HU228781B1

HU228781B1 - Process for preparing eprosartan

Info

Publication number: HU228781B1
Application number: HU0001994A
Authority: HU
Inventors: Li Liu; Joseph Robert Flisak; Clifford S Labaw
Original assignee: Smithkline Beecham Corp
Priority date: 1997-02-14
Filing date: 1998-02-13
Publication date: 2013-05-28
Also published as: DK0970073T3; PT970073E; US6172237B1; CA2281708A1; PL335075A1; ID23181A; JP4537499B2; ATE280765T1; DE69827240D1; SK285036B6; AP9901620A0; AP1128A; HUP0001994A3; CN1247539A; HUP0001994A2; KR100573638B1; IL131309A; DE69827240T2; NO993913D0; TR199901936T2

Description

A ta1áÍrnány tárgya

A találmány tárgya eljárás eprosartan előállítására, A hipertenzíó, kongesstlv szívelégtelenség és veseeiégteienség kezelésére felhasználható angiotenzin II receptor antagonista vegyületet az 5 195 351, számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetik.

A találmány háttere

Az 5 195 351, számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban imldazoivegyületek előállítási eijárásait ismertetik. A szabadalmi leírásban ismertetett egyik eljárás során egy aldehidet egy maIonát szubsztítuált félsav-, félészter-származékával reagáltatnak. Bár az eljárás alkalmas a szabadalmi igénypontokban megjelölt imídazolok előállítására, a vegyületek, például az eprosartan ipari méretekben történő előállítása esetén javítani kellett az eljárást.

A találmány leírása

Azt találtuk, hogy az eprosartant nagy kitermeléssel és nagy tisztasággal hatékonyan előállíthatjuk oly módon, hogy 4-( (2~butii-S-formil~ÍA~I~imi.dazolíl5 -metil] -benzoesavat vagy a 4- [ (2~batii~S~formil~1.3-Í-ímidazolil · -metil] -benzoesavnak a hídrogén-szuifít-addieiós vegyületét (WO 95/32189. számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentés) 2-[iz-tieníl)-metilj-propándisav-monoetil-észterrel reagálhatjuk. Az eljárás haté*·

φ* φφφφ φφ * X Φ φ φ >♦* * φφ φ

Φ X φ Φ X Φ Φ φ νφ 4V ·*·Χ φφ port ........

reagáitatjuk, majd az R’ észtert lehidr-olizáljuk, és kívánt esetben gyógyászatilag elfogadható sót képezünk.

Egy másik megoldás értelmében az (I) képletö vegyületet úgy állíthatjuk elő, hogy egy (IV) képlett vegyületet

csökkentett .nyomáson, katalizátor, különösen pipsridin vagy píperídlnium-propíonát jelenlétében, propionsa.v feleslegében, egy (111) általános képietü vegyülettel reagáltatunk, majd az R' észtert iehidrolissljuk, és kívánt esetben gyógyászatilag elfogadható sót képezünk.

Az (I) és {II) képietü. vegyületek saveddiciős sóit a megfelelő szervetlen és szerves savakkal, a szakterületen ismert eljárások -alkalmazásával állítjuk elő. Az. alkalmas savak reprezentatív példái közé tartoznak — egyebek mellett — a következők: maleinsav, funársav, ecetsav, borostyánkő-sav, hidrogén-klorid, hid.rogén-bromid, kénsav, foszforsav és matánszulfonsav. Előnyösen az -I) képietü vegyület gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sója a isetánszulfonsav-addieiós ső.

Az (I) és (II) képietü vegyületek b-ázísaddíciős sóit a megfelelő szervetlen és szerves bázisokkal, a szakterületén ismert eljárások alkalmazásával állítjuk elő. A kátionos sókat ügy állítjuk elő, hogy az alapvegyületet egy, a megfelelő kátiont tartalmazó- alkalikus reagens, például hidtoxid, karbonát vagy alkanolát, illetve egy megfelelő szerves amin feleslegével reagáltak juk. A kationok reprezentatív példái közé tartozik — egyebek mellett — a lítium-, a nátrium-, a kálium-, a kalcium-, a magnézium- és sz érmééníumion. A (II) képietu vegyület előnyös sóíormáját az alábbi képlet mutatja be.

