CN117003670A - 一种4-溴-2,6-二氟苯腈的制备工艺 - Google Patents
一种4-溴-2,6-二氟苯腈的制备工艺 Download PDFInfo
- Publication number
- CN117003670A CN117003670A CN202310992961.4A CN202310992961A CN117003670A CN 117003670 A CN117003670 A CN 117003670A CN 202310992961 A CN202310992961 A CN 202310992961A CN 117003670 A CN117003670 A CN 117003670A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- bromo
- reaction
- process according
- difluorobenzonitrile
- preparation process
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- TZHQWUAOIWRFSW-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2,6-difluorobenzonitrile Chemical compound FC1=CC(Br)=CC(F)=C1C#N TZHQWUAOIWRFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 30
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 30
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 76
- IRHPJGPQWZEZRX-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2,6-difluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(F)C=C(Br)C=C1F IRHPJGPQWZEZRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 26
- VYGSRKKGNFFTNB-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2,6-difluorobenzamide Chemical compound NC(=O)C1=C(F)C=C(Br)C=C1F VYGSRKKGNFFTNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 23
- JHLKSIOJYMGSMB-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3,5-difluorobenzene Chemical compound FC1=CC(F)=CC(Br)=C1 JHLKSIOJYMGSMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 claims abstract description 16
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims abstract description 14
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 20
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 17
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 claims description 13
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical group [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 claims description 12
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 claims description 6
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 5
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 5
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 claims description 5
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 4
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 claims description 2
