CN113402452B - 一种制备2-氯-5-取代吡啶的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于农药化学合成技术领域，具体涉及一种制备2‑氯‑5‑取代吡啶的方法，尤其是制备2‑氯‑5‑甲基吡啶。本发明以式C所示的酰胺为原料，在氯化剂和氮氮二甲基甲酰胺的存在下进行反应，反应结束后蒸馏得到式I所示的5‑取代的2‑氯吡啶。本发明采用式C结构的化合物制备5‑取代的2‑氯吡啶时，副产物为分子量较小的烯丙基氯(或其同系物)，与产品沸点差异明显，不仅反应转化率和收率高于现有技术，且副产物与产品容易分离、副产物业更利于回收；因此，本发明的制备方法可以大大节省设备投入、降低生产成本，而且简化了操作程序；本发明路线中使用价格较低的胺为起始原料，降低了生产成本。

Description

一种制备2-氯-5-取代吡啶的方法
技术领域
本发明属于农药化学合成技术领域，具体涉及一种制备2-氯-5-取代吡啶的方法。
背景技术
2-氯-5-取代吡啶是一类重要有机原料，其中最具代表性的结构2-氯-5-甲基吡啶，既可做为医药领域(如吡菲尼酮)的中间体，也是农药领域(如吡虫啉、啶虫脒)等的关键中间体。其主要有以下几种合成方法：
1)特定结构的乙酰胺与Vilsmeier试剂(由三氯氧磷和DMF反应制备)作用形成相应5-取代的2-氯及相应吡啶酮的混合物(参考J.Chem.Soc.Perkin Trans.I 1984,1173-1982)，其中吡啶酮为主产物；
Figure BDA0003187451540000011
其中R表示烷基或芳烷基，其中二者任选的被卤素取代，R1烷基或苄基，分别任选的被卤素取代。
2)拜尔公司EP546418A专利公开了以上述乙酰胺与Vilsmeier试剂(由三氯氧磷和DMF反应制备)通过较高的反应温度进行反应得到5-取代的2-氯吡啶，收率67.5％。
Figure BDA0003187451540000012
其中R表示烷基或芳烷基，其中二者任选的被卤素取代。R1烷基或苄基，分别任选的被卤素取代。
该方法存在如下问题：(1)当R1为烷基时，5-取代的2-氯吡啶收率很低，无实际生产意义；(2)当R1为芳烷基，如分子量最小的苄基时，5-取代的2-氯吡啶收率较高，但反应结束形成与目标物等当量的氯化苄，常压沸点达175℃以上，尤其在用该方法制备5-甲基-2-氯吡啶时(常压沸点为180℃左右)，二者沸点十分接近)，较难通过蒸(精)馏将二者彻底分离，导致目标物较难达到理想含量；
3)CN102532007公开了如下内容，以乙酰胺结构与二甲基甲酰胺在氯化试剂的存在下反应得到5-取代的2-氯吡啶，反应结束后先用酸(无机酸或有机酸)将生成的吡啶成盐，再用碱游离以获取目标产品。该方法实现了副产物氯化苄与目标产物的分离的目的，但产生大量的工艺废水，增加操作流程及生产成本。
4)另已知5-取代的2-氯吡啶，例如2-氯-5-甲基吡啶，是由适宜的吡啶氮氧化物，如3-甲基吡啶-1-氧与磷酰氯(参考EP 324174A)或其他酰氯(参考EP438691A、EP439745A等)反应制得。然而，该方法制得的5-取代的2-氯吡啶不可避免的产生相当量的杂质(如3-取代的2-氯吡啶)，杂质性状与目标物很相近，分离困难。
发明内容
本发明的目的是提供一种制备式5-取代的2-氯吡啶的方法，以克服现有技术中存在的分离复杂、收率低、操作复杂、能耗大、污染物产生量大等问题，利于工业化生产。
本发明提供了一种式5-取代的2-氯吡啶的制备方法，
以式C所示的酰胺为原料，在氯化剂和氮氮二甲基甲酰胺的存在下进行反应，反应结束后蒸馏得到式I所示的5-取代的2-氯吡啶；反应方程式如下：