A jelen leírásban alkalmazott 1-4 szénatomos alkilcsoport kifejezés egyenes vagy elágazó láncú, 1-4 szénatomot tartalmazó· alkilcsoportokat jelöl. Az 1-4 szenstomos aikilcsoportok körébe tartoznak — egyebek mellett — például a következők: metil-, etil-, propi 1-, izopropii-, but.il-, izobutii- és terc-butil-csoport. Az 2' ssubsztifuens jelentésében az 1-4 szénatomos alkilcsoport előnyösen etélcsoport.

Az eljárást jellegzetesen úgy hajtjuk végre, hogy a 4-((2“butii-'S-formil-ln-l-imídezolii) -metilj-benzcesavat vagy a 4-[ (2~but il-5~f ormi 1-1/1-1™ imidasolii 1 -metil] -benzoesavnak a hídrogén-szuifit-addiciös vegyületet alkalmas oldószerben, például odúdban, katalizátor, például piperídinium-propionát és feleslegben vett propionsav jelenlétében, alkalmas- hőmérsékleten, például körülbelül 75 ^yC~től körülbelül 100 d-ig terjedő hőmérséklet-tartományban, előnyösen 80 °'C és 85 ^yC közötti hőmérséklet-tartományban, csökkentett nyomáson, különösen körülbelül 30, 48-44,02 kPa <9-13 ínches of Hg) , előnyösen 37,25 kPa (11 inohes ox Hg) csökkentett, belső nyomáson kombináljuk a 2:-((2-tien.il) -metil] -propándísav-sonset.il-észterrei, Az U) képietü vegyület. észter-prekurzorait bázis, például vizes nátríum~hid~ rcxid- vagy káiinm-hidrcxld-oldat alkalmazásával hídtolizáljuk a megfeleld (X) képietü karbonsavvá. Ezt követően a fentieknek megfelelően gyógyászatiiag elfogadható sókat képezhetünk.

Egy másik megoldás érteimében a 4-f (2~hut íl-ó-f ormii-llí-l·-imidazoliií -metil]-benzoesavat vagy a 4-U2~butil~5~f ormil~l.H~ -1-ímídasoíil)-metilJ-benzoesavnak a hidrogén-szulfit-addíclos vegyületét toiuoiban, katalizátorként piperidin jelenlétében, csökkentett nyomáson, refluxhőmérsékleten reagáltadjuk a 2-((2-tienil]-metél]-propándisav-monoetil-észterrel, majd az így nyert étiiészter-intermsdiert (azaz az etil-{£!)-2-{[2-but11-1-í4-karboxi-benzil)-ΙΗ-5-ímidazoIilj-metilén}-3-(2-tienil)-propionátot.} hídroiizáijuk. Ebben az eljárásban a 4-[ (2:-but:il~5~formii-id~l-imiduzol.il}-metál}-benzoesavat vagy a 4-[ (2-butíl-S-formíl-ld-l-imidazoIíl}-metil]-benzoesavnak a hidrogén-szolf it-addieiós? vegyületét, a 2-[ í2-tienil} -metil}-pro'pándisáv-monoet.il-észtert és toluolt bemérjük egy üveqbevonatű acéltartályba, majd egy homogén oldat előállításához: a keveréket kezdetben 55-6Ö ^C-ra melegítjük. Hozzáadjuk a katalizátort moll piperidin) , majd a reakciokeveréket csökkentett. nyomáson refiuxhömersékletre melegítjük. A reakciókeveréket 20-35 órán keresztül vísszafoiyaté hűtő alatt forraljuk, majd további 2- Γ;2-tleni 1} -metil]: -propándísav-monoetil-észtert adunk hozzá, Miután a reakció teljesen lejátszódott, vizet és vizes nátrium-hidroxid-oldatot mérünk be a tartályba, majd az így nyert keveréket atmsc-zferikus nyomáson 1-3 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakciót akkor tekintjük teljesnek, amikor az etil-Czk ~2~( Í2~foutil~l~(4-karboxi-benzil:~ln-5~imida~ zolilj-metilén}-3-(2-tleni1|-propionát koncentrációja 2,Q % alá csökken. A reakciökeveréket 45-50 ^cG-ra hütjük, majó a -vizes és a szerves fázist elkülönítjük. A toiuolos réteget félretesszük. A vizes fázishoz etanolt adunk, majd sö-savoldattal pH 5,0-5,4 értékig megsavanyitjuk, miközben a keverék hőmérsékletét 50-55 ’C között tartjuk. A termék szuszpenzióját lahütj'ük és 2 órán keresztül 10-25 ^cC~on kevartetjük. A terméket eentrifugálással izoláljuk, mossuk és tároljuk. Ezt követően a fentieknek megfelelően gyógyászatilag elfogadható sókat képezhetünk.

