CZ20013825A3 - Způsob přípravy flunixinu - Google Patents

Description

Vynález se týká technologicky výhodného způsobu přípravy protizánětlivého léčiva flunixinu.

Dosavadní stav techniky

Flunixin, neboli kyselina 2-(2-methyI-3-trifluoromethyl)anilino nikotinová vzorce 1

je látka užívaná ve veterinární léčebné praxi jako protizánětlivé a analgeticky účinné léčivo. Používá se ve formě soli s N-methyl-Dglukaminem (megluminem). Látka je popsána např. v US 3 337 750.

Známý způsob přípravy flunixinu je založen na kondenzaci 2-methvI-3trifluoromethylanilinu (MTA) vzorce 2 s ethylesterem kyseliny 2chloronikotinové (ECN) vzorce 3 :

(2) (3)

• · • ·

Kondenzace MTA s ECN se obecně provádí zahříváním obou složek na vysokou teplotu. Reakcí vznikající chlorovodík se s výhodou váže použitím ekvivalentního nadbytku MTA. Po ukončení reakce je pak nutné vzniklý hydrochlorid MTA (MTA.HC1) oddělit od produktu kondenzace ,kterým je ester flunixinu (FNXE) vzorce 4,. Oddělený FNXE se zmýdelní alkálií a úpravou pH se isoluje flunixin jako volná kyselina.

Jsou známy tři způsoby provedení této reakce: ^CF3

a) Podle známého postupu uvedeného v US 3839344 probíhala kondenzace dvou ekvivalentů MTA s ECN bez rozpouštědla za teploty 210 °C a MTA hydrochlorid se po ukončení oddělil filtrací a promyl vhodným rozpouštědlem. Další zpracování esteru na flunixin probíhalo tak, že po odstranění MTA.HC1 bylo promývací rozpouštědlo odpařeno, zbytek obsahující ester flunixinu byl rozpuštěn v alkoholu a přídavkem vodného louhu za zvýšené teploty se provedlo zmýdelnění esteru. Vzniklý i použitý alkohol se oddestiloval, vodný roztok soli flunixinu se extrahoval organickým rozpouštědlem k odstranění nečistot a flunixin, jako kyselina, se pak vyloučil z vodného roztoku soli přídavkem minerální kyseliny.

b) V US patentu 5248781 byl způsob podle bodu a) upraven tak, že k reakci 2 ekvivalentů MTA s ECN použito vysocevroucí inertní rozpouštědlo (např. xylen) při teplotách kolem 150 °C . Vysocevroucí rozpouštědlo bylo oddestilováno a ze zbytku obsahujícího nezreagované výchozí látky, MTA.HC1 a ester flunixinu byl chromatografdí na silikagelu oddělen ester flunixinu. Po odpaření elučního činidla byl získán čistý ester, který byl dále ·· · zpracován jak uvedeno výše. Způsob regenerace MTA.HCI není v tomto postupu řešen.

c) Jaouhari a Quinn (Heterocycles 38, 2243(1994)) použili k reakci MTA a ECN ethylenglykol při 180°C. Vznikající chlorovodík nebyl vázán nadbytkem MTA, ale unikal z reakční směsi. Protože ethylenglykol je mísitelný s vodou, byla reakční směs zředěna vodou, ester flunixinu byl extrahován etherem a isolován vakuovou destilací při 160 °C a 0,5 mmHg.

Každý z těchto známých způsobů vyroby flunixinu založených na kondenzaci MTA a ECN má nevýhody, které, zejména v průmyslovém měřítku, činí výrobní proces ekonomicky i ekologicky náročný.

Nevýhody prvního postupu jsou, že reakční směs je viskosní, těžko míchatelná a těžko ťlltrovatelná za normální teploty. V důsledku toho jsou jak filtrovaný MTA.HC1, tak vzniklý ester flunixinu znečištěny ostatními složkami reakční směsi. Navíc bylo námi zjištěno, že konverse MTA na MTA.HCI není úplná, neboť za podmínek reakce unikne zhruba 20% chlorovodíku z reakční směsi. Produkt kondenzace je tak znečištěn minimálně stejným množstvím nezreagovaného MTA.