Figure BDA0003187451540000031
所述式C中R为：烷基、芳基、芳烷基；或任选的被卤素取代的烷基、芳基或芳烷基；R1为氢或烷基；或任选的被卤素取代的氢或烷基；优选的，所述R和R1中的烷基为C1-C6的直链、支链烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正戊基、异戊基、正己基或异己基)或C3-C6的环状烷基；所述芳基优选为苯基，所述芳烷基为优选为苄基；进一步优选为，R为甲基、乙基、丙基、丁基、苯基或苄基，R1为氢、甲基、乙基或丙基。
申请人惊奇的发现，当采用式C所示的酰胺为原料(即R1为非芳基取代基时)制备式1化合物时，由于生成的副产物与式1化合物沸点差别大(产物为芳基衍生物，副产物为烷基衍生物)反应不仅转化率高，同时也可以实现依次蒸馏出低沸点溶剂(如添加溶剂)、副产物和式I所示产品，后处理方便无需精馏和/或酸碱成盐纯化，极大提高了操作便宜性。
优选的，所述氯化剂为光气、双光气、草酰氯、三氯氧磷、或固体光气中的任意一种，优选光气和或固体光气。
优选的，式C所示的酰胺与氯化剂、氮氮二甲基甲酰胺(DMF)的摩尔比一般为1：1.0～10.0：0.5～5.0之间，优选1：2.0～5.0：1.0～2.0之间，更优选1：2.2～3.0：1.0～1.5之间。
优选的，反应过程中可以在无溶剂中反应(即体系中仅含有三个原料，式C所示的酰胺、氯化剂和氮氮二甲基甲酰胺)，或将氯化剂采用有机溶剂溶解后滴加到式C所示的酰胺和氮氮二甲基甲酰胺的体系中，控制滴加过程加入体系的温度为-10～60℃，优选0～40℃；滴加时间通常在0.5-10小时，优选1-5小时。所述有机溶剂可以选自芳烃、卤代芳烃、卤代烷烃类或烷烃类溶剂，如所述芳烃可以选自苯、甲苯或二甲苯；所述氯代芳烃选自氯苯或邻二氯苯；所述卤代烷烃选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、1,1-二氯乙烷、氯仿、或四氯化碳；所述烷基选自正戊烷、正己烷、正庚烷或环己烷等；所述的溶剂优选氯苯、1,2-二氯乙烷和或二氯甲烷中任意一种。
另外，本领域普通技术人员也可以将氯化剂先和DMF反应，再加入到式C所示的酰胺进行反应，反应过程中可以添加溶剂或者在无溶剂中反应。
优选的，所示反应结束蒸馏过程在常压操作或减压操作，优选减压蒸馏去除溶剂等低沸点物质，减压蒸馏真空度控制在1～100mbar为宜，优选5～80mbar，减压蒸馏终点反应釜内温控制在100～200℃之间，优选140～180℃之间。需要说明的是，本发明的蒸馏反应技术既可以间歇进行，也可在管式反应器或者串联反应釜中连续化进行。
优选的，所示式C酰胺由下述方法制备而成：
1)式A-2所示的烯丙基胺与式A-1所示的醛在碱性条件下反应得到式A所示的亚胺；
Figure BDA0003187451540000051
2)式A所示的亚胺与乙酰化试剂B反应生成式C所示的酰胺，反应方程式如下；
Figure BDA0003187451540000052
优选的，步骤1)中反应步骤具体为：在温度-20～50℃(例如-10～40℃，更优选0-30℃)的条件下，向A-2所示的烯丙基胺中滴加式A-1所示的醛，滴加结束后加入碱，然后继续搅拌1-5h；反应结束分出有机层即为式A所示的亚胺，可不经纯化直接进行下一步反应。
优选的，步骤1)所述的碱性条件是指加入无机碱或有机碱，进一步优选无机碱，如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙等，可以是固体的形式，也可以是溶液的形式，优选固体氢氧化钾。
