid Chemical compound C=1C=C(C(O)=O)C=CC=1CN1C(CCCC)=NC=C1C=C(C(O)=O)CC1=CC=CS1 OROAFUQRIXKEMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- LFVGISIMTYGQHF-UHFFFAOYSA-N ammonium dihydrogen phosphate Chemical compound [NH4+].OP(O)([O-])=O LFVGISIMTYGQHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000387 ammonium dihydrogen phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940126317 angiotensin II receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- HCPOCMMGKBZWSJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-hydrazinyl-3-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)NN HCPOCMMGKBZWSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019837 monoammonium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
1. Sposób wytwarzania eprosartanu, zwiazku o wzorze (I) lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli tego zwiazku, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze (II): lub sól addycyjna tego zwiazku z kwasem lub zasada, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze (III): w którym R' oznacza C 1-4-alkil, przy czym reakcje prowadzi sie w rozpuszczalniku organicznym, pod obnizonym ci- snieniem wynoszacym 30,5-44,0 kPa, w obecnosci piperydyny lub propionianu piperydyniowego i kwasu propionowego, jako katalizatora, nastepnie hydrolizuje sie R'-ester z zastosowaniem zasady i tworzy farmaceutycznie dopuszczalna sól. PL PL PL PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania eprosartanu. Związek ten opisano w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5185351 jako antagonistę receptora angiotensyny II, który jest użyteczny w leczeniu nadciśnienia, niewydolności zastoinowej serca i niewydolności nerek.
W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki US-5,185,351 opisano sposób wytwarzania związków imidazolowych. Jeden ze sposobów opisanych w tym zgłoszeniu polega na reakcji aldehydu z podstawioną pochodną półkwas, półester malonianu. Chociaż sposobem tym wytwarza się zastrzegane tam imidazole, to jednak istnieje potrzeba ulepszenia tego sposobu w przypadku wytwarzania takich związków jak eprosartan na skalę przemysłową.
Obecnie stwierdzono, że eprosartan można wytwarzać na drodze reakcji kwasu 4-[(2-n-butylo-5-formylo-1H-imidazol-1-ilo)metylo]benzoesowego wodorosiarczynowego związku addycyjnego kwasu 4-[(2-n-butylo-5-formylo-1H-imidazol-1-ilo)-metylo]benzoesowego (publikacja zgłoszenia międzynarodowego PCT o nr WO 95/32189) z estrem monoetylowym kwasu (2-tienylometylo)propanodiowego ze skutecznym wytworzeniem eprosartanu z wysoką wydajnością i czystością. Skuteczność tego sposobu i jakość oraz wydajność produktu imidazolowego są szczególnie istotne, gdy wytwarza się ten produktu na dużą skalę do terapeutycznego stosowania.
Niniejszy wynalazek zapewnia sposób wytwarzania eprosartanu, którym jest kwas (E)-a-[[2-butylo-1-[(4-karboksyfenylo)metylo]-1H-imidazol-5-ilo]metyleno]-2-tiofenopropanowy, związek o wzorze (I):
lub farmaceutycznie dopuszczalna sól tego związku, który to sposób polega na reakcji związku o wzorze (II):
albo soli addycyjnej tego związku z kwasem lub zasadą, ze związkiem o wzorze (III):
PL 192 838B1 w którym R' oznacza C1-4-alkil, przy czym reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku organicznym pod zmniejszonym w obecności katalizatora, takiego jak piperydyna lub propionian piperydyniowy nadmiarze kwasu propionowego, a następnie hydrolizuje R'-ester z zastosowaniem zasady i tworzy się farmaceutycznie dopuszczalną sól.
Alternatywnie, związek o wzorze (I) można wytwarzać poddając reakcji związek o wzorze (IV):
ze związkiem o wzorze (III), przy czym reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku ograniczymy pod zmniejszonym ciśnieniem (30,3-44,0 kPa) w obecności katalizatora, takiego jak piperydyna lub propionian piperydyniowy i kwasu propionowego, a następnie hydrolizuje się R'-ester i tworzy się farmaceutycznie dopuszczalną sól.
Sole addycyjne związków o wzorze (I) i (II) tworzy się z odpowiednich kwasów nieorganicznych lub organicznych za pomocą sposobów znanych ze stanu techniki. Reprezentatywnymi przykładami odpowiednich kwasów są kwasy maleinowy, fumarowy, octowy, bursztynowy, chlorowodorowy, bromowodorowy, siarkowy, fosforowy lub metanosulfonowy. Korzystnie, farmaceutycznie dopuszczalną solą addycyjną z kwasem związku o wzorze (I) jest sól addycyjną z kwasem metanosulfonowym.
