JP4431057B2 - ２−アミノメチルピリジン誘導体の製造方法 - Google Patents

Description

本発明は、殺虫剤の製造のための中間体化合物として有用な２−アミノメチルピリジン誘導体を製造するためのベンゾフェノン及びグリシンアルキルエステル塩酸塩を出発物質とする新規方法に関する。

特許出願ＷＯ ９９／４２４４７号は、ベンゾフェノングリシンイミンアルキルエステルを出発物質とする２−アミノメチルピリジン類の製造を開示している。この文献はベンゾフェノングリシンイミンアルキルエステルの製造方法を開示していない。

特定のベンゾフェノングリシンイミンアルキルエステルの製造方法はＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｒｅｓｅａｃｈ，５５（４）：３００−３０７（２０００）に報告されている。この文献は、ベンゾフェノンイミンをグリシネート塩酸塩と反応させてベンゾフェノングリシンイミンアルキルエステルを製造する反応を開示している。この文献にはベンゾフェノンの使用は開示されていない。ベンゾフェノンイミンの使用は高価であるという欠点をもたらす。更に、この化合物は２−アミノメチルピリジン化合物の製造中にベンゾフェノン化合物に変換されるので、再利用前にはベンゾフェノンをベンゾフェノンイミンに変換させるためのステップが追加される結果になる。これは商業プラントでは望ましくない。

今回、上記した問題を解消し、商業規模操業に適用し得る２−アミノメチルピリジン誘導体を製造するための代替方法を知見した。

従って、本発明は、一般式（Ｉ）：

（式中、ｎは０、１、２または３を表し、Ｘはハロゲン原子であり、Ｙは同一でも異なっていてもよく、ハロゲン原子、ハロゲノアルキル、アルコキシカルボニルまたはアルキルスルホニルであり得る）
を有する２−アミノメチルピリジン誘導体またはその塩の製造方法に関し、その方法は、
（Ａ）反応スキーム１

に従って、ベンゾフェノン（ＢＰ）を水と共沸混合物を形成し得る非極性溶媒中、酸触媒及びトリアルキルアミン塩基の存在下でグリシンアルキルエステル塩酸塩（ＧＡＥ・ＨＣｌ）と１〜４のＢＰ／ＧＡＥ・ＨＣｌモル比で還流反応させて、ベンゾフェノングリシンイミン誘導体（ＢＰＧＩ）を得る第１ステップ；
（Ｂ）反応スキーム２

（式中、Ｘ、Ｙ及びｎは上記と同義であり、ｚは脱離基である）
に従って、第１ステップで得たベンゾフェノングリシンイミン誘導体（ＢＰＧＩ）溶液を乾燥無機塩基、触媒及び非プロトン性極性溶媒の存在下でピリジン誘導体（Ｐｙ−ｚ）と還流加熱することにより反応させて、ピリジングリシンイミン誘導体（ＰｙＧＩ）を得る第２ステップ；
（Ｃ）反応スキーム３

（式中、Ｘ、Ｙ及びｎは上記と同義である）
に従って、前記ピリジングリシンイミン誘導体（ＰｙＧＩ）溶液に塩酸水溶液を少なくとも１のＨＣｌ／ＰｙＧＩモル比で最高２５℃の温度で添加して、ピリジングリシンエステル塩酸塩誘導体（ＰｙＧＥ・ＨＣｌ）を得る第３ステップ；
（Ｄ）ピリジングリシンエステル塩酸塩誘導体（ＰｙＧＥ・ＨＣｌ）を水の環流下で加熱することにより一般式（Ｉ）を有する化合物に変換する第４ステップ；
を含む。

本発明において、
アルキルはＣ_１−５アルキル部分、好ましくはエチルを表し；
ハロアルキルは１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ_１−６アルキル部分を意味し；
アルコキシカルボニルはＣ_１−６アルコキシカルボニルを意味し、その好適例はメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニルまたはｉ−プロポキシカルボニルであり得；
アルキルスルホニルはＣ_１−６アルキルスルホニルを意味し；
触媒は各試薬または中間体化合物の０．０１〜０．２モル当量、好ましくは０．０１〜０．１モル当量で使用される化合物を意味し；
ハロゲン原子は臭素原子、塩素原子、ヨウ素原子またはフッ素原子であり得る。