Nevýhody druhého postupu spočívají zejména ve způsobu isolace surového esteru flunixinu chromatografií, neboť tato technika je v průmyslovém měřítku nevhodná z důvodu malé kapacity a nutnosti dalších operací.

v

Žádný z obou těchto postupů výroby flunixinu rovněž neřeší recyklaci nadbytečného ekvivalentu MTA, aby byl použitelný v další výrobní šarži. Recyklace MTA je přitom podstatnou součástí technologicky vhodného výrobního postupu z důvodů relativně vysoké ceny a omezené dostupnosti tohoto výchozího materiálu, který se nasazuje v ekvimolárním nadbytku ; i kdyby tento problém přestal být aktuální, ekologicky šetrná likvidace odpadního MTA.HCI představuje závažný ekonomický a ekologický problém.

• · fcfcfc ··· · · · fcfcfcfc · · · * · · * · · t···· ···· · ♦·· ·· ♦♦

Postup c) sice nevyžaduje recyklaci MTA.HC1, nicméně na druhé straně rovněž vyžaduje isolaci reakčního meziproduktu, a to destilací za velmi vysokého vakua a vysokých teplot, tedy použití další výrobní operace a specielní výrobní zařízení. Destilace je přitom nezbytná, neboť do etherového roztoku přecházejí všechny organické složky reakční směsi, zejména pak zbytky nezreagovaných výchozích látek, které by znečistily konečný výrobek. I přes čištění destilací obsahuje výsledný ester flunixinu až 14 procent nečistot. Na druhé straně přechází ethylen glykol při extrakci etherem do vodné fáze, což přestavuje vážnou ekologickou zátěž.

Je tedy žádoucí, aby byl nalezen jednoduchý technologický postup modifikující známý způsob přípravy flunixinu kondenzací MTA a ECN s následnou hydrolýzou vzniklého esteru flunixinu, který by byl snadno proveditelný, poskytoval by produkt v dobrém výtěžku a potřebné kvalitě, umožnil snadnou a prakticky úplnou recyklaci nadbytečného MTA a nebyl by náročný na specielní výrobní zařízení.

Postata vynálezu

Při studiu podmínek reakce ECN a MTA a zpracování reakční směsi s cílem připravit flunixin v dobrém výtěžku a kvalitě bylo s překvapením zjištěno, že modifikací známého postupu způsobem podle tohoto vynálezu lze připravit flunixin v jednom reakčním stupni, za použití běžného výrobního zařízení, bez nutnosti izolace reakčního meziproduktu, ve vysokém výtěžku a se snadnou recyklací nadbytečného výchozího MTA a použitého rozpouštědla.

Předmětem vynálezu je tedy nový technologicky výhodný způsob přípravy flunixinu vzorce 1 kondenzací ECN vzorce 3 s nadbytkem MTA vzorce 2 «9 · • 4 4

4 9

44·4 • ·

4449 ·

4 v inertním vysoce vroucím organickém rozpouštědle vyznačený tím, že po kondenzaci MTA a ECN se směs ochladí na teplotu místnosti, nezreagovaný MTA se cíleně převede na hydrochlorid, vyloučený MTA.HC1 se odstraní filtrací a recykluje, k filtrátu se přidá voda, hydroxid alkalického kovu a katalyzátor fázového přenosu a provede se zmýdelnění esteru, načež se vrstva organického rozpouštědla odstraní , vodná fáze se neutralizuje a flunixin vyloučený v pevné formě se izoluje .

Obzvláště vhodným je pak způsob popsaný výše, kde po kondenzaci MTA a ECN a ochlazení reakční směsi se zjistí množství MTA přítomného v kapalné fázi a k reakční směsi se přidá chlorovodík, jehož množství představuje 1,0 až 1,5 ekvivalentu zjištěného množství MTA.

Podle jednotlivých dílčích aspektů vynálezu se jako organické rozpouštědlo používá xylen, jako hydroxid alkalického kovu hydroxid draselný a jako katalyzátor fázového přenosu benzyltriethylamonium bromid.