A 4-((2-butii-5-formil-ld~ 1-imidazolilj-meti!j-benzossavnak vagy a 4 - [ (2:-butii-5~formii-lA^x-l-imidazolil) -metil 1 -benzoesav hidrogén-szulf 1 t-addiciő-s vegyületének és a 2-[ (2-tienil) -metéli -propándisav-monoetil-észternek a pípe.ridinnel katalizált reakcióját eredményesen végrehajthatjuk toluoltói eltérő oldás terekben (és/vagy oldőszsrrendszerekben) is. Az ilyen oldószerek és/vagy oidöszerrendszerek körébe tartoznak — egyebek mellett például a kővetkezők: ciklohexán, 12:5 vagy 1:1 térfogatarányú cíklohexán/etilén-diklorid, 12:5 térfogatarányú ciklohexán/piridin, valamint 3:3:1 térfogatarányú ciklohexán/etii-acetát/piridin oldószerelegy.

Az alábbiakban példákkal illusztráljuk a találmányt, A példák a találmánynak a fentiekben és a szabadalmi igénypontokban meghatározott oltalmi körét, illetve terjedelmét nem korlátozzák.

Αζ <» -2-( [2~bafcil”X- (4-kazböxi-benzll)-ΧΗ-5-i^zdazclxI] 9 9 »Φ«Τ β Φ * >* #9 « * 4 X 9 ♦·» Φ 99 ν * V 9 * Φ * * 9

V» *Α 00 ΧΚ

-metílén}-3- (S-tienil) -propionsav (epsogartaR) előállítása

Reagensek és oldószerek

5 λ V	1 - π 1-ba	tíi-5	-formil-id-l-imidazoiíi}-metil]-
	-benzoes	av hi	drogén-szulfit-addíciós vegyülete
	J. dL ;	03 kg	28,82 mól
	•ί Κ 8 \ / a;	4 — \| f	2~bu111-5 ~formi1-1 Η-1-imida ζ o ii1}-
	-metil	;/&Γ: £ O	ö <2, ' * h
ο	<1 ί. \ ·Ζ ~ ν ϊ	Π Í. 1 :	- me t x 1 ] ~ p r op á nd i s a v ~m.o η o e t i 1 ··· é s z t e r
	: ‘\· -, Χ.> f piperidí	25 kg Γι	(80,9 tömeg!} 54,18 mól z,ö5 liter 28,»2 met
^;ί: λ	propíons	ci V	3,60 liter 115,28 mól
·->' »	toráéi		56,5 liter + 13,0 liter » 75,5 liter
δ ν	nátrium-	hidre	XÍd
	ig,	7 kg	(50 tömegé; vizes oldat; £08,05 möl

8e

8. 6

10. v

E1 i a r á s

1. Betölt

2. Betölt tért £

M sósav

5,0-:5,2 pK-ra beállít;

'75,0 liter jük a tolnait 156,5 liter) a reaktorba, jük a 2- (. (2~tienii) -metilt-propándisav-monoeti 1-ész 15,29 kg, 80,3 tömegéi és a 4-((2-fcutil-5-fermíl-15

Bs 7« 1 ·? 1 —Tswvf- ί 1 Ί ~ ~7 r.e*« λ v hí 4 mnón — ·= 711) r / 5 — λ <tB í rí

ΦΦ Χφ φ « V φφ vegyületét (12,03: kg, 68,75 % 4-[(2~butii-5~formii-lH-l~ ~imidazoi.il)-metil]-benzoesav} a reaktorba és megkezdjük a keverést. A belső nyomást 37,25 kPa (11 inches of Hg) értékre csökkentjük és a reakcíókeveréket 1-2 órán keresetül refluxhőmérsékleten melegítjük (a reakciókeverék belső hőmérsékletet 80-85 ’C közötti értéken tartjuk). A fűtőköpeny hőmérsékletét 110 ’c-ra állítjuk be. A vizet Dean— —Stark-csap-dábe gyűjtjük.

Egy második reaktorba betöltjük a toluolt (19,0 liter), majd 3. propionsavat (6,45 liter, 66,64 mól). A képződött oldathoz szobahőmérsékleten lassan hozzáadjuk a piperidint (2,85 liter, 28,82 mól;. Az így nyert keveréket hozzávetőleg 30 percen keresztül kevertetjük.