优选的，步骤1)中当式A-2所示的烯丙基胺与式A-1所示的醛均为液态时优选在无溶剂条件下反应；也可以选择使用溶剂时，当反应条件下式A-2所示的烯丙基胺与式A-1所示的醛中至少一个为固体时优选使用如烷烃类、芳烃类、胺类等惰性溶剂，如正戊烷、正己烷、正庚烷、甲苯、苯、二甲苯、三甲胺、三乙胺、三正丙胺、三正丁胺，等，优选甲苯、三乙胺或三乙胺与甲苯等惰性溶剂的混合物。
优选的，步骤1)中式A-2所示的烯丙基胺与式A-1所示的醛的摩尔比一般为1：0.8-2.0，进一步优选为1：1.0-1.1。
优选的，步骤2)具体步骤为：在温度为-20～50℃的条件下，在有机的碱存在下，向式B所示的乙酰化试剂中滴加步骤1中得到的式A所示的亚胺或其溶液(或向步骤1中得到的式A所示的亚胺或其溶液中滴加式B所示的乙酰化试剂，反应效果基本相同)，滴加结束后，继续保温反应1～10h(例如1-5h，更优选为2-4h)，然后蒸馏回收溶剂及蒸出低沸物，蒸馏剩余物即为式C所示的酰胺粗品，可不纯化直接投下一步反应。应结束后需继续升温蒸馏去除去低沸点物质以获得产品，蒸馏过程可采用常压或减压，优选减压蒸馏，减压蒸馏真空度控制在1～100mbar为宜，优选5～80mbar，减压蒸馏终点反应釜内温控制在100～200℃之间，优选120～150℃之间。
优选的，步骤2)所采用有机碱为三乙胺、三甲胺、三正丙胺、三正丁胺等，更优选三乙胺；式A所述的亚胺与胺有机碱的摩尔比一般为1：0.5-5.0，优选1：0.7-2.0。当步骤1)使用溶剂，且溶剂中为含有上述有机碱三乙胺或三乙胺的混合溶剂时，可以直接用作该步骤的有机碱。
优选的，本发明中以N-烯丙基-N-(1-丙烯基)乙酰胺和N,N-二甲基甲酰胺为原料、以三氯氧磷、光气或固体光气双(三氯甲基)碳酸酯为氯化试剂反应，制备2-氯-5-甲基吡啶。
优选的，反应过程中反应温度为10-60℃，反应体系中可以加入有机溶剂；反应结束后减压脱除溶剂，收集90-170℃之间的馏分(此时含有2-氯-5-甲基吡啶及其盐酸盐)，加入碱水溶液洗涤至有机馏分的pH＝9-10分层，得一次有机层和水层；水层用有机溶剂萃取分液，分液后获得有机层与一次有机层合并，干燥后水泵减压蒸馏，收集118-120℃馏分得2-氯-5-甲基吡啶。
与现有技术相比，本发明具有如下优点：
1、本发明采用式C结构的化合物制备5-取代的2-氯吡啶时，副产物为分子量较小的烯丙基氯(或其同系物)，相较于苄胺路线的副产物氯化苄，烯丙基氯(或其同系物)沸点更较低，与产品沸点差异明显，不仅反应转化率和收率高于现有技术，且副产物与产品容易分离、副产物业更利于回收；因此，本发明的制备方法可以大大节省设备投入、降低生产成本，而且简化了操作程序；本发明路线中使用价格较低的胺为起始原料，降低了生产成本；
2、本发明合成步骤简短，反应条件温和，易于操作，在降低能耗、减少排放等方面具有显著优势，更有利于实现工业化规模生产；发明使用了分子量更小的底物进行反应，原子经济性较高；
3、本发明实施例中在得到含量达到95％以上的2-氯-5-取代吡啶产品同时，回收的副产烯丙基氯含量达到97-98％，可不经提纯直接用于制备原料烯丙基胺，或用于制造农药、医药、染料、助剂、香料等有机化工产品，综合经济效益明显。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明了，下面结合具体实施方式，对本发明进一步详细说明。应该理解，这些描述只是示例性的，而并非要限制本发明的范围。
本发明实施例中5-取代的2-氯吡啶采用GC方法检测，检测条件为：Rtx-5 30m*0.25mm*0.25μm；检测器：FID；检测器温度：250℃；进样口温度：220℃；分流比：20∶1；色谱柱流量：1mL/min；柱温：80℃保持5min，10℃/min升温至120℃，保持5min，20℃/min升温至220℃。