Novým a zvláště výhodným způsobem recyklace MTA, který je rovněž předmětem tohoto vynálezu, je destilace směsi surového MTA.HC1 odděleného z reakční směsi a vodného roztoku alkalického hydroxidu s vodní parou. Tento způsob je daleko výhodnější než obecný postup , při němž by se po neutralizaci nejprve oddělila MTA z vodné fáze a pak destilovala, protože vyžaduje daleko nižší teplotu destilace a eventuelně přítomné nečistoty za těchto podmínek nedestilují.

Kondenzace MTA a ECN se provede známou metodou, a to zahříváním obou složek v molárním poměru 2:1 ve vysoce vroucím inertním organickém rozpouštědle na 150 až 160 °C . Vhodným rozpouštědlem je xylen ( o-, m-, p-xylen a jejich směsi), neboť potřebná teplota je dosažena mírným refluxem tohoto rozpouštědla . Délka reakce je obvykle 10 až 15 hodin . Již za několik desítek minut po dosažení teploty reakce se směs ' ' 9 4 4

9 9 4

4 4 4 9

4 9 9

94

9

9 4

4 4 • 9444 4 • 4

4444 4 začíná kalit vyloučeným MTA.HC1 a houstne. Průběh reakce je vhodné monitorovat standardní analytickou metodou, např.kapalinovou chromatografií, a ukončit ji, jakmile je dosaženo 95 až 97 procentní konverse ECN (dalším prodlužováním reakce se vystavujeme riziku vzniku příliš velkého množství vedlejších látek). Množství rozpouštědla není rozhodující, s výhodou lze použít takové minimální množství, v němž je směs dobře míchatelná i po ukončení reakce a ochlazení na teplotu místnosti.

Způsob zpracování reakční směsi po reakci podle tohoto vynálezu je již odlišný od známých postupů. Převážná většina nezreagovaného MTA se sice vyloučí ve formě nerozpustného hydrochloridu, který lze oddělit od rozpuštěného produktu reakce, bylo však zjištěno, že po ukončení reakce může kapalná fáze obsahovat až kolem 20 procent původně nasazeného množství MTA, který by přešel jako nečistota do další operace a podstaně by byl snížen výtěžek regenerace MTA. Důvodem je tepelná disociace vznikajícího MTA.HC1, přičemž plynný chlorovodík uniká z reakční směsi. Podstatného snížení obsahu volného MTA v kapalné fázi po ukončení reakce se dosáhne tím, že se , na základě výsledků analýzy obsahu MTA v kapalné fázi, přidá 1,0 až 1,5 ekvivalentu chlorovodíku , optimálně 1,2 až 1,3 ekvivalentu. Vhodným činidlem je koncentrovaný roztok chlorovodíku v alkoholu, např. isopropanolu. Výhodným způsobem analýzy obsahu MTA je kapalinová chromatografie. Přidáním vypočteného množství HCI se sníží obsah MTA v kapalné fázi na méně než 2,5 procenta původně nasazeného množství.

Nerozpustný MTA.HCI se ostraní standardní separační technikou, jako je filtrace nebo odstředění a promyje se rozpouštědlem použitým ke kondenzační reakci. Uschová se k regeneraci ( viz níže) a spojené kapalné fáze se zpracují v další technologické operaci.

4· ·· * • · · • · · • ···♦

· • · ···· ·

Ke spojeným filtrátům obsahujícím ester flunixinu se přidá přibližně stejné množství vody, ve které byl předem rozpuštěn hydroxid alkalického kovu a katalyzátor fázového přenosu. Vhodné množství hydroxidu se pohybuje mezi 2 a 3 molárními ekvivalenty původního množství ECN. Vhodným hydroxidem je hydroxid draselný. Vhodným katalyzátorem fázového přenosu je benzyltriethylamonium bromid, v množství zhruba í molárního procenta původního množství ECN.

Reakční směs tvořená vodnou a organickou fází se nyní zahřívá za míchání na teplotu 50 až 100 °C , optimálně na teplotu refluxu reakční směsi.