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- ZIQGLOSSSHMLRD-UHFFFAOYSA-N dilithium diethylazanide di(propan-2-yl)azanide Chemical compound C(C)(C)N([Li])C(C)C.C(C)N([Li])CC ZIQGLOSSSHMLRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims description 2
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 abstract description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 abstract description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 abstract description 2
- 230000002862 amidating effect Effects 0.000 abstract 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 abstract 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 abstract 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 25
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 20
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 15
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 14
- ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N (n-propan-2-yloxycarbonylanilino) acetate Chemical compound CC(C)OC(=O)N(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 8
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 8
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 6
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 6
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 238000004042 decolorization Methods 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 5
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzenecarboxaldehyde Natural products O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003912 environmental pollution Methods 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000004973 liquid crystal related substance Substances 0.000 description 3
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- PVFJNNAFSDYDSB-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2,6-difluorobenzamide Chemical compound NC(=O)C1=C(F)C=CC(Br)=C1F PVFJNNAFSDYDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- -1 benzaldehyde compound Chemical class 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- ODUZJBKKYBQIBX-UHFFFAOYSA-N 2,6-difluoroaniline Chemical compound NC1=C(F)C=CC=C1F ODUZJBKKYBQIBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-1-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]propan-1-one Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)CCC(=O)N1CCN(CC1)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEBVJSPIUIPJKV-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2,6-difluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(F)C=CC(Br)=C1F WEBVJSPIUIPJKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IORVOBJVFPHSKR-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2,6-difluorobenzonitrile Chemical compound FC1=CC=C(Br)C(F)=C1C#N IORVOBJVFPHSKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZGVAISJIQNQEJ-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2,6-difluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC(Br)=CC(F)=C1C=O CZGVAISJIQNQEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N N-[2-oxo-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000297 Sandmeyer reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012824 chemical production Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- MGNCLNQXLYJVJD-UHFFFAOYSA-N cyanuric chloride Chemical compound ClC1=NC(Cl)=NC(Cl)=N1 MGNCLNQXLYJVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000007037 hydroformylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 238000013341 scale-up Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
- C07C253/20—Preparation of carboxylic acid nitriles by dehydration of carboxylic acid amides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/02—Preparation of carboxylic acid amides from carboxylic acids or from esters, anhydrides, or halides thereof by reaction with ammonia or amines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/15—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reaction of organic compounds with carbon dioxide, e.g. Kolbe-Schmitt synthesis
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明属于药物合成制备技术领域，提供了一种4‑溴‑2,6‑二氟苯腈的制备工艺。所述制备工艺以3,5‑二氟溴苯为原料，通过非亲核性强碱拔氢反应，并与干冰缩合，得到4‑溴‑2,6‑二氟苯甲酸；再经酰胺化得到4‑溴‑2,6‑二氟苯甲酰胺，最后经酰胺脱水得到目标产物4‑溴‑2,6‑二氟苯腈。该制备工艺具备成本低廉、摩尔收率高、操作难度低、易工业化生产、毒性低污染小等优点。
Description
技术领域
本发明属于药物合成制备技术领域，提供了一种4-溴-2,6-二氟苯腈的制备工艺。
背景技术
4-溴-2,6-二氟苯腈，有机合成中间体和医药中间体，主要用于实验室研发过程和化工生产过程中；目前作为一种中间体化合物广泛应用于制备液晶材料，其结构式如下：
4-溴-2,6-二氟苯腈的生产工艺一般是以2,6-二氟苯胺为原料，需经溴化重氮化和Sandmeyer反应合成液晶中间体4-溴-2,6-二氟苯腈。
Gray，G等人在Molecular Crystals and Liquid Crystals(1989，172，165-190)上发表了4-溴-2,6-二氟苯腈合成路线，具体如下所示：
该路线技术工艺复杂，原料中用到溴素、氰化钾、浓硫酸，它们不但具有极强的腐蚀性，而且毒性大，生产时环境污染严重，并且其成本高，收率仅为30％。
发明专利CA2534127A1公开了以4-溴-2,6-二氟苯甲酰胺为原料，与1,3,5-三氯-2,4,6-三嗪在DMF(N，N-二甲基甲酰胺)溶液，0℃反应3小时制备得到了4-溴-2,6-二氟苯腈，产率86.9％。