Az első reaktort átöblitjük nitrogénnel, és a fütőkopeny hőmérsékletét 80 “C-ra csökkentjak. A toiaolos piperidíninm-propíonát/propionsav oldatot a második reaktorból bejuttatjuk az első reaktorba. A belső nyomást 37,25 kPa (11 inches of Hg) értékre csökkentjük és a reakcíókeveréket 1-2 órán keresztül refinxbőmérsékletsn melegítjük (a reakciőkeverék belső hőmérsékletét 80-85 ’C közötti értéken tartjuk). A fütőköpeny hőmérsékletét I4ü °C-ra állítjuk be. A vizet Dean-Stark-csapdába gyűjtjük.

7,5 óra elteltével az oldatban visszamaradt aldehid (4-t (z-botil-ö-formil-lS-i-lmidazoiil}-metii]-benzoesav) mennyisége körülbelül 20 % volt, és ugyancsak körülbelül 20 % volt a visszamaradt 2-[(2-tienil)-metál]-propándisav-monoétii-észter mennyisége is. 8,5 óra elteltével további »».«* ΦΦ ΦΦΚ*

2- [ (2~tien.il) -metílJ -propándisav-a^onoetii-észtert :1,52 kg# 5,42 moll adtunk a reako1ókeverékhez.

6. 13,5 óra elteltével a reakció teljessé vált, és a reakciókeveréket 70 °C-ra hütöttük. (A visszamaradt aldehid menynyisége körülbelül 5 % volt}. A reakciókeverékhez vizet (65,0 liter) és nátcium-hidroxidot (16,7 kg, 50 tömeg%-os vizes oldat) adtunk, majd a reakció-keveréket reíiuxhőmérsékietre: melegítettük,

?. A. reakció-keveréket egy órán keresztül viaszai olyató hűtő alatt forraltuk. A reakciökeveréket. az et il-(E) -2- ( [2-.-buti 1-1-(4-karboxi-benzii)-Íd-5-imídazolii]-metilén}-3-(2-tienii)-propionat jelenlétére nézve vizsgáltuk. Amenynyíben az észter jelen van, a visszafolyatö hütő alatti forralást további fél órán keresztül folytatjuk. A vizsgálatot megismételjük.

S, Az oldatot 60 ^cC~ra hűt.jük, Elválasztjuk a fázisokat, majd a vizes réteghez etanolt (/1,2 kg) adunk. Az oldat pH-ját 6 M sósavval lassan 5,2-re állitjuk be (hőmérséklet: 60 ’C). A termék elkezd kristályosodni (hőmérséklet: 60 *C),

A keveréket szobahőmérsékletre hütjük és 2 érán keresztül kevertetjük. A terméket kiszűrjük és vízzel (kétszer 37,5 liter) mossuk,

9. A szilárd anyag vákuumban szárítjuk (9,44 kg, 77,2 %}, »x XX ♦♦ ♦♦ «.«.«« « * * ♦ Φ * * ♦ * ·*·♦ » * » X Φ <· X Φ X

Ana 21ti kaí adatok

HPLC kolonna kolonna-hómérs ék1et á r am l ás 1. sebessé o:

minta-élőkészítés injektált térfogat detektálás hullámhossza

A. mozgó fázis

B. mozgó fázis gradiens program futtatási idő ekvlIterációs idő retenciós idő

Zorfoax SB~C18, 3-.,5 mm, , 5 cm χ 4, 5 m ^fiC

2,0 mi/perc mi reakciókeveréket nitrogén árammal betöményitünk, majd a maradókot feiodljnk 2 ml 50:50 térfogatarányú acefonitril/víz elegyben

5,0 ml

235 nm

0,1 M ammónium-acetát (pH 6,7}

50:50 térfogatarányű (0,1 b am móniwt-acetát}/aoetonitrii ····> 10 perc, lineáris gradiens 100 % A. mozgó fázistól 1ÖÖ % B, mozgó fázisig; 5 perc 100 % B.. mozgó fázis; majd. 5 perc re ~-ekvilibrácid 100 % A. mozgó fázissal.

perc perc

4-( {2-butil-5~formii- 4,81 -IH-l-imidazoIí1}~ perc “metii]-benzoesav (Ε) -2- ; Í2~burr 1-1- (4- 4, 58