Přítomnost katalyzátoru fázového přenosu způsobí, že hydrolýza esteru probíhá v organické fázi a reakcí vzniklá kyselina je ve formě soli převedena do vodné fáze. Ostatní nečistoty, které jsou ve vodě nerozpustné, zůstávají v organické fázi. Délka reakce závisí na množství a druhu katalyzátoru, koncentraci a teplotě, za výše popsaných podmínek je asi 12 až 15 hodin.

Po ochlazení reakční směsi na teplotu místnosti se obě vrstvy oddělí.

Z organické vrstvy je možno regenerovat organické rozpouštědlo standardní metodou a použít jej do další výrobní šarže. Vodná vrstva se za míchání okyselí vhodnou silnou kyselinou, např. kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH mezi 3 až 6, s výhodou mezi 3 až 4. Vyloučená sraženina flunixinu se odfiltruje nebo odstředí, promyje vodou a ethanolem a vysuší. Obvy klý výtěžek flunixinu , počítáno na výchozí ECN, je 85 až 90%.

Vyrobený flunixin se pro využití k farmaceutickým účelům převede na sůl megluminu podle známých metod, bez nutnosti jeho dalšího čištění.

Z MTA.HC1 vzniklého při výše popsané výrobě flunixinu se regeneruje MTA smísením s vodným roztokem alkalického hydroxidu (např. hydroxidu draselného) a destilací reakční směsi. Destiluje směs vodní páry a MTA, která se jímá v předloze. Protože MTA je za teploty místnosti • · φφφ » Φ·*1 φφφ • φ «φ • Φ • · • · φφ · pevná látka ( t.t. 36 až 37 °C), je vhodné, aby předloha byla vyhřívána na teplotu minimálně 40§ C. Destilát je směsí dvou fází, z nichž spodní fáze je tvořena žádaným MTA. Spodní fáze se oddělí a uschová k použití do další šarže výroby flunixinu. Výtěžek regenerace je kolem 95 %.

Regenerovaný MTA obsahuje malé množství vody ( kolem 0,3 %). Použijeli se k další výrobě flunixinu, je vhodné, aby při reakci s ECN bylo na počátku reakce oddestilováno malé množství azeotropické směsi xylenu a vody, aby se tak přítomná voda z reakční směsi odstranila. Voda může být rovněž odstraněna z regenerovaného MTA ještě před reakcí, a to např. rozpuštěním v petroletheru ( 200 ml na 100 g MTA), vysušením roztoku vhodným sušidlem (např. síranem hořečnatým) a krystalizaci MTA po ochlazení roztoku na teplotu kolem 0 °C. Pevná látka se oddělí filtrací, promyje malým množstvím ochlazeného petroletheru a vysuší. Výtěžek krystalizace je kolem 90 %.

Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení, které jej však žádným způsobem neomezují.

Pojem “xylen” použitý v příkladech provedení znamená směs isomerů xylenu s destilačním rozmezím 136 až 145 °C.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Příprava flunixinu

a) Příprava esteru flunixinu

Směs 2-methyl-3-trifluoromethylanilinu (548 g, 3,13 mol), ethylesteru kyseliny 2-chIoro-nikotinové (290 g, 1,56 mol) a xylenu ( 280 ml) se zahřívá za míchání ve 2 litrové reakční baňce k mírnému refluxu (teplota ohřevného media 150 + 5 °C ). Asi po 20 minutách se začíná vylučovat pevná látka a směs houstne. Reakční směs se zahřívá k refluxu po dobu 13 hodin (chromatografická analýza směsi vykázala zhruba 97% konversi). Poté se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a stanoví se obsah 2methyl-3-trifluoromethyIanilinu v kapalné fázi pomocí kapalinové chromatografie (kolem 21molárních procent). K reakční směsi se za míchání přidá 1.3 molární ekvivalent roztoku chlorovodíku v isopropylalkoholu (90 ml roztoku o koncentraci 5 N ) . Pevná látka se odfiltruje, promyje 450 ml xylenu a vysuší. Získá se 350 g surového hydrochloridu 2-methyl-3-trifluoromethylanilinu ve formě bílé krystalické hmoty. Spojené filtráty obsahující ester flunixinu se použijí do další operace.

b) Hydrolýza esteru flunixinu

Spojené filtráty z předchozí operace (1050 ml) se smísí s roztokem 194 g hydroxidu draselného a 5,4 g benzyltriethylamonium bromidu ve 1400 ml vody. Směs se zahřívá k mírnému refluxu (teplota par asi 90 °C) po dobu 14 hodin. Po skončení refluxu se směs ochladí na teplotu místnosti a oddělí se vrstvy. Z organické vrstvy se regeneruje xylen vakuovou destilací. Vodná vrstva se za míchání okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou ( cca 240 ml) na hodnotu pH 3 až 4 . Ze vzniklé suspense se oddělí pevná látka filrací, promyje se vodou a malým množstvím ethanolu a vysuší. Výtěžek je 405 g (87,5 %, počítáno na výchozí ECN).

Příklad 2

Regenerace 2-methyl-3-trifluoromethylanilinu

Hydrochlorid 2-methyl-3-trifluoromethylanilinu získaný v operaci a) příkladu 1 (350 g) se suspenduje v 1500 ml vody a za míchání se přidá roztok 112 g hydroxidu draselného v 235 ml vody. Směs se podrobí destilaci • 9 9

9 9 99

9 99 9

9 9 9 9 • ····· * 9

9 » « ··· · 999 99 99 a destilát se jímá do předlohy vyhřívané na 50 °C. Po ukončení destilace se spodní vrstva destilátu , představující žádaný 2-methyI-3-trifluoro methylanilin, oddělí a adjustuje. Výtěžek : 278 g, obsah vody 0,3 %.

Průmyslová využitelnost

Flunixin připravený způsobem podle vynálezu je využitelný jako léčivá látka pro veterinární lékařství

Claims (5)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Způsob přípravy flunixinu vzorce 1 :

   založený na kondenzací ethylesterů kyseliny 2-chloronikotinové vzorce 3 s nadbytkem 2-methyI-3-trifIuoromethyIaniIinii vzorce 2 (2) (3) v inertním vysoce vroucím organickém rozpouštědle, vyznačující se tím, že po kondenzaci obou složek se směs ochladí na teplotu místnosti, nezreagovaná látka 2 se cíleně převede na nerozpustný hydrochlorid, který se odstraní filtrací a recykluje, k filtrátu se přidá voda, hydroxid alkalického kovu a katalyzátor fázového přenosu a provede se hydrolýza , načež se vrstva organického rozpouštědla odstraní , vodná fáze se neutralizuje a flunixin vyloučený v pevné formě se izoluje .
2. 2. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že k převedení nezreagované látky 2 na hydrochlorid se vhodnou analytickou metodou zjistí množství • 4 • 4

   4 4

   4 4 4

   4 4

   Λ • 44 • · 9

   9 9 9

   4 4» • 4*44 « > · • 444 4 «4 4 látky 2 přítomné v kapalné fázi a k reakční směsi se přidá chlorovodík, jehož množství představuje 1,0 až 1,5 molární násobek zjištěného množství látky 2.
3. 3. Způsob podle nároku 1 nebo 2 vyznačující se tím, že jako hydroxid alkalického kovu se použije hydroxid draselný a jako katalyzátor fázového přenosu benzyltriethylamonium bromid .
4. 4. Způsob podle nároku 1 nebo 2 vyznačující se tím, že recyklace látky vzorce 2 se provede destilací směsi jejího hydrochloridu odděleného z reakční směsi a vodného roztoku hydroxidu alkalického kovu s vodní parou, načež se látka 2 ze získaného destilátu oddělí.
5. 5. Způsob uvolnění 2-methyl-3-trifluoromethyIaniIinu vzorce 2 z jeho hydrochloridu vyznačující se tím, že tento hydrochlorid se destiluje spolu s vodným roztokem hydroxidu alkalického kovu , načež se látka 2 ze získaného destilátu oddělí.