中国发明专利CN101353317B公开了另一条生产路线，以3，5-二氟溴苯为反应原料，N,N-二甲基甲酰胺为醛化试剂，在丁基锂拔氢催化下，合成4-溴-2,6-二氟苯甲醛，再经过与盐酸羟胺和甲酸脱水得到4-溴-2,6-二氟苯腈，具体合成路线如下：
该路线以价格低廉3,5-二氟溴苯为反应原料，虽然大大节约了成本，同时避免了使用剧毒的氰化钾和具有强腐蚀性的硫酸、溴等物质，减少了环境污染；但是中间产物苯甲醛类化合物稳定性较差，产率较低。
发明内容
为解决现有技术4-溴-2,6-二氟苯腈产率低，并且避免使用溴素、氰化钾、乙腈等有毒有害原料，同时有效降低生产成本，本发明提供了一种以3,5-二氟溴苯为原料制备4-溴-2,6-二氟苯腈的制备工艺，原辅料价格低廉，合成路线成熟，操作简单，摩尔收率高，纯度高的产品，适合工业化放大生产。
本发明的技术方案如下：
本发明提供了一种以3,5-二氟溴苯为原料制备4-溴-2,6-二氟苯腈的合成路线如下：
具体包括以下步骤：
(1)以3,5-二氟溴苯为原料，在非亲核性强碱试剂作用下进行拔氢反应，再与干冰进行缩合反应，得到4-溴-2,6-二氟苯甲酸；
(2)4-溴-2,6-二氟苯甲酸经酰胺化反应，得到4-溴-2,6-二氟苯甲酰胺；
(3)4-溴-2,6-二氟苯甲酰胺经脱水反应，得到4-溴-2,6-二氟苯腈。
在本发明的一些实施例中，步骤(1)中，缩合反应结束，反应液经萃取，得4-溴-2,6-二氟苯甲酸。
在本发明的一些实施例中，步骤(3)中，脱水反应结束，反应液经萃取，得4-溴-2,6-二氟苯腈。
在本发明的一些实施例中，步骤(1)、步骤(3)萃取采用的萃取溶剂选自甲基叔丁基醚、乙酸乙酯和二氯甲烷中的任一种。
在本发明的一些实施例中，步骤(2)酰胺化反应的胺化反应过程中，将中间体酰化物滴加到胺化试剂氨水中，相比于将氨水加入中间体酰化物，反应更充分，进一步提高了产率。
在本发明的一些实施例中，所述3,5-二氟溴苯与非亲核性强碱试剂的摩尔比为1:1.2-1.8；所述3,5-二氟溴苯与干冰的摩尔比为1:2-10。
进一步地，步骤(2)中所述的酰胺化反应又包括酰化过程和胺化过程。
在本发明的一些实施例中，所述酰化过程中，4-溴-2,6-二氟苯甲酸与酰化试剂的质量体积比为1:2-10g/mL；所述胺化过程中，4-溴-2,6-二氟苯甲酸与胺化试剂的质量体积比为1:2-10g/mL。
在本发明的一些实施例中，所述4-溴-2,6-二氟苯甲酰胺与脱水试剂的质量体积比为1:4-8g/mL。
在本发明的一些实施例中，所述非亲核性强碱试剂选自正丁基锂、二乙基氨基锂、二异丙基氨基锂和双三甲基硅基胺基锂中的任一种。
在本发明的一些实施例中，所述酰化试剂选自氯气、三光气、氯化亚砜、三氟乙酸酐、三氯氧磷、N-氯代丁二酰亚胺、次氯酸钠和五氯化磷中的任一种。
在本发明的一些实施例中，所述胺化试剂为氨水。
在本发明的一些实施例中，所述脱水试剂选自氯化亚砜、三氯氧磷、五氧化二磷、五氯化磷、三氟乙酸酐、乙酸酐、四氯化锡中的任一种。
在本发明的一些实施例中，所述拔氢反应温度为-78～-30℃，反应时间为2-4h；所述缩合反应温度为-50～30℃。
在本发明的一些实施例中，所述酰化过程温度为30-80℃，时间为2-5h；所述胺化过程温度为0-10℃，时间为0.5-3h。
在本发明的一些实施例中，所述脱水反应温度为50-80℃，反应时间为1-8h。
相比于现有技术，本发明的有益效果为：
1、本发明与现有技术相比，从苯甲醛替换成了稳定性更高的苯甲酸，在合成4-溴-2,6-苯甲酸的过程中，几乎无杂质产生，提高了产物纯度；
2、使用干冰作为缩合反应物，既解决了缩合时的温控问题，避免产生了新杂质，也使得反应液迅速暴露在高浓度CO2中，大大缩短了反应时间，使得反应纯度高达95％以上，无需额外纯化处理；
3、优化了反应过程中各反应物配比，促进了反应进程，大大提高了产率；并且优化了投料顺序特别是胺化反应采用将原料向氨水中加入，进一步提高收率，三步反应总摩尔收率在84％以上；
4、反应处理简单，溶剂可回收套用，实现了资源再利用；
5、本发明原辅料成本低，节约了生产成本；同时操作简单，适合工业化放大生产；毒性低，对环境污染小。
附图说明
图1为4-溴-2,6-二氟苯腈合成路线图；
图2为实施例1中4-溴-2,6-二氟苯甲酸的HPLC色谱图；
图3为实施例1中4-溴-2,6-二氟苯甲酸的核磁H谱图；
图4为实施例1中4-溴-2,6-二氟苯甲酰胺的HPLC色谱图；
图5为实施例1中4-溴-2,6-二氟苯甲酰胺的核磁H谱图；
图6为实施例1中4-溴-2,6-二氟苯腈的HPLC色谱图；
图7为实施例1中4-溴-2,6-二氟苯腈的核磁H谱图。
具体实施方式
以下非限制性实施例可以使本领域的普通技术人员更全面的理解本发明，但不以任何方式限制本发明。下述内容仅仅是对本发明要求保护的范围的示例性说明，本领域技术人员可以根据所公开的内容对本发明的发明做出多种改变和修饰，而其也应当属于本发明要求保护的范围之中。值得说明的是，本发明中使用的原料均为普通市售产品，对其来源不做具体限定。
实施例1
(1)4-溴-2,6-二氟苯甲酸的制备