Sole addycyjne z zasadami związków o wzorze (I) i (II) tworzy się z odpowiednich zasad nieorganicznych lub organicznych za pomocą sposobów znanych ze stanu techniki. Sole kationowe wytwarza się działając na związek macierzysty nadmiarem alkalicznego reagenta, takiego jak wodorotlenek, węglan lub alkoholan, zawierający odpowiedni kation; albo odpowiednią organiczną aminą. Reprezentatywnymi przykładami kationów są Li+, Na+, K+, Ca++, Mg++ i NH4+. Korzystną postacią soli dla związki o wzorze (II) jest związek o wzorze:
Stosowane określenie C1-4-alkil oznacza grupę alkilową o 1-4 atomach węgla, rozgałęzioną lub nierozgałęzioną. C1-4-alkil obejmuje metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl i t-butyl. Korzystnie, grupa C1-4-alkilowa R' oznacza etyl.
Na ogół, sposób prowadzi się przez połączenie kwasu 4-[(2-n-butylo-5-formylo-1H-imidazol-1-ilo)metylo]benzoesowego lub wodorosiarczynowego związku addycyjnego kwasu 4-[(2-n-butylo-5-formylo-1H-imidazol-1-ilo)metylo]benzoesowego z estrem monoetylowym kwasu (2-tienylometylo)-propanodiowego w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak toluen, w obecności katalizatora, na przykład, obecności propionianu piperydyniowego i nadmiaru kwasu propionowego, w odpowiedniej temperaturze, takiej jak temperatura od 75°C do 100°C, korzystnie w temperaturze 80°C - 85°C, pod zmniejszonym ciśnieniem, takim jak ciśnienie wewnętrzne zredukowane do około 30,5-44,0 kPa (9-13 cali Hg), korzystnie 37,25 kPa (11 cali Hg). Estrowe prekursory związku o wzorze (I) hydrolizuje się do odpowiedniego kwasu karboksylowego o wzorze (I) z zastosowaniem zasady, takiej jak wodny roztwór wodorotlenku sodowego lub potasowego. Następnie, w wyżej opisany sposób można wytwarzać farmaceutycznie dopuszczalne sole.
PL 192 838B1
Alternatywnie, kwas 4-[(2-n-butylo-5-formylo-1H-imidazol-1-ilo)metylo]benzoesowy lub wodorosiarczynowy związek addycyjny kwasu 4-[(2-n-butylo-5-formylo-1H-imidazol-1-ilo)metylo]benzoesowego i ester mono-etylowy kwasu (2-tienylometylo)propanodiowego poddaje się reakcji z wytworzeniem kwasu (E) -a-[[2-butylo-1-[(4-karboksyfenylo)metylo]-1H-imidazol-5-ilo]metyleno]-2-tiofenopropionowego przez ogrzewanie tych dwóch substratów w toluenie w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin, pod zredukowanym ciśnieniem, w obecności piperydyny jako katalizatora, po czym poddaje się hydrolizie pośredniego estru etylowego ((E)-a[[2-butylo-1-[(4-karboksyfenylo)metylo]-1H-imidazol-5-ilo]metyleno]-2-tiofenopropionianu). W tym sposobie wytwarzania, kwas 4-[(2-n-butylo-5-formylo-1H-imidazol-1-ilo)metylo]benzoesowy lub wodorosiarczynowy związek addycyjny kwasu 4-[(2-n-butylo-5-formylo-1H-imidazol-1-ilo)metylo]benzoesowego, ester mono-etylowy kwasu (2-tienylometylo)propanodiowego i toluen wprowadza się do naczynia z szkła zbrojonego i początkowo ogrzewano do 55-60°C aż do otrzymania jednorodnego roztworu. Dodano katalizator (66% molowy piperydyny) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin (70-75°) pod zredukowanym ciśnieniem. Warunki te utrzymywano przez 20-35 godzin i dodano dodatkową ilość estru monoetylowego kwasu (2-tienylometylo)-propanodiowego. Niezwłocznie po zakończeniu reakcji do naczynia dodano wodę oraz wodny roztwór wodorotlenku sodowego i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin pod ciśnieniem atmosferycznym przez 1-3 godzin. Reakcję uważa się za zakończoną, gdy poziom (E)-a-[[2-butylo-1-{(4-karboksyfenylo)metylo]-1H-imidazol-5-ilo]metyleno]-2-tiofenopropionianu etylu wynosi mniej 2%. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 45-50°C i rozdzielono fazę wodna i organiczną. Fazę toluenową odrzucono. Do fazy wodnej dodano etanol i roztwór zakwaszono za pomocą wodnego roztworu kwasu solnego aż do osiągnięcia pH 5,0 do 5,4, utrzymując temperaturę 50-55°C. Produkt w postaci zawiesiny poddawano mieszaniu w 10-15°C przez 2 godziny. Produkt wyodrębniono przez odwirowanie, przemyto i przechowywano. Następnie, w wyżej opisany sposób wytworzono farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Reakcję między kwasem 4-[(2-n-butylo-5-formylo-1H-imidazol-1-ilo)metylo]benzoesowym lub wodorosiarczynowym związkiem addycyjnym kwasu 4-[(2-n-butylo-5-formylo-1H-imidazol-1-ilo)metylo]benzoesowego i estrem mono-etylowym kwasu (2-tienylometylo)propanodiowego katalizowanej przez piperydynę można prowadzić z powodzeniem w rozpuszczalnikach (i/lub układach rozpuszczalnikowych) innych niż toluen; te rozpuszczalniki obejmują cykloheksan, układ cykloheksan: dichloroetan (12,5:5 lub 1:1), cykloheksan:pirydyna (12:5) i cykloheksan: octan etylu: pirydyna (8:3:1).