本発明に従うＰｙＧＩからのＰｙＧＥ・ＨＣｌの製造中にベンゾフェノンは回収され、ベンゾフェノングリシンイミンアルキルエステルの製造のために直接再利用され得る。本発明によれば、ベンゾフェノンはベンゾフェノンイミンに再利用する必要はなく、よって高価な追加ステップが省略される。更に、本発明の方法により得られる生成物の収率は従来技術から公知の方法で達成される収率よりも高い。

本発明は、一般式（Ｉ）を有する化合物の製造方法に関する。好ましくは、式（Ｉ）を有する化合物の諸特徴は相互に独立して、Ｘに関しては、Ｘは塩素；ｎに関しては、ｎは１；Ｙに関しては、Ｙはハロアルキル、より好ましくはトリフルオロメチルであると選択され得る。

より好ましくは、本発明は、一般式（Ｉ）（式中、Ｘは塩素、ｎは１、Ｙはトリフルオロメチル）を有する化合物の製造方法に関する。

本発明の方法は、２−アミノメチル−３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジンの製造に特に適している。

本発明の方法の第１ステップ（ステップＡ）では、水と共沸混合物を形成し得る溶媒を使用しなければならない。適当な溶媒にはトルエンまたはエチルベンゼンが含まれる。本発明の方法のステップＡでは、酸触媒、好ましくはｐ−トルエンスルホン酸触媒を使用しなければならない。本発明の方法のステップＡではまた、トリアルキルアミン塩基も使用しなければならない。好ましいトリアルキルアミン塩基はＮ，Ｎ−ジイソプロピルＮ−エチルアミンである。

本発明の方法の第２ステップ（ステップＢ）は、第１ステップで得たベンゾフェノングリシンイミン誘導体（ＢＰＧＩ）をピリジン誘導体（Ｐｙ−ｚ）（ここで、ｚは脱離基、好ましくはハロゲン原子、より好ましくは塩素原子である）と反応させることを含む。本発明の方法のステップＢでは、乾燥無機塩基を使用しなければならない。適当な乾燥無機塩基には乾燥Ｋ_２ＣＯ_３またはＮａＨが含まれる。本発明の方法のステップＢでは、触媒、好ましくは相間移動触媒を使用しなければならない。適当な相間移動触媒はＮＥｔ_４Ｂｒであり得る。本発明の方法のステップＢではまた、非プロトン性極性溶媒を使用しなければならない。適当な溶媒はプロピオニトリルであり得る。

本発明の方法の第３ステップ（ステップＣ）は最高２５℃、好ましくは２０〜２５℃の温度で実施する。ステップＣは少なくとも１、好ましくは１〜５のＨＣｌ／ＰｙＧＩモル比で実施する。

本発明の方法の各ステップで得られた生成物流は分離し、有用な化合物を再利用するために処理され得る。後処理ステップは当業者に公知の方法に従って実施され得る。特に、ステップＡ後に得た混合物を冷却し、水で洗浄して、トリアルキルアミン塩基塩酸塩を溶解させ得る。その後、２つの液相を分離してもよい。下部のトリアルキルアミン塩基塩酸塩を含有する水性相を分離し、水酸化ナトリウム水溶液で処理して、再利用のためにトリアルキルアミン塩基を回収し得る。ＢＰＧＩ及び過剰のベンゾフェノンを含有する溶媒相を溶媒と水の共沸蒸留により乾燥させ得る。その後、溶媒中のＢＰＧＩを含む乾燥溶液はＰｙ−ｚとのカップリング反応のためにすぐに使用できる。

ステップＢが終了したら、非プロトン性極性溶媒を可能な再利用のために真空下で蒸留する。ＰｙＧＩ、非極性溶媒及び過剰の乾燥無機塩基の混合物を約２０℃に冷却した後、水で洗浄して、２相を分離する。下部の過剰の乾燥無機塩基を含有する水性相は捨ててもよい。非極性溶媒中にＰｙＧＩを含む溶液及び前のステップからの過剰のベンゾフェノンはステップＣの酸性化反応のためにすぐに使用し得る。

ステップＣが終了したら、ベンゾフェノンを含有する上部の非極性溶媒相及び下部のＰｙＧＥ・ＨＣＥを含有する水性相の２相を分離してもよい。後者は脱カルボキシル化ステップ（ステップＤ）にすぐに使用され得る。非極性溶媒及びベンゾフェノンはＢＰＧＩ製造のために再利用すべく回収してもよい。

本発明の方法のステップＤに従うＰｙＧＥ・ＨＣｌの一般式（Ｉ）を有する化合物への変換は、本明細書に引用したＷＯ ９９／４２４４７号に記載されているような公知方法により実施され得る。

本発明によるＰｙＧＩからのＰｙＧＥ・ＨＣｌの製造中、ベンゾフェノンはベンゾフェノングリシンイミンアルキルエステルの製造に直接再利用するために回収され得る。本発明によれば、ベンゾフェノンはベンゾフェノンイミンに再利用する必要はなく、高価な追加ステップを省略し得る。

従って、本発明の別の態様により、上記反応スキーム１〜３によってピリジングリシンエステル塩酸塩誘導体（ＰｙＧＥ・ＨＣｌ）の製造方法が提供される。

下記実施例を参照して本発明を説明する。

ベンゾフェノングリシンイミンエチルエステルの製造
蒸留部及びＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ分離器を備えた１Ｌ容量のガラス反応器に、ベンゾフェノン（１８２ｇ，１モル）、グリシンエチルエステル塩酸塩（７０．１ｇ，０．５モル）、ｐ−トルエンスルホン酸（４．７５ｇ，０．０５モル）及びトルエン（２４９ｇ）を投入した。

混合物を大気圧下１１０〜１１５℃に加熱してトルエン中で良好な還流を与えた。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルＮ−エチルアミン（９７ｇ，１．０５モル）をポンプを用いて４時間かけて添加した。反応中に水が生成し、生成水は、水−トルエン共沸混合物として留去させた。水はＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ分離器でデカントし、トルエンを反応器に戻した。アミン添加終了後反応を１時間続行し、反応の完了を液体クロマトグラフィーによりモニターした。

反応が完了したら、反応混合物を２０℃に冷却した。次いで、混合物を水（３３５ｇ）で洗浄し、２つの液相をデカンテーションにより分離した。下部のすべてのＮ，Ｎ−ジイソプロピルＮ−エチルアミン塩酸塩を含有する水性相を水性水酸化ナトリウムによる処理のために残してＮ，Ｎ−ジイソプロピルＮ−エチルアミンを回収、再利用した。

上部のベンゾフェノングリシンイミンエチルエステル及び過剰のベンゾフェノンを含有するトルエン相を濃縮した。この間に水をトルエンとの共沸混合物として除去した。トルエン中にベンゾフェノングリシンイミンエチルエステルを含む乾燥溶液を液体クロマトグラフィーにより分析、グリシンエチルエステル塩酸塩に対するベンゾフェノングリシンイミンエチルエステルの収率は９１％であった。

エチルＮ−（ジフェニルメチレン）−２−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）グリシネートの製造
蒸留部及びＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ分離器を備えたガラス反応器に、炭酸カリウム１８５ｇ（３モル当量）及びトルエン３００ｇを投入した。トルエン中で還流し、水−トルエン共沸混合物を１１０℃のポット温度で留去させることにより炭酸カリウムから水を除去した。トルエン（１５０ｇ）が除去された。

炭酸カリウムの乾燥懸濁液に、テトラエチルアンモニウムブロミド４．７５ｇ（０．０５モル当量）、プロピオニトリル３１０ｇ及び上記のトルエン中に乾燥ベンゾフェノングリシンイミンエチルエステルを含む溶液３８０ｇ（ＰＧＩ中間体１モル当量）を添加した。混合物を還流加熱（１０５℃）し、２，３−ジクロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン９９ｇ（ベンゾフェノングリシンイミンエチルエステル中間体１モル当量）をポンプを用いて３時間かけて添加し、還流を維持し、凝縮物をＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ凝縮器を用いて分離し、溶媒を反応容器に戻し、水を捨てた。反応の完了を液体クロマトグラフィーによりモニターした。ピリジンを添加後水除去を伴う還流を更に３時間続けた。次いで、プロピオニトリルを３００ｍｂａｒの減圧下で留去した。反応混合物を２０℃に冷却した。水３１５ｇを添加し、２つの液相を分離した。下部の水性相は未反応の炭酸カリウムのすべてを含んでおり、捨てた。上部のエチルＮ−（ジフェニルメチレン）−２−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）グリシネートを含むトルエン相を液体クロマトグラフィーにより分析した。２，３−ジクロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジンに対するエチルＮ−（ジフェニルメチレン）−２−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）グリシネートの収率は８５％であった。

エチル２−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）グリシネートの製造
上記実施例で得たトルエン中にエチルＮ−（ジフェニルメチレン）−２−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）グリシネートを含む溶液に、１０％塩酸水溶液２９０ｇを２０℃で添加した。攪拌し、１時間反応させた。エチルＮ−（ジフェニルメチレン）−２−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）グリシネートのエチル２−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）グリシネート塩酸塩への変換の完了について液体クロマトグラフィーによりモニターした。２つの液相を分離した。下部のエチル２−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）グリシネート塩酸塩を含有する水性相を分離し、以下の脱カルボキシル化反応（２−アミノメチル−３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン塩酸塩の製造）にすぐに使用できるようにした。上部の有機相はエチルＮ−（ジフェニルメチレン）−２−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）グリシネート由来のベンゾフェノン及びＢＰＧＩ製造における過剰量を含有しており、ステップ１での再利用のために回収した。ベンゾフェノングリシンイミンエチルエステル製造に導入したベンゾフェノン１８２ｇ（１モル）に対する回収率は９３％であった。

２−アミノメチル−３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン塩酸塩の製造
上記のエチル２−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）グリシネートを含む水溶液を７時間還流加熱した。反応中に形成されたＣＯ_２は排気した。反応の完了後のＰｙＧＩに対する２−アミノメチルピリジン塩酸塩の回収率は８６％であった。

Claims (19)

1. 一般式（Ｉ）：
   

   

   （式中、ｎは０、１、２または３を表し、Ｘはハロゲン原子であり、Ｙは同一でも異なっていてもよく、ハロゲン原子、ハロゲノアルキル、アルコキシカルボニルまたはアルキルスルホニルであり得る）
   を有する２−アミノメチルピリジン誘導体またはその塩を製造するための、
   （Ａ）反応スキーム１
   

   

   に従って、ベンゾフェノン（ＢＰ）を水と共沸混合物を形成し得る非極性溶媒中、酸触媒及びトリアルキルアミン塩基の存在下でグリシンアルキルエステル塩酸塩（ＧＡＥ・ＨＣｌ）と１〜４のＢＰ／ＧＡＥ・ＨＣｌモル比で還流反応させて、ベンゾフェノングリシンイミン誘導体（ＢＰＧＩ）を得る第１ステップ；
   （Ｂ）反応スキーム２
   

   

   （式中、Ｘ、Ｙ及びｎは上記と同義であり、ｚは脱離基である）
   に従って、第１ステップで得たベンゾフェノングリシンイミン誘導体（ＢＰＧＩ）溶液を乾燥無機塩基、触媒及び非プロトン性極性溶媒の存在下でピリジン誘導体（Ｐｙ−ｚ）と還流加熱することにより反応させて、ピリジングリシンイミン誘導体（ＰｙＧＩ）を得る第２ステップ；
   （Ｃ）反応スキーム３
   

   

   （式中、Ｘ、Ｙ及びｎは上記と同義である）
   に従って、前記ピリジングリシンイミン誘導体（ＰｙＧＩ）溶液に塩酸水溶液を少なくとも１のＨＣｌ／ＰｙＧＩモル比で最高２５℃の温度で添加して、ピリジングリシンエステル塩酸塩誘導体（ＰｙＧＥ・ＨＣｌ）を得る第３ステップ；
   （Ｄ）ピリジングリシンエステル塩酸塩誘導体（ＰｙＧＥ・ＨＣｌ）を水の環流下で加熱することにより一般式（Ｉ）を有する化合物に変換する第４ステップ；
   を含む方法。
2. Ｘが塩素である請求項１に記載の方法。
3. ｎが１である請求項１または２に記載の方法。
4. Ｙがハロアルキルである請求項１ないし３のいずれかに記載の方法。
5. Ｙがトリフルオロメチルである請求項４に記載の方法。
6. Ｘが塩素であり、ｎが１であり、Ｙがトリフルオロメチルである請求項１に記載の方法。
7. 一般式（Ｉ）を有する化合物が２−アミノメチル−３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジンである請求項６に記載の方法。
8. 第１ステップにおいて酸触媒がｐ−トルエンスルホン酸触媒である請求項１ないし７のいずれかに記載の方法。
9. 第１ステップにおいて水と共沸混合物を形成し得る溶媒がトルエンまたはエチルベンゼンである請求項１ないし８のいずれかに記載の方法。
10. トリアルキルアミン塩基がＮ，Ｎ−ジイソプロピルＮ−エチルアミンである請求項１ないし９のいずれかに記載の方法。
11. 第２ステップにおいてｚはハロゲン原子である請求項１ないし１０のいずれかに記載の方法。
12. ｚが塩素原子である請求項１１に記載の方法。
13. 第２ステップにおいて乾燥無機塩基がＫ_２ＣＯ_３またはＮａＨである請求項１ないし１１のいずれかに記載の方法。
14. 第２ステップにおいて触媒が相間移動触媒である請求項１ないし１３のいずれかに記載の方法。
15. 相間移動触媒がＮｅｔ_４Ｂｒである請求項１４に記載の方法。
16. 第２ステップにおいて極性溶媒がプロピオニトリルである請求項１ないし１５のいずれかに記載の方法。
17. 第３ステップにおいて温度が２０〜２５℃である請求項１ないし１６のいずれかに記載の方法。
18. 第３ステップにおいてＨＣｌ／ＰｙＧＩモル比が１〜５である請求項１ないし１７のいずれかに記載の方法。
19. 式：
    

    

    （式中、ｎは０、１、２または３を表し、Ｘはハロゲン原子であり、Ｙは同一でも異なっていてもよく、ハロゲン原子、ハロゲノアルキル、アルコキシカルボニルまたはアルキルスルホニルであり得る）
    を有する化合物を製造するための、
    （Ａ）反応スキーム１
    

    

    に従って、ベンゾフェノン（ＢＰ）を水と共沸混合物を形成し得る非極性溶媒中、酸触媒及びトリアルキルアミン塩基の存在下でグリシンアルキルエステル塩酸塩（ＧＡＥ・ＨＣｌ）と１〜４のＢＰ／ＧＡＥ・ＨＣｌモル比で還流反応させて、ベンゾフェノングリシンイミン誘導体（ＢＰＧＩ）を得る第１ステップ；
    （Ｂ）反応スキーム２
    

    

    （式中、Ｘ、Ｙ及びｎは上記と同義であり、ｚは脱離基である）
    に従って、第１ステップで得たベンゾフェノングリシンイミン誘導体（ＢＰＧＩ）溶液を乾燥無機塩基、触媒及び非プロトン性極性溶媒の存在下でピリジン誘導体（Ｐｙ−ｚ）と還流加熱することにより反応させて、ピリジングリシンイミン誘導体（ＰｙＧＩ）を得る第２ステップ；
    （Ｃ）反応スキーム３
    

    

    に従って、前記ピリジングリシンイミン誘導体（ＰｙＧＩ）溶液に塩酸水溶液を少なくとも１のＨＣｌ／ＰｙＧＩモル比で最高２５℃の温度で添加して、ピリジングリシンエステル塩酸塩誘導体（ＰｙＧＥ・ＨＣｌ）を得る第３ステップ；
    を含む方法。