将3,5-二氟溴苯100克(0.518mol)、四氢呋喃1000毫升投入反应瓶中降温至-78℃，滴加正丁基锂(2.5M的四氢呋喃溶液)248.6毫升(含正丁基锂0.622mol)，滴加结束后保温反应3小时；另准备一个反应瓶，加入45.6克(1.036mol)干冰，向干冰中滴加上述正丁基锂的反应液，将反应液升温至10℃，保温反应8小时；反应结束后加入稀盐酸淬灭，再加入甲基叔丁基醚进行萃取，得到水层和有机层；再次向萃取后的水层加入甲基叔丁基醚进行二次萃取，合并两次有机层，加入饱和食盐水洗涤有机层，有机层浓缩析晶得到白色固体4-溴-2,6-二氟苯甲酸116.7克，摩尔收率95％；液相色谱结果见图2：纯度为98.6％；核磁H谱结果见图3：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.19-7.23(m,1H),5.10(br,1H)；
(2)4-溴-2,6-二氟苯甲酰胺的制备
取上述制备的4-溴-2,6-二氟苯甲酸116.7克，加入氯化亚砜233.4毫升，升温至80℃后反应2小时，反应结束后浓缩除去氯化亚砜，得到油状物为中间体酰化物；另取一个反应瓶，加入233.4毫升25％的氨水，降温至10℃，向氨水中控温10℃滴加中间体酰化物，滴加完毕后10℃下保温反应2小时，过滤烘干得到淡黄色固体4-溴-2,6-二氟本甲酰胺115克，摩尔收率99％；液相色谱结果见图4，纯度：99.2％；核磁H谱结果见图5：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.16-7.20(m,2H),6.11(d,2H)；
(3)4-溴-2,6-二氟苯腈的制备
取上述制备的4-溴-2,6-二氟苯甲酰胺115克，加入氯化亚砜460毫升，升温至80℃反应6小时后，浓缩除去氯化亚砜，加入230克水淬灭，再加入甲基叔丁基醚萃取产品，水层再加入甲基叔丁基醚二次萃取，合并两次萃取有机层，加入5.7克活性炭脱色，过滤浓缩析晶得到类白色固体4-溴-2,6-二氟苯腈95.6克，摩尔收率90％，液相色谱结果见图6，纯度：99.9％；核磁H谱结果见图7：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.30-7.33(m,2H)；
三步总摩尔收率84.65％。
实施例2
(1)4-溴-2,6-二氟苯甲酸的制备
将3,5-二氟溴苯100克(0.518mol)、四氢呋喃1000毫升投入反应瓶中降温至-40℃，滴加二异丙基氨基锂溶液(2M的四氢呋喃溶液)388.5毫升(含二异丙基氨基锂0.777mol)，滴加结束后保温反应3小时；另准备一个反应瓶，加入114克干冰(2.59mol)，向干冰中滴加上述二异丙基氨基锂的反应液，将反应液升温至10℃，保温反应8小时；反应结束后加入稀盐酸淬灭，再加入二氯甲烷进行萃取，得到水层和有机层；再次向萃取后的水层加入二氯甲烷进行二次萃取，合并两次有机层，加入饱和食盐水洗涤有机层，有机层浓缩析晶得到白色固体4-溴-2,6-二氟苯甲酸115克，摩尔收率93.6％；液相纯度：98.9％；
(2)4-溴-2,6-二氟苯甲酰胺的制备
取上述制备的4-溴-2,6-二氟苯甲酸115克，加入三氟乙酸酐575毫升，升温至40℃后反应4小时，反应结束后浓缩除去三氟乙酸酐，得到油状物为中间体酰化物；另取一个反应瓶，加入575毫升25％的氨水，降温至10℃，向氨水中控温10℃滴加中间体酰化物，滴加完毕后10℃下保温反应2小时，过滤烘干得到淡黄色固体4-溴-2,6-二氟本甲酰胺112克，摩尔收率97.8％；液相纯度：99.1％；
(3)4-溴-2,6-二氟苯腈的制备
取上述制备的4-溴-2,6-二氟苯甲酰胺112克，加入三氯氧磷672毫升，升温至80℃反应，反应8小时后，浓缩除去三氯氧磷，加入336克水淬灭，再加入二氯甲烷萃取产品，水层再加入二氯甲烷二次萃取，合并两次萃取有机层，加入5.6克活性炭脱色，过滤浓缩析晶得到类白色固体4-溴-2,6-二氟苯腈96克，摩尔收率92.8％；液相纯度：99.8％；
三步总摩尔收率84.95％。
实施例3
(1)4-溴-2,6-二氟苯甲酸的制备
将3,5-二氟溴苯100克(0.518mol)、四氢呋喃1000毫升投入反应瓶中降温至-60℃，滴加正丁基锂(2.5M的四氢呋喃溶液)373毫升(含正丁基锂0.932mol)，滴加结束后保温反应3小时；另准备一个反应瓶，加入228克(5.18mol)干冰，向干冰中滴加上述正丁基锂的反应液，将反应液升温至10℃，保温反应8小时；反应结束后加入稀盐酸淬灭，再加入甲基叔丁基醚进行萃取，得到水层和有机层；再次向萃取后的水层加入甲基叔丁基醚进行二次萃取，合并两次有机层，加入饱和食盐水洗涤有机层，有机层浓缩析晶得到白色固体4-溴-2,6-二氟苯甲酸118.5克，摩尔收率96.5％；液相纯度为98.2％；
(2)4-溴-2,6-二氟苯甲酰胺的制备
取上述制备的4-溴-2,6-二氟苯甲酸118.5克，加入三氯氧磷948毫升，升温至80℃后反应5小时，反应结束后浓缩除去三氯氧磷，得到油状物为中间体酰化物；另取一个反应瓶，加入948毫升25％的氨水，降温至10℃，向氨水中控温10℃滴加中间体酰化物，滴加完毕后10℃下保温反应2小时，过滤烘干得到淡黄色固体4-溴-2,6-二氟本甲酰胺115.6克，摩尔收率98％；液相纯度：98.9％；
(3)4-溴-2,6-二氟苯腈的制备
取上述制备的4-溴-2,6-二氟苯甲酰胺115.6克，加入氯化亚砜924.8毫升，升温至50℃反应6小时，浓缩除去氯化亚砜，加入462.4克水淬灭，再加入甲基叔丁基醚萃取产品，水层再加入甲基叔丁基醚二次萃取，合并两次萃取有机层，加入5.7克活性炭脱色，过滤浓缩析晶得到类白色固体4-溴-2,6-二氟苯腈95.0克，摩尔收率89％；液相纯度：99.8％；
三步总摩尔收率84.2％。
对比例1-1 4-溴-2,6-二氟苯甲酸的制备