-karboxi-benzil}-1Η-5- perc

-imidazolii;-metilén}-3-(2-tienil)-propíonsav

2-[(2-tíenil)-metil]- 4,13

- p r o p á női sav '-aon oet.il- perc -észter etil-{'£} ~2~í [2-butil-i- 8,43 ~ {4-karboxi-benz.il í -IH- perc -5-ímidazolí1]-metilén} -3- '(2-tleni 1) -propionét (j£) -2- < [2-butil-l» •karboxi -ben z r X} - X H~ 5 - rmi da ζ o ül]

Egy üvegbevonatú, a cél reaktorba betölti ük a 4 ··· [ (2-butil-5-formíl-lH-l-imídazoXil.} ~met.il.]-benzoasavat., a 2-[ (2-tien.il}~ -metil]-propándisav-monoetíl-észtert (a 4-(<2-butiI~5~formil~ -In-l-ímidazoiil;-metil]-benzoesavra vonatkoztatva körülbelül 1,9 mólekvivalens}, valamint a toiuclt {körülbelül 8,3 g toluol 1 g 4-[ {2-but.il-S-formil-lH-l-imidazclil) -metil] -benzoesavra vonatkoztatva}, majd' a keveréket 55-80 ⁴C-ra melegítjük, A keverékhez hozzáadjuk a piperiáint. {a 4 - f (2~'butíi-5-formr i-ln-l-ímídazolíl)-metil}-foenzoesavra vonatkoztatva körülbelül 66 mol%L, A reakciőkeverékst csökkentett nyomás alatt refluxhőrnérséklet.re melegítjük, miközben a· vizet azeotrop desztillációvai eltávolítjuk, amelynek során a belső hőmérsékletet körülbelül ·**φ φφ φφφ* Φ Φ ♦' X

X Φφ Φ » φ- φ « φ *φ φφ φ«

70-75 °€~οη tartjuk. Λ reakció előrehaladását az alábbiakban ismertetett T?C 1 módszerrel követjük nyomon# amelynek során a kiindulási 4- ( (2-bufcil~5-fo.mil-lH”l^imidazolil) -metil ] -benzoesav eltűnését vizsgáljuk. Amennyiben 12-30 óra elteltével a kiindulási 4- í (2-butil-S-foraíl-id-l-imi.dazolii} -metil; -benzoesav mennyisége 10 %-náI nagyobb# további 2-((2-tienil}-metil>-propándisav-monoetii-észtart {a 4- } k2~butii-5-£ormii-lu-Í~imd~ dazolil)-metil]-benzoesavra vonatkoztatva OylÖ ekvivalens} adhatunk a reakciókeverékhez# majd a reakciót folytatjuk. Amenynyiben az 1PC 1 analízis szerint a 4-[(2-bütí1-5-formíi-lh-l-imidazelíl)-metil]-benzoesav reakciója lényegében lejátszódott (1-0 %-nál kevesebb maradt vissza), az oldatot körülbelül· 60-05 ^cC-ra hűtjük. A lehűtött oldathoz ionmentes vizet {körülbelül 6,7 g viz 1 g 4-[ jz-butil-S-fcrmil-ilf-l-imídazoiii} -metil] -benzoesavra vonatkoztatva}, ezt követően 6,7 M vizes nátrium-hídroxid-cldatot {körülbelül 2,0 ml oldat 1 g 4-[ {2-butí1-5-formíl-ld-l-imidazolíi) -metil] -benzoesavra vonatkoztatva} adunk, majd a keveréket körülbelül 1,0-3,5 órán keresztül refinxhőmérsékleten melegítjük. A reakciokeveréket az 1?C 2 módszerrel megvizsgáljuk arra nézve, hogy a termékké történő átalakulás teljesen {< 2,0 %} lejátszódott-e. Ezt követően az oldatot körülbelül 50 °C~ra hütjük, majd a fázisokat elkülönítjük. A vizes réteghez etanolt adunk {körülbelül 5,0 g etanoi 1 g 4-((2-fcutíl-5-f-ormil-lH-Í-im.ida.zoiíi) -metil] -benzoesavra vonatkoztatva), majd 6 H sósavoldattal a pü-t körülbelül 3,0-5,4 értékre állítjuk be. A preoipítáciő teljessé tételéhez a képződött szuszpenziöt körülbelül 2 órán keresztül körülbelül 10-15 ‘C-on

X kevertetjük. A terméket centrifugálással izoláljuk, vízzel kétszer mossuk, majd a nedves szürőpogácsác közvetlenül felhasználjuk a következő lépésben. Ennél a lépésnél a termék korrigált izolált hozama jellegzetesen körülbelül 70-85 %< A termék száraz mintáját egy standard mintával szemben HPLC-vel vizsgálva a termék relatív tisztasága jellegzetesen körülbelül 97-99

%.