Inne katalizatory, które z powodzeniem przyspieszają reakcję między kwasem 4-[(2-n-butylo-5-formylo-1H-imidazol-1-ilo)metylo]benzoesowym lub wodorosiarczynowym związkiem addycyjnym kwasu 4-[(2-n-butylo-5-formylo-1H-imidazol-1-ilo)-metylo]benzoesowego i estrem mono-etylowym kwasu (2-tienylo)propanodiowego w toluenie pod zredukowanym ciśnieniem obejmują morfolinę, 1-metylopiperazynę i pirolidynę.
Następujące przykłady ilustrują wynalazek.
P r zyk ł a d 1
Wytwarzanie kwasu (E)-a-[[2-butylo-1-[(4-karboksyfenylo)metylo]-1H-imidazol-5-ilo]metyleno]-2-tiofeno-propionowego (eprosartan)
Reagenty i rozpuszczalniki
1. Wodorosiarczynowy związek addycyjny kwasu 4-[(2-n-butylo-5-formylo-1H-imidazol-1-ilo)metylo]-benzoesowego 12,3 kg, 28,82 moli (68,57% kwas 4-[(2-n-butylo-5-formylo-1H-imidazol-1-ilo)-metylo]benzoesowy)
2. Ester monoetylowy kwasu (2-tienylometylo)propanodiowego 15,29 kg (próba 80,9% wagowo), 54,18 moli
3. Piperydyna 2,85 l, 28,82 moli
4. Kwas propionowy 8,6° l, 115,28 moli
5. Toluen 56,5 l + 19,0 l = 75,5 l ogółem
6. Wodorotlenek sodu 16,7 kg (50% roztwór wodny), 208,75 moli
7. Woda 65,0 l
8. Etanol 41,2 kg
9. 6 N HC1 nastawiono do pH 5,0 do 5,2
10. Woda 75,0 l
Procedura
1. Do reaktora wprowadzono toluen (56,5 1).
PL 192 838 B1
2. Do reaktora wprowadzono ester monoetylowy kwasu (2-tienylometylo)propanodiowego (15,29 kg, próba 80,9% wagowo) i wodorosiarczynowy związek addycyjny kwasu 4-[(2-n-butylo-5-formylo-1H-imidazol-1-ilo)metylo]benzoesowego (12,03 kg, 68,57% kwasu 4-[(2-n-butylo-5-formylo-1H-imidazol-1-ilo)-metylo]benzoesowego) i rozpoczęto mieszanie. Zredukowano ciśnienie wewnętrzne do 37,25 kPa (11 cali Hg) i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin (wewnętrzną temperaturę reakcji utrzymywano między 80-85°) przez 1-2 godzin. Temperaturę płaszcza grzewczego ustalono na 110°C. Wodę zebrano w łapaczu Deana-Starka.
3. Do drugiego reaktora wprowadzono toluen (19,0 1), a następnie kwas propionowy (6,45 l, 86,46 moli). W temperaturze pokojowej, otrzymany roztwór poddano powoli działaniu piperydyny (2,85 l, 28,82 moli). Otrzymaną mieszaninę mieszano przez w przybliżeniu 30 minut.
4. Odpowietrzono pierwszy reaktor za pomocą azotu i zmniejszono temperaturę płaszcza do 80°C. Przeniesiono roztwór propionianu piperydyniowego - kwas propionowy w toluenie z drugiego reaktora do pierwszego reaktora. Zredukowano wewnętrzne ciśnienie do 37,26 kPa, (11 cali Hg) i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin (utrzymywano wewnętrzną temperaturę reakcji między 80-85°C). Ustalono temperaturę płaszcza na 140°C. Wodę zebrano w łapaczu Deana-Starka.
5. Po 4,5 godzinach ilość aldehydu (kwas 4-[(2-n-butylo-5-formylo-11H-imidazol-1-ilo)metylo]benzoesowy) pozostałego w roztworze wynosiła około 20%, a ilość pozostałego estru monoetylowego kwasu (2-tienylometylo)propanodiowego wynosiła około 20%. W 8,5 godzinie dodano dodatkową ilość estru monoetylowego kwasu (2-tienylometylo)propanodiowego (1,53 kg, 5,42 moli).
6. Po 13,5 godzinach, reakcja była zakończona i mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 70°C. (Ilość pozostałego aldehydu wynosiła 5%). Dodano wodę (65,0 l) i wodorotlenek sodowy (16,7 kg; 50% roztwór wodny) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin.
7. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Mieszaninę reakcyjną zbadano na obecność (E)-a-[[2-butylo-11-[(4-karboksyfenylo)metylo]-1H-imidazol-5-ilo]metyleno]-2-tiofenopropionianu etylu. Jeżeli jest obecny, ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez dodatkową godzinę. Próbę powtórzono.
8. Roztwór ochłodzono do 60°C. Rozdzielono warstwy i do warstwy wodnej dodano etanol (41,2 kg). Roztwór powoli nastawiono na pH 5,2 za pomocą 6 N HCl (temperatura 60°C).Produkt zaczął krystalizować (60°C). Ochłodzono do temperatury pokojowej i mieszano przez dwie godziny. Przesączono i produkt przemyto wodą (2 x 37,5 1).
9. Substancję stałą wysuszono próżniowo (9,44 kg, 77,2%).
Dane analityczne
HPLC
Kolumna
Temperatura w kolumnie Szybkość przepływu Wytworzona próbka
Objętość iniekcyjna Długość fali detekcji Ruchoma faza A
Ruchoma faza B
Program gradientu
Czas przebiegu Czas równowagi Czas retencji
Zorbax SB-C18, 3,5 mm, 7,5 cm x4,6 mm
40°C
2,0 ml/minutę mil mieszaniny reakcyjnej przedmuchiwano w dół strumieniem azotu i następnie ropuszczono w 2 ml 50:50 acetonitrylu woda ml
235 nm
0,1 M octan amonowy (pH = 6,7)
50:50 0,1 M octan amonowy:acetonitryl
Od 0 do 110 minut, od 100% ruchomej fazy A do 100% ruchomej fazy B w gradiencie liniowym, 5 minut przy 100% ruchomej fazie B, a następnie zrównoważono przez 5 minut 100% ruchomą fazą A min minut kwas 4-[(2-n-butylo-5-formylo-1H-imidazol-1-ilo)-metylo]benzoesowym 4,81 minut;
PL 192 838B1 kwas (E)-a-[[2-butylo-1-[(4-karboksyfe-nylo)metylo]-1H-imidazol-5-ilo]metyleno]-2-tiofenopropio nowy 4,58 minut;
ester monoetylowy kwasu (2-tienylometylo)proparodiowego 4,13 minut;
(E)-a-[[2-butylo-1-[(4-karboksyfenylo)metylo]-1Himidazol-5-ilo]metyleno]-2-tiofenopropionian etylu 8,43 minut
P r z y k ł a d 2
Wytwarzanie tiofenopropionian etylu kwasu (E)-a-[[2-butylo-1-[(4-karboksyfenylo)metylo]-1H-imidazol-5-ilo]metyleno]-2-tiofenopropionowego (Eprosartan)
Do szklanego naczynia oplecionego stalowym drutem wprowadzono kwas 4-[(2-n-butylo-5-formylo-1H-imidazol-1-ilo)-metylo]benzoesowy, ester monoetylowy kwasu (2-tienylometylo)propanodiowego (około 1,9 molowych równoważników względem kwasu 4-[(2-n-butylo-5-formylo-1H-imidazol-1-ilo)-metylo]benzoesowego) i toluen (około 6,3 g na gram kwasu 4-[(2-n-butylo-5-formylo-1H-imidazol-1-ilo)-metylo]benzoesowego) i ogrzewano do 55-60°C. Dodano piperydynę (w przybliżeniu 66% molowych względem kwasu 4-[(2-n-butylo-5-formylo-1H-imidazol-1-ilo)-metylo]benzoesowego). Następnie mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin z azeotropowym usuwaniem wody pod zredukowanym ciśnieniem tak, że była utrzymywana wewnętrzna temperatura około 70-75°C. Reakcję monitorowano za pomocą LPC 1 do zaniku kwasu 4-[(2-n-butylo-5-formylo-1H-imidazol-1-ilo)-metylo]benzoesowego. Jeżeli po 12-30 godzinach pozostało >10% wyjściowego kwasu 4-[(2-n-butylo-5-formylo-1H-imidazol-1-ilo)-metylo]benzoesowego można dodać dodatkową ilość estru monoetylowego kwasu (2-tienylometylo)propanodiowego (0,10 równoważnika na szarżę względem kwasu 4-[(2-n-butylo-5-formylo-1H-imidazol-1-ilo)-metylo]benzoesowego) i reakcję kontynuowano. Gdy analiza prowadzona LPC 1 wykazywała, że reakcja wyjściowego kwasu 4-[(2-n-butylo-5-foriuylo-1H-imidazol-1-ilo)-metylo]benzoesowego zasadniczo była zakończona (pozostało <10%), roztwór ochłodzono do około 60-65°C. Ochłodzony roztwór poddano działaniu odmineralizowanej wody (6,8 g na gram kwasu 4-[(2-n-butylo-5-formylo-1H-imidazol-1-ilo)-metylo]benzoesowego) i wodny 6,7 N roztwór wodorotlenku sodowego (około 2,0 ml roztworu na gram kwasu 4-[(2-n-butylo-5-formylo-1H-imidazol-1-ilo)-metylo]benzoesowego) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez około 1,0-3,5 godziny. Dla potwierdzenia, że konwersja (<2%) do produktu zakończyła się, reakcję badano za pomocą IPC 2. Następnie roztwór ochłodzono do około 50°C i rozdzielono warstwy. Do fazy wodnej dodano alkohol etylowy (około 5,0 g na gram kwasu 4-[(2-n-butylo-5-formylo-1H-imidazol-1-ilo)-metylo]benzoesowego) i pH nastawiono na około 5,0-5,4 za pomocą wodnego 6 N roztworu kwasu solnego. Wytworzoną zawiesinę mieszano w około 10-15°C przez około 2 godziny aż zakończyło się wytrącanie osadu. Produkt wyodrębniono przez odwirowanie, przemyto dwa razy wodą i mokry placek filtracyjny zastosowano bezpośrednio w następnym etapie reakcji. Skorygowana wydajność wyodrębnionego produktu wynosi na ogół około 70-85%. Badanie wysuszonej próbki produktu na skład wagowy za pomocą HPLC w odniesieniu do próbki standardowej na ogól wykazuje czystość względna wynoszącą około 97-99%.
Dane analityczne
IPC 1
HPLC (gradientowa)
Aparatura: Można stosować następujące wyposażenie lub jego równoważnik
Przyrząd Hewlett Packard, Model 1050
Układ pompujący:
Wtryskiwacz:
Detektor:
Warunki:
Kolumna
Trójkowa, niskociśnieniowa gradientowa pompa mieszająca, HP 1050 Automat do pobierania próbek, serie HP 1050 UV, zmienna długość fali, serie HP 1050
Zorbax SB-C18, 7,5 cm x 4,6 mm, cząstki 3,5 μm, Zbudowana przez Rockland Technologies, Lnc. Dystrybutor w Stanów Zjednoczonych Ameryki.: MAC-MOD Analytical, Inc.
Rozpuszczalnik rozcieńczający 1:5 Acetonitryl: woda czystości HPLC Organiczny eluent: acetonitryl czystości HPLC
Wodny eluent: 0,1 M octan amonowy (pH=6,7)
PL 192 838 B1
Wytwarzanie ruchomej fazy:
Faza ruchoma A = 0,1 M octan amonowy
Faza ruchoma B = 50:50; 0,1 M octan amonowy : acetonitryl
Detekcyjna długość fali 235 nm, 0,1 AUFS
Szybkość przepływu: 2,0 ml/minutę
Temperatura: 40°C
Objętość wtrysku: 20 μΐ
Czas analizy: 20 minut
Czas ponownej równowagi 6 minut
Wytwarzanie próbki: Odważono w przybliżeniu 30 mg (2 krople) mieszaniny reakcyjnej do ml kolby miarowej i wysuszono w strumieniu azotu. Następnie kolbę miarową wypełniono rozpuszczalnikiem rozcieńczającym. Próbkę poddano działaniu ultradźwięków przez 10 minut i pozwolono na ochłodzenie do temperatury pokojowej.