将3,5-二氟溴苯100克(0.518mol)、四氢呋喃1000毫升投入反应瓶中降温至-78℃，滴加正丁基锂(2.5M的四氢呋喃溶液)622毫升(含正丁基锂1.554mol)，滴加结束后保温反应3小时；另准备一个反应瓶，加入45.6克(1.036mol)干冰，向干冰中滴加上述正丁基锂的反应液，将反应液升温至10℃，保温反应8小时；反应结束后加入稀盐酸淬灭，再加入甲基叔丁基醚进行萃取，得到水层和有机层；再次向萃取后的水层加入甲基叔丁基醚进行二次萃取，合并两次有机层，加入饱和食盐水洗涤有机层，有机层浓缩析晶得到淡黄色固体4-溴-2,6-二氟苯甲酸101.3克，摩尔收率：82.5％；纯度为85.2％；对比例1-2 4-溴-2,6-二氟苯甲酰胺的制备
取实施例1步骤(1)的4-溴-2,6-二氟苯甲酸101.3克，加入氯化亚砜202.6毫升，升温至80℃后反应2小时，反应结束后浓缩除去氯化亚砜，得到油状物为中间体酰化物；将中间体酰化物降温至10℃，控温10℃直接向中间体酰化物中滴加202.6毫升25％的氨水，滴加完毕后10℃下保温反应2小时，过滤烘干得到淡黄色固体4-溴-2,6-二氟本甲酰胺45.8克，摩尔收率45.4％；纯度：61.4％；
对比例1-3 4-溴-2,6-二氟苯腈的制备
取实施例1步骤(2)制备的4-溴-2,6-二氟本甲酰胺45.8克，加入氯化亚砜183.2毫升，升温至105℃回流，回流反应8小时后，浓缩除去氯化亚砜，加入137.4克水淬灭，再加入甲基叔丁基醚萃取产品，水层再加入甲基叔丁基醚二次萃取，合并两次萃取有机层，加入5.7克活性炭脱色，过滤浓缩析晶得到黄褐色固体4-溴-2,6-二氟苯腈17.0克，摩尔收率40.2％，纯度：52.3％；
三步总摩尔收率15.1％。
对比例2-1 4-溴-2,6-二氟苯甲酸的制备
将3,5-二氟溴苯100克(0.518mol)、四氢呋喃1000毫升投入反应瓶中降温至-78℃，滴加正丁基锂(2.5M的四氢呋喃溶液)248.6毫升(含正丁基锂0.622mol)，滴加结束后保温反应1小时；另准备一个反应瓶，加入228克(5.18mol)干冰，向干冰中滴加上述正丁基锂的反应液，将反应液升温至5℃，保温反应8小时；反应结束后加入稀盐酸淬灭，再加入甲基叔丁基醚进行萃取，得到水层和有机层；再次向萃取后的水层加入甲基叔丁基醚进行二次萃取，合并两次有机层，加入饱和食盐水洗涤有机层，有机层浓缩析晶得到淡黄色固体4-溴-2,6-二氟苯甲酸99.1克，摩尔收率80.7％；纯度为82.1％；
对比例2-2 4-溴-2,6-二氟苯甲酰胺的制备
取实施例1步骤(1)的4-溴-2,6-二氟苯甲酸99.1克，加入氯化亚砜148.6毫升，升温至80℃后反应2小时，反应结束后浓缩除去氯化亚砜，得到油状物为中间体酰化物；另取一个反应瓶，加入198.2毫升25％的氨水，降温至10℃，向氨水中控温10℃滴加中间体酰化物，滴加完毕后10℃下保温反应2小时，过滤烘干得到黄色固体4-溴-2,6-二氟本甲酰胺65.3克，摩尔收率65.8％；纯度：76.1％；
对比例2-3 4-溴-2,6-二氟苯腈的制备
取实施例1步骤(2)制备的4-溴-2,6-二氟本甲酰胺65.3克，加入氯化亚砜130.6毫升，升温至80℃回流，回流反应6小时后，浓缩除去氯化亚砜，加入130.6克水淬灭，再加入甲基叔丁基醚萃取产品，水层再加入甲基叔丁基醚二次萃取，合并两次萃取有机层，加入5.7克活性炭脱色，过滤浓缩析晶得到黄褐色固体4-溴-2,6-二氟苯腈27.3克，摩尔收率45.2％，纯度：73.1％；
三步总摩尔收率24.0％。
最后应当说明的是，以上内容仅用以说明本发明的技术方案，而非对本发明保护范围的限制，本领域的普通技术人员对本发明的技术方案进行的简单修改或者等同替换，均不脱离本发明技术方案的实质和范围。
Claims (10)
1.一种4-溴-2,6-二氟苯腈的制备工艺，其特征在于，反应路线如下所示：
具体包括以下步骤：
(1)以3,5-二氟溴苯为原料，在非亲核性强碱试剂作用下进行拔氢反应，再与干冰进行缩合反应，得到4-溴-2,6-二氟苯甲酸；
(2)4-溴-2,6-二氟苯甲酸经酰胺化反应，得到4-溴-2,6-二氟苯甲酰胺；
(3)4-溴-2,6-二氟苯甲酰胺经脱水反应，得到4-溴-2,6-二氟苯腈。
2.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于，所述3,5-二氟溴苯与非亲核性强碱试剂的摩尔比为1:1.2-1.8；所述3,5-二氟溴苯与干冰的摩尔比为1.:2-10。
3.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于，所述酰胺化反应又包括酰化过程和胺化过程；所述酰化过程中4-溴-2,6-二氟苯甲酸与酰化试剂的质量体积比为1:2-10g/mL；所述胺化过程中，4-溴-2,6-二氟苯甲酸与胺化试剂的质量体积比为1:2-10g/mL。
4.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于，所述脱水反应中4-溴-2,6-二氟苯甲酰胺与脱水试剂的质量体积比为1:4-8g/mL。
5.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于，所述非亲核性强碱试剂选自正丁基锂、二乙基氨基锂、二异丙基氨基锂和双三甲基硅基胺基锂中的任一种。
6.根据权利要求3所述的制备工艺，其特征在于，所述酰化试剂选自氯气、三光气、氯化亚砜、三氟乙酸酐、三氯氧磷、N-氯代丁二酰亚胺、次氯酸钠和五氯化磷中的任一种；所述胺化试剂为氨水。