在无特殊说明的情况下，实施例中所指含量均是GC测得的重量含量。
亚胺结构的合成(实施例1-实施例6)：
实施例1：N-亚丙基烯丙基胺的合成(R＝甲基，R1＝H)
Figure BDA0003187451540000081
于500mL三口烧瓶中，加入57.7g(99.0％，1.0mol，1.0eq)烯丙基胺，低温反应浴降温至0℃左右，缓慢滴加61.9g(98.5％，1.05mol，1.05eq)丙醛。滴加完毕，保温搅拌30min后分批加入15g氢氧化钾(85％，0.23mol，0.23eq)，继续搅拌2h后静置分层。分去水层，得到有机层97.2g(含量97％，收率97％，0.97mol)即为缩合物粗品，浅黄色透明液体，直接用于下一步反应。
核磁数据：
1H NMR(CDCl3)δ1.03(3H)，2.24(2H)，3.90(2H)，4.81-5.23(2H)，5.58-6.26(1H)，7.60(1H)。
参考实施例1中的制备方法，制备得到如下结构亚胺，反应条件和收率见表1
表1不同亚胺的反应结果
Figure BDA0003187451540000091
Figure BDA0003187451540000101
酰胺化合物的合成(实施例9-实施例15)：
实施例9，N-烯丙基-N-丙烯基乙酰胺的合成(R＝甲基，R1＝H，乙酸酐)
Figure BDA0003187451540000102
于1000mL具恒压滴液漏斗的四口烧瓶中加入70g(99.0％，0.69mol，0.7eq)三乙胺和121.2g(98.0％，1.16mol，1.2eq)的乙酸酐，低温反应浴降温至0℃左右，搅拌条件下，将步骤一中得到的粗品缩合物97.0g(含量97％，0.97mol，1.0eq)缓慢滴加至反应体系中，滴加完毕后25℃左右反应3h。反应结束后，水泵减压蒸馏脱除低沸(三乙胺与乙酸的混合物)，蒸至内温不超过120℃。蒸馏剩余物即为酰胺粗品，135g(含量90％，0.87mol，收率87.4％)，棕红色油状物。
参照实施例9的方法，制备不同结构的酰胺，如表2所示。
表2不同结构的酰胺
Figure BDA0003187451540000103
Figure BDA0003187451540000111
实施例16，2-氯-5-甲基吡啶的合成(R＝甲基，R1＝H，氯化剂为双(三氯甲基碳酸酯)
Figure BDA0003187451540000112
向1L反应瓶内依次加入酰胺粗品135g(含量90％，0.87mol)、1,2-二氯乙烷100mL、DMF 74.1g(99.0％，1.0mol，1.15eq)，搅拌均匀，用低温反应浴降温至0℃左右，然后用恒压滴液漏斗缓慢滴加191.2g(99.0％，0.64mol，0.73eq)双(三氯甲基碳酸酯)与400mL1,2-二氯乙烷的溶液，滴加过程控制内温不超过20℃。滴完，缓慢升温至40℃左右保温2h，然后减压蒸馏脱除大部分的溶剂，当釜内温达到100℃左右时(此时溶剂1,2-二氯乙烷已经蒸馏除净)，切换接收瓶，收集2-氯-5-甲基吡啶(CMP)及基盐酸盐，蒸至内温165℃左右，基本无馏分时结束。将收集到的CMP及其CMP的盐酸盐(CMP等5-取代的2-氯吡啶属于弱有机碱，其形成的盐酸盐中，吡啶与氯化氢结合不紧密。以CMP盐酸盐为例，当加热达到CMP沸点时即解离为CMP与氯化氢，被冷却后又结合在一起形成盐酸盐，常压或减压时均表现为如此)的混合物用10wt％氢氧化钠水溶液中和至pH＝9-10，静置分层，水相再用200mL*3的1,2-二氯乙烷萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥后水泵减压蒸馏，收集118-120℃馏分104.1g(重量含量为98.5％)，无色透明液体，收率92.0％。