Program gradientowy: 1) początkowa kompozycja rozpuszczalników - 0% ruchomej fazy B
2) Gradient liniowy od 0% do 100% ruchomej fazy B w ciągu 10 minut
3) Utrzymywanie ruchomej fazy B przez 5 minut
4) Gradient liniowy od 100% do 0% ruchomej fazy B w ciągu 5 minut
5) Ponowne zrównoważenie 0% ruchomej fazy B przez sześć minut.
IPC 2
HPLC (gradient) Aparatura: Można stosować następujące wyposażenie lubjego równoważnik: Przyrząd Hewlett Packard, Model 1050
Układ pompujący: Trójkowa, niskociśnieniowa gradientowa pompa mieszająca, HP 1050
Wtryskiwacz: Automat do pobierania próbek, serie HP 1050
Detektor: UV, zmienna długość fali, serie HP 1050
Warunki:
Kolumna Spherisorb SCX, 5 urn, 250 mm x 4,6 mm,
Rozpuszczalnik rozcieńczający 1:5 Acetonitryl: woda czystości HPLC
Organiczny eluent: acetonitryl czystości HPLC
Wodny bufor A: 11,5 g diwodorofosforanu amonowego rozpuszczono w 1000 ml wody, nastawiono do pH 2,5 za pomocą kwasu fosforowego
Wytwarzanie ruchomej fazy:
Faza ruchoma A = 200 ml buforu A, 700 ml wody, 100 ml acetonitrylu
Faza ruchoma B = 200 ml bufora A, 450 ml wody, 350 ml acetonitrylu
Detekcyjna długość fali 235 nm,
Szybkość przepływu: 2,0 ml/minutę
Temperatura: 60°C
Objętość wtrysku: 10 μΐ
Czas analizy: 20 minut
Czas ponownej równowagi 5 minut
Wytwarzanie próbki: Przeniesiono 20 ml próbki IPC do 50 ml zlewki. Mieszano i, w razie potrzeby, dodano metanol (jeden do dwóch ml) aż do uzyskania jednorodnej mieszaniny. Stosując pipetę Pasteur'a przeniesiono cztery krople próbki LPC (50 ul) do 25 ml kolby miarowej. Próbkę rozcieńczono 20 ml ruchomej fazy B i poddano działaniu ultradźwięków przez jedną minutę.
Program gradientowy: 1) Kompozycja rozpuszczalników od 0 do3 minut: 0% ruchomej fazy B
2) Gradient liniowy od 0% do 100% ruchomej fazy B w ciągu jednej minuty
3) Utrzymywanie 100% ruchomej fazy B przez 16 minut
4) Gradient liniowy od 100% do 0% ruchomej fazy B w ciągu 5 minut
5) Ponowne zrównoważenie 0% ruchomej fazy B przez 5 minut.
Claims (11)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania eprosartanu, związku o wzorze (I) lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli tego związku, znamienny tym, że związek o wzorze (II):lub sól addycyjną tego związku z kwasem lub zasadą, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (III):w którym R' oznacza C1-4-alkil, przy czym reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku organicznym, pod obniżonym ciśnieniem wynoszącym 30,5-44,0 kPa, w obecności piperydyny lub propionianu piperydyniowego i kwasu propionowego, jako katalizatora, następnie hydrolizuje się R'-ester z zastosowaniem zasady i tworzy farmaceutycznie dopuszczalną sól.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako związek o wzorze (II) stosuje się związek o wzorze
- 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że farmaceutycznie dopuszczalną solą związku o wzorze (I) jest sól kwasu metanosulfonowego.
- 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako katalizator stosuje się propionian piperydyniowy i kwas propionowy.
- 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się ciśnienie obniżone do 37,25 kPa.
- 6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako katalizator stosuje się piperydynę.
- 7. Sposób wytwarzania eprosartanu, związku o wzorze (I):lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli tego związku, znamienny tym, że związek o wzorze (IV):lub sól addycyjną tego związku z kwasem lub zasadą, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (III):w którym R' oznacza C1-4-alkil, przy czym reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku organicznym pod obniżonym ciśnieniem wynoszącym 30,5-44,0 kPa, w obecności piperydyny lub propionianu piperydyniowego i kwasu propionowego, jako katalizatora, następnie hydrolizuje się R'-ester i tworzy farmaceutycznie dopuszczalną sól.
- 8. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że farmaceutycznie dopuszczalną solą związku o wzorze (I) jest sól kwasu metanosulfonowego.
- 9. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że jako katalizator stosuje się propionian piperydyniowy i kwas propionowy.
- 10. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że stosuje się ciśnienie obniżone do 37,25 kPa.
- 11. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że jako katalizator stosuje się piperydynę.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US3819597P | 1997-02-14 | 1997-02-14 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL335075A1 PL335075A1 (en) | 2000-04-10 |
| PL192838B1 true PL192838B1 (pl) | 2006-12-29 |
Family
ID=21898583
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL335075A PL192838B1 (pl) | 1997-02-14 | 1998-02-13 | Sposób wytwarzania eprosartanu |
Country Status (41)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6172237B1 (pl) |
| EP (1) | EP0970073B1 (pl) |
| JP (1) | JP4537499B2 (pl) |
| KR (1) | KR100573638B1 (pl) |
| CN (1) | CN1085208C (pl) |
| AP (1) | AP1128A (pl) |
| AR (1) | AR011125A1 (pl) |
| AT (1) | ATE280765T1 (pl) |
| AU (1) | AU730383B2 (pl) |
| BG (1) | BG63804B1 (pl) |
| BR (1) | BR9808664A (pl) |
| CA (1) | CA2281708C (pl) |
| CO (1) | CO4950550A1 (pl) |
| CY (1) | CY2555B1 (pl) |
| CZ (1) | CZ296349B6 (pl) |
| DE (1) | DE69827240T2 (pl) |
| DK (1) | DK0970073T3 (pl) |
| EA (1) | EA001659B1 (pl) |
| EG (1) | EG23935A (pl) |
| ES (1) | ES2231963T3 (pl) |
| HU (1) | HU228781B1 (pl) |
| ID (1) | ID23181A (pl) |
| IL (1) | IL131309A (pl) |
| IN (2) | IN187999B (pl) |
| MA (1) | MA24470A1 (pl) |
| MY (1) | MY118704A (pl) |
| NO (1) | NO317194B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ337180A (pl) |
| OA (1) | OA11146A (pl) |
| PE (1) | PE59299A1 (pl) |
| PL (1) | PL192838B1 (pl) |
| PT (1) | PT970073E (pl) |
| RO (1) | RO119719B1 (pl) |
| SA (1) | SA98190082B1 (pl) |
| SI (1) | SI0970073T1 (pl) |
| SK (1) | SK285036B6 (pl) |
| TR (1) | TR199901936T2 (pl) |
| TW (1) | TW399050B (pl) |
| UA (1) | UA54487C2 (pl) |
| WO (1) | WO1998035963A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA981207B (pl) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008078330A1 (en) * | 2006-12-27 | 2008-07-03 | Hetero Drugs Limited | Improved process for eprosartan |
| EP2295431A3 (en) * | 2007-07-25 | 2011-08-03 | Hetero Drugs Limited | Substantially pure eprosartan free base |
| EP2181109A4 (en) * | 2007-07-25 | 2011-08-03 | Hetero Drugs Ltd | CRYSTALLINE PARTICLES OF EPROSARTAN MESYLATE AND PROCESS FOR PREPARING PURE EPROSARTAN |
| WO2009084028A2 (en) * | 2007-12-03 | 2009-07-09 | Neuland Laboratories Ltd | Improved process for manufacturing anhydrous (e)-3-[2-butyl-1- {(4-carboxyphenyl) methyl}-1h-imidazole-5-yl]-(thiophen-2- ylmethyl)prop-2-enoic acid methane sulfonate |
| CN101215284B (zh) * | 2007-12-31 | 2010-10-13 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种改进的依普罗沙坦的制备方法 |
| US20110054186A1 (en) * | 2008-03-31 | 2011-03-03 | Hetero Research Foundation | Process for eprosartan intermediate |
| WO2010023688A2 (en) * | 2008-08-25 | 2010-03-04 | Matrix Laboratories Limited | An improved process for the preparation of eprosartan |
| WO2011004384A2 (en) | 2009-06-05 | 2011-01-13 | Glochem Industries Limited | Process for the preparation of eprosartan |
| WO2011051975A1 (en) | 2009-10-30 | 2011-05-05 | Matrix Laboratories Ltd | An improved process for the preparation of pure eprosartanand its pharmaceutical acceptable salts |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5185351A (en) * | 1989-06-14 | 1993-02-09 | Smithkline Beecham Corporation | Imidazolyl-alkenoic acids useful as angiotensin II receptor antagonists |
| NZ239161A (en) * | 1990-07-31 | 1994-01-26 | Smithkline Beecham Corp | Substituted [1h-imidazol-5-yl] alkanoic acid derivatives; medicaments, |
| JP3214856B2 (ja) * | 1990-12-14 | 2001-10-02 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | イミダゾリル−アルケン酸 |
| US5395847A (en) * | 1993-12-02 | 1995-03-07 | Smithkline Beecham Corporation | Imidazolyl-alkenoic acids |
| MX9605794A (es) * | 1994-05-20 | 1997-12-31 | Smithkline Beecham Corp | Intermediario para preparar un compuesto farmaceuticamente activo. |
-
1998
- 1998-02-10 AR ARP980100585A patent/AR011125A1/es active IP Right Grant
- 1998-02-11 EG EG15598A patent/EG23935A/xx active
- 1998-02-12 MY MYPI98000577A patent/MY118704A/en unknown
- 1998-02-12 PE PE1998000101A patent/PE59299A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-02-12 MA MA24961A patent/MA24470A1/fr unknown
- 1998-02-12 IN IN360DE1998 patent/IN187999B/en unknown
- 1998-02-13 AP APAP/P/1999/001620A patent/AP1128A/en active
- 1998-02-13 PT PT98906229T patent/PT970073E/pt unknown
- 1998-02-13 NZ NZ337180A patent/NZ337180A/xx unknown
- 1998-02-13 AU AU61508/98A patent/AU730383B2/en not_active Ceased
- 1998-02-13 SK SK1087-99A patent/SK285036B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-02-13 PL PL335075A patent/PL192838B1/pl unknown
- 1998-02-13 BR BR9808664-2A patent/BR9808664A/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-02-13 EA EA199900740A patent/EA001659B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-02-13 ES ES98906229T patent/ES2231963T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-13 WO PCT/US1998/002412 patent/WO1998035963A1/en active IP Right Grant
- 1998-02-13 CZ CZ0285299A patent/CZ296349B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-02-13 CA CA002281708A patent/CA2281708C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-13 DK DK98906229T patent/DK0970073T3/da active
- 1998-02-13 UA UA99084635A patent/UA54487C2/uk unknown
- 1998-02-13 ID IDW990839A patent/ID23181A/id unknown
- 1998-02-13 DE DE69827240T patent/DE69827240T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-13 CN CN98802484A patent/CN1085208C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-13 JP JP52813798A patent/JP4537499B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-13 IL IL13130998A patent/IL131309A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-02-13 SI SI9830722T patent/SI0970073T1/xx unknown
- 1998-02-13 CO CO98007700A patent/CO4950550A1/es unknown
- 1998-02-13 ZA ZA981207A patent/ZA981207B/xx unknown
- 1998-02-13 AT AT98906229T patent/ATE280765T1/de active
- 1998-02-13 RO RO99-00885A patent/RO119719B1/ro unknown
- 1998-02-13 EP EP98906229A patent/EP0970073B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-13 HU HU0001994A patent/HU228781B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1998-02-13 TR TR1999/01936T patent/TR199901936T2/xx unknown
- 1998-02-13 US US09/355,185 patent/US6172237B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-13 KR KR1019997007273A patent/KR100573638B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-04-15 TW TW087101969A patent/TW399050B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-05-24 SA SA98190082A patent/SA98190082B1/ar unknown
-
1999
- 1999-08-10 BG BG103650A patent/BG63804B1/bg unknown
- 1999-08-13 OA OA9900179A patent/OA11146A/en unknown
- 1999-08-13 NO NO19993913A patent/NO317194B1/no not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-01-28 IN IN58DE2002 patent/IN192743B/en unknown
-
2006
- 2006-04-07 CY CY0600011A patent/CY2555B1/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101461291B1 (ko) | 약학적 활성 화합물의 제조 방법 | |
| US7723518B2 (en) | Preparation of 9-hydroxy-3-(2-hydroxyethyl)-2-methyl-4H-pyrido[1,2-A]pyrimidin-4-one | |
| PL192838B1 (pl) | Sposób wytwarzania eprosartanu | |
| KR102018929B1 (ko) | (5-플루오로-2-메틸-3-퀴놀린-2-일메틸-인돌-1-일)-아세트산에스테르의 제조 방법 | |
| SU1021342A3 (ru) | Способ получени производных пиперидинопропила или их фармацевтически приемлемых солей | |
| US6458963B1 (en) | Process for preparing eprosartan using regioselective protection of 2,4-disubstituted-imidazole intermediates | |
| SK66793A3 (en) | Imidazolyl substituted derivatives of phenylpropane and cinnamon acid | |
| MXPA99007533A (en) | Process for preparing eprosartan | |
| SU247313A1 (ru) | Способ получения 3-зал\ещенных 1-оксихина золиндионов-2,4 |