7.根据权利要求4所述的制备工艺，其特征在于，所述脱水试剂选自氯化亚砜、三氯氧磷、五氧化二磷、五氯化磷、三氟乙酸酐、乙酸酐和四氯化锡中的任一种。
8.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于，所述拔氢反应温度为-78～-30℃，反应时间2-4h；所述缩合反应温度为-50～30℃。
9.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于，所述酰胺化反应中，酰化过程温度为30-80℃，时间为2-5h；所述胺化过程温度为0-10℃，时间为0.5-3h。
10.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于，所述脱水反应温度为50-80℃，反应时间为1-8h。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202310992961.4A CN117003670A (zh) | 2023-08-08 | 2023-08-08 | 一种4-溴-2,6-二氟苯腈的制备工艺 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202310992961.4A CN117003670A (zh) | 2023-08-08 | 2023-08-08 | 一种4-溴-2,6-二氟苯腈的制备工艺 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN117003670A true CN117003670A (zh) | 2023-11-07 |
Family
ID=88572423
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202310992961.4A Pending CN117003670A (zh) | 2023-08-08 | 2023-08-08 | 一种4-溴-2,6-二氟苯腈的制备工艺 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN117003670A (zh) |
-
2023
- 2023-08-08 CN CN202310992961.4A patent/CN117003670A/zh active Pending
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| WO2020147861A1 (zh) | 一种β-三氟甲基酰胺类化合物的电化学制备方法 | |
| CN111018740B (zh) | 一种4-溴-2-氰基-5-氟苯甲酸甲酯的合成方法 | |
| CN107286086B (zh) | N-氰甲基双（三氟甲基）烟酰胺的制备方法及n-氰甲基双（三氟甲基）烟酰胺的应用 | |
| WO2021027933A1 (zh) | 3-巯基丙酸的制备方法 | |
| CN101367736B (zh) | 一种2-氨基联苯类化合物的合成方法 | |
| CN106946235B (zh) | 一种由硝基甲烷和盐酸通过相转移合成盐酸羟胺的方法 | |
| CN108715574A (zh) | 一种合成联苯二酚的方法 | |
| CN110305018B (zh) | 一种3-溴-2-氟硝基苯的制备方法 | |
| CN112441942A (zh) | 沙坦类中间体多溴取代物的脱溴方法 | |
| CN117003670A (zh) | 一种4-溴-2,6-二氟苯腈的制备工艺 | |
| CN104592104A (zh) | 一种制备2-氯烟酸的方法 | |
| CN110776475A (zh) | 一种丙炔噁草酮的合成方法 | |
| CN111848443A (zh) | 一种水杨腈的制备方法 | |
| CN109232313A (zh) | 一种丙二腈的合成方法 | |
| CN110028409B (zh) | 一种多取代萘衍生物及其制备方法 | |
| CN114773176A (zh) | 一种马来酸氯苯那敏杂质及其制备方法与应用 | |
| JPS63145262A (ja) | トリフルオロメチルベンゾニトリルの製造方法 | |
| CN112110824B (zh) | 一种制备2-溴-5-氟苯胺的方法 | |
| CN110172023A (zh) | 一种绝热硝化制备单硝基甲苯的方法 | |
| CN111592471B (zh) | 一种溴化反应合成头孢活性酯中间体的方法 | |
| CN113402452B (zh) | 一种制备2-氯-5-取代吡啶的方法 | |
| CN110343047B (zh) | 一种氨基芘类化合物的制备方法 | |
| CN108558672B (zh) | 2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸及其异构体的制备方法 | |
| CN117756625B (zh) | 一种邻乙氧基苯甲酰氯的制备方法 | |
| CN113511954B (zh) | 一种1,2,3-三氯丙烷的连续流制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |