CZ296481B6 - Zpusob prípravy flunixinu - Google Patents
Zpusob prípravy flunixinu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ296481B6 CZ296481B6 CZ20013825A CZ20013825A CZ296481B6 CZ 296481 B6 CZ296481 B6 CZ 296481B6 CZ 20013825 A CZ20013825 A CZ 20013825A CZ 20013825 A CZ20013825 A CZ 20013825A CZ 296481 B6 CZ296481 B6 CZ 296481B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- flunixin
- mta
- formula
- mixture
- substance
- Prior art date
Links
- 229960000588 flunixin Drugs 0.000 title claims abstract description 38
- NOOCSNJCXJYGPE-UHFFFAOYSA-N flunixin Chemical compound C1=CC=C(C(F)(F)F)C(C)=C1NC1=NC=CC=C1C(O)=O NOOCSNJCXJYGPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 26
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 12
- TWLDBACVSHADLI-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-(trifluoromethyl)aniline Chemical compound CC1=C(N)C=CC=C1C(F)(F)F TWLDBACVSHADLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 62
- PMIMPBYTPPRBGD-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-chloropyridine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CN=C1Cl PMIMPBYTPPRBGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims abstract description 10
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims abstract description 10
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 9
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims abstract description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 30
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 21
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 18
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 16
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 claims description 8
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 claims description 7
- 238000004064 recycling Methods 0.000 claims description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 7
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 4
- CHQVQXZFZHACQQ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;bromide Chemical compound [Br-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 CHQVQXZFZHACQQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 claims 1
- 239000000273 veterinary drug Substances 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 22
- -1 flunixin ester Chemical class 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 3
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N Para-Xylene Chemical group CC1=CC=C(C)C=C1 URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 239000007806 chemical reaction intermediate Substances 0.000 description 2
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 2
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000010931 ester hydrolysis Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000008570 general process Effects 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- 150000003738 xylenes Chemical class 0.000 description 1
Landscapes
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Resení popisuje zpusob prípravy flunixinu vzorce 1 zalozený na kondenzaci ethylesteru kyseliny 2-chlornikotinové vzorce 3 s nadbytkem 2-methyl-3-trifluoromethylanilinu vzorce 2 v inertním vysoce vroucím organickém rozpoustedle.
Description
Oblast techniky
Vynález se týká technologicky výhodného způsobu přípravy protizánětlivého léčiva flunixinu.
Dosavadní stav techniky
Flunixin, neboli kyselina 2-(2-methyl-3-trifluoromethyl)anilino nikotinová vzorce 1
je látka užívaná ve veterinární léčebné praxi jako protizánětlivé a analgeticky účinné léčivo. Používá se ve formě soli s N-methyl-D-glukaminem (megluminem). Látka je popsána např. v US 3 337 750. Známý způsob přípravy flunixinu je založen na kondenzaci 2-methyl-3-trifluormethylanilinu (MTA) vzorce 2 s ethylesterem kyseliny 2-chloronikotinové (ECN) vzorce 3:
Kondenzace MTA s ECN se obecně provádí zahříváním obou složek na vysokou teplotu. Reakcí vznikající chlorovodík se s výhodou váže použitím ekvivalentního nadbytku MTA. Po ukončení reakce je pak nutné vzniklý hydrochlorid MTA (MTA.HC1) oddělit od produktu kondenzace, kterým je ester flunixinu (FNXE) vzorce 4. Oddělený FNXE se zmýdelní alkálií a úpravou pH se izoluje flunixin jako volná kyselina.
Jsou známy tři způsoby provedení této reakce:
a) Podle známého postupu uvedeného v US 3 839 344 probíhala kondenzace dvou ekvivalentů MTA s ECN bez rozpouštědla za teploty 210 °C a MTA hydrochlorid se po ukončení oddělil filtrací a promyl vhodným rozpouštědlem