核磁数据：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.21(s，1H)，7.46(m，1H)，7.21(d，1H)，2.32(s，3H)
参照实施例16的方法，制备不同产品，结果见表3所示：
表3不同2-氯-5-取代基吡啶的合成
Figure BDA0003187451540000131
Figure BDA0003187451540000141
*注：按本发明处理方法，当R1为芳基(例如苯基)时，关环时副产物与目标产品的沸点接近，无法简单蒸馏直接得到纯度较高的产品。
对比实施例1(US5304651)(苄胺法，两次蒸馏得到较纯目标物，处理过程繁琐)
5-10℃时，将214g(1.39mol)的三氯氧磷滴入565mL(7.33mol)的DMF中，用时约50min；滴加结束，在相同温度下再滴入113.7g N-苄基-N-(1-丙烯基)-乙酰胺。然后反应液升温至100℃反应16h，反应结束降温，将反应液倒入1L的冰水中搅拌，用适量二氯甲烷萃取四次，合并后脱除溶剂得到112g黑色液体，GC分析包含60.4％的氯化苄和35.7％的2-氯-5-甲基吡啶，收率为67.5％。该粗品先用水泵蒸馏收集40℃-82℃的馏分，再精馏(60mbar)收集118℃馏分，得到纯度为97.3％的2-氯-5-甲基吡啶。
该实施例中，必须采用精馏才能得到高纯度的目标产物2-氯-5-甲基吡啶，其原因在于副产物苄基氯沸点和产物沸点相近，所以其收率和后处理方式显著低于本发明方法。
对比实施例2(CN102532007)(苄胺法，盐酸萃取法得到较纯目标物，过程繁琐，产生大量中和废水)
向50mL氯苯中加入45.4g(0.24mol)N-苄基-N-(1-丙烯基)-乙酰胺和24.1g(0.33mol)DMF，加料过程控制温度在15℃左右。料加毕，升温至30℃，于1h内缓慢向体系中滴加71.3g(0.24mol)双(三氯甲基)碳酸酯的氯苯溶液。加料结束于60mbar压力下开始蒸馏反应，至70℃基本蒸完氯苯，然后继续加热蒸出氯化苄和2-氯-5-甲基吡啶的混合物，蒸馏反应过程约60min至基本无馏分蒸出，反应结束，得混合物63.0g。向该混合物中加入50g35％的浓盐酸剧烈搅拌15min后静置分层，分出上层油层，得到氯化苄28.3g，GC分析含量98.0％；下层酸液用液碱调pH至8，再用100g甲苯萃取水相中的有机物。有机相用无水硫酸镁干燥后减压蒸除甲苯，得到2-氯-5-甲基吡啶24.5g，含量95.8％，收率76.7％。
该实施例虽然能够通过酸碱纯化得到高纯度目标产物，但是后处理复杂、收率较低，且导致产生大量废水。
尽管已经详细描述了本发明的实施方式，但是应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围的情况下，可以对本发明的实施方式做出各种改变、替换和变更。

Claims (10)

1.一种5-取代的2-氯吡啶的制备方法，其特征在于：
以式C所示的酰胺为原料，在氯化剂和氮氮二甲基甲酰胺的存在下进行反应，反应结束后蒸馏得到式I所示的5-取代的2-氯吡啶；反应方程式如下：
Figure FDA0003709939720000011
所述式C中R为：烷基、芳基、芳烷基，或任选的被卤素取代的烷基、芳基或芳烷基；R1为氢或烷基；
所述氯化剂为光气、双光气、草酰氯、三氯氧磷或固体光气中的任意一种。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：R为甲基、乙基、丙基、丁基、苯基或苄基，R1为氢、甲基、乙基或丙基；所述氯化剂为光气或固体光气。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：式C所示的酰胺与氯化剂、氮氮二甲基甲酰胺的摩尔比为1：1.0～10.0：0.5～5.0。
4.根据权利要求1-3任一项所述的方法，其特征在于：
所示式C酰胺由下述方法制备而成：
1)式A-2所示的烯丙基胺与式A-1所示的醛在碱性条件下反应得到式A所示的亚胺；
Figure FDA0003709939720000012
2)式A所示的亚胺与乙酰化试剂B反应生成式C所示的酰胺，反应方程式如下；
Figure FDA0003709939720000021
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：步骤1)中反应步骤具体为：在温度-20～50℃的条件下，向A-2所示的烯丙基胺中滴加式A-1所示的醛，滴加结束后加入碱，然后继续搅拌1-5h；反应结束分出有机层即为式A所示的亚胺，不经纯化直接进行下一步反应。
6.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：
步骤2)具体步骤为：在温度为-20～50℃的条件下，在有机的碱存在下，向式B所示的乙酰化试剂中滴加步骤1中得到的式A所示的亚胺或其溶液，滴加结束后，继续保温反应1～10h，然后蒸馏回收溶剂及蒸出低沸物，蒸馏剩余物即为式C所示的酰胺粗品，不纯化直接投下一步反应。
7.根据权利要求5所述的方法，其特征在于：
步骤1)所述的碱性条件是指加入无机碱或有机碱，所述无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钙；
步骤1)中当式A-2所示的烯丙基胺与式A-1所示的醛均为液态时在无溶剂条件下反应；当反应条件下式A-2所示的烯丙基胺与式A-1所示的醛中至少一个为固体时使用烷烃类、芳烃类或胺类惰性溶剂；
步骤1)中式A-2所示的烯丙基胺与式A-1所示的醛的摩尔比为1：0.8-2.0。
8.根据权利要6所述的方法，其特征在于：
步骤2)具体步骤为：在温度为-20～50℃的条件下，在有机碱存在下，向式B所示的乙酰化试剂中滴加步骤1中得到的式A所示的亚胺或其溶液，滴加结束后，继续保温反应1～10h，然后蒸馏回收溶剂及蒸出低沸物，蒸馏剩余物即为式C所示的酰胺粗品，不纯化直接投下一步反应；反应结束后需继续升温蒸馏去除去低沸点物质，蒸馏过程采用常压或减压，减压蒸馏时真空度控制在1～100mbar，减压蒸馏终点反应釜内温控制在100～200℃之间；
步骤2)所采用有机碱为三乙胺、三甲胺、三正丙胺、三正丁胺；式A所述的亚胺与胺有机碱的摩尔比为1：0.5-5.0。
9.一种权利要求1所述的方法，其特征在于：以N-烯丙基-N-(1-丙烯基)乙酰胺和N,N-二甲基甲酰胺为原料、以三氯氧磷、光气或固体光气双(三氯甲基)碳酸酯为氯化试剂反应，制备2-氯-5-甲基吡啶。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于：反应过程中反应温度为10-60℃，反应体系中加入有机溶剂；反应结束后减压脱除溶剂，收集90-170℃之间的有机馏分，加入碱水溶液洗涤至有机馏分的pH＝9-10后分层，得一次有机层和水层；水层用有机溶剂萃取分液，分液后获得有机层与一次有机层合并，干燥后减压蒸馏，收集118-120℃馏分得2-氯-5-甲基吡啶。
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