Analitikai adatok

IPC 1

HPLC (gradiens)

Berendezés

A vizsgálathoz az alábbi berendezést alkalmazhatjuk, illetve az alábbi berendezéssel ekvivalens egyéb készülékeket használhatunk.

Készülék: Hewlett-Packard, Hodel 1050

Szivattyúrendszer: terner, kisnyomású keverő gradiens szivatytyú, H? 1050

Injektor: Autosampler, HP 1050 serres

Detektor: íJV, változtatható hullámhossz, HP '1050 Series K ö r üÍrnányék

Kolonna: Zorbax SB-C13, 7,5 cm *' 4,6 mm, 3,5 gm szemcseméret (gyártó: Rockiand Technologies, Inc.; forgalmazó az Amerikai Egyesült Államokban: MAC--K0D Analytical, Inc.)

Hígító oldószer: 1:5 térfogatarányu acetonitril/(HPLC minőségű v í z)

Eluens: szerves: HPLC minőségű acetonitril vizes: 0,1 d ammöníum-acetát (pH 6,7·)

Χ»Ψί 44 φφ»Φ

ΦΦΦ * »φ Φ.

« Φ φ * 9 X « »

ΦΦ ΦΦ ΦΦ ΦΦ

Mozgó fázis előkészítés:

A. mozgó fázis - 0,1 M ammónicm-acetáb

B. mozgó fázis - 50:&0 térfogatarányú (0,1 d ammón.ium-acetát;/acetorítríl

Detektálási hullámhossz: 235

Áramlási sebesség:

Hőmérséklet;

Injektálási térfogat: Analízis ideje:

Re~ekviííbrácíós idő:

nm., 0,1 AUFS 2,0 ml/perc *C μ!

perc perc

Minta-előkészítés; körülbelül 30 mg (2 csepp) reakeiökeveréket bemérünk egy 25 ml-es lombikba, majd nitrogénárammal szárazra pároljuk. A lombikot hígító oldószerrel megfelelő térfogatra töltjük. A mintát 10 percen keresztül mikrohullámmal kezeljük, majd szobahőmérsékletre hűtjük.

Gradiens program:

1. ) kezdeti oldőszerösszetétel: 0 % B. mozgó fázis

2. ) 10 perc alatt lineáris gradiens 0 % B. mozgó fázistól

100 % B, mozgó fázisig

3. ) 5 percen keresztül 100 % B. mozgó fázis

4. ) 5 perc alatt lineáris gradiens 100 % B, mozgó fázistól 0 % B< mozgó fázisig

5. ) re-ekvili.brácíö 0 % B. mozgó: fázis mellett 6 percen keresztül

1PC 2

HPLC (gradiens)

Berendezés ♦'** -4 ** 4 £ 4 4 X 4 4 » «

4Í *4 44 XX

A vizsgálathoz az alábbi berendezést alkalmazhatjuk, illetve .az alábbi berendezéssel ekvivalens egyéb készülékekéi használhatunk.

Készülék: Hewlett-Packard, Model 1050

Szivattyúrendszer:: ternei, kisnyomású keverő gradiens szivatytyú, HP 1050 ínjektor: Antosampler, HP 1050 Serles

Detektor: UV, változtatható hullámhossz, HP 1050 Series

Körülmények

Kolonna: Spherisorb SCX, 5 ym, 250 mm * 4,6 mm Hígító· oldószer: 1:5 térfogatarányú acetonitr:

víz) (HPLC minőség·;

Eiuens: szerves: HPLC minőségű aeetonitril

A, vizes puffer: 11,5 g ammőnium-oihídrogén-foszfát

1000 ml vízben oldva, majd a pH fo-szf őrs avval.

2,5-re beállítva Mozgó fázis előkészítés:

A, mozgó fázis ~ 200 ml A, puffer, 700 ml viz, 100 ml acetonitr.il

B, mozgó fázis - 200 ml a ο n r c r r 1

Detektálási hullámhossz: 235 nm

A. outtér, aöG mi viz, 3oú mr aca

Aramrasí sebesség:

Hőmérséklet:

Injektálási térfogat: Analízis idege:

Re-ekviliforációs idő:

2,0 ml/perc rü μ„ perc oe re ~ 7 ... « » «XXX «♦ XX # 9 χ 9 9 X *** * XX X

X X X X » χ X χ

Minta-előkészítés: az 1PC minta 20 mi-ét egy 50 ml-es főzőpohárba helyezzük. A homogén oldat kialakulásáig a mintát keverjük, illetve szükséges esetben hozzáadunk i~2 mi metanolt. Az. 1FC mintából 4 cseppet (Sö ul; Pásteur-pípettával bemérünk egy 25 ml-es mérőlombikba. A. bemért mintát 3. mozgó fázissal £0 mi-re hígítjuk, majd egy percen keresztül míkrobuIcámmal kezeljük.

Gradiens program:

1. ) oldőszerösszetétel 0^ perctől 3 percig: ö % S. mozgó fázis

2. > 1 perc alatt lineáris gradiens 0 % S, mozgó fázistól

100 % B. mozgó fázisig

3. } 16 percen keresztül 100 2 B. mozgó fázis

4. ) 5 perc alatt lineáris gradiens 100 % B. mozgó fázistól 0 % 3. mozgó; fázisig

5. ) re-ekvílibrácíó: 0 % B. mozgó fázis mellett 5 percen keresztül

Hangsúlyozni kívánjuk, hogy a fentiekben bemutatott megoldások a találmányt nem korlátozzák. A találmány a bemutatott megoldásokon kívül magában foglalja az alábbi szabadalmi igénypontok által ríieghatározott oltalmi körbe eső valamennyi lehetséges módosítást is.

Claims

vagy sav- vagy bázlsadtíiciös sóját csökkentett nyomáson, körül belül 30,48-44,02 kPa nyomáson, plperidin vagy piperidiníum propionat katalizátor jelenlétében, és nropionsav feleslegbe egy (ΣΧΧ) általános kétletü vegyülettel z«z\ Ö<

(III) amelynek képletében R^! le lantése 1-4 szénatomos alki reagáitatjuk, maid az RÍ észtert iehidrolízáliuk, és

0 * « Jf ** íí « Φ # Φ ν *«»' » «} esetben győgyászatilag elfogadható sót képezünk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jelle ne zve, hogy a ΠΠ képlett vegyület sója képietü vegyület.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, amsí jeli «ezre, hogy ez (Íj képleté vegyület gyógyászatilag el * ható sója a raetánszulf onsevsó.
4. Az I. igénypont szerinti eljárás, azzal jelle zíezze, hogy a katalizátor pípridininra-propionát és felesle< ben vett propionsav.
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jelle •*X ...

hogy a nyomást 37,25 kPa ' ncoes ot Hg; emerre csökkentjük.
6. Az 1« igénypont szerinti eljárás, azzal jeli mezve, hogy a katalizátor piperidin.
7. Elzárás (I) kéoletö

n.rag erroga sor slőá) ,it<

» » » * ft.

XX» ft 4ψ « ft ft « « » 9 ft 9 ·« 96 M »ft zal jelleaeave, hogy egy (IV; képletü vegyüiete

H vagy sav- vagy házisaddíciós sóját csökkentett nyomáson, kerül3,48-44,02 kPa nyomáson, piperidín vagy piperidiniumJ. U .}.

propionát katalizátor jelenlétében, és propionsav feleslegbe;

egy {111} általános képletü vegyületteí

CO_gR‘

CO₂W amelynek képletében R‘ jelentése 1-4 szénatomos alkíicscreagáltatjuk, majd az R’ észtert lehtdroiizáljak, és kívánt rr esetben gyógyászatilag elfogadható sót képezünk.
8, A 7. igénypont szerinti eljárás, axzal jeHeaeiv®, hogy az (I) képletü vegyület gyógyászatilag elfogadha sója a metánszalfonsavsé.
9< A 7. igénypont szerinti eljárás, aaaal jelieaeave, hogy a katalizátor pipridinium-proplonát és feleslegben vett propionsav.

lö. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jelleaezre, hogy a nyomást 37.,25 kPa (11 inches of Hg) értekre csökkentjük.

IX. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jelle »e2re, hogy a katalizátor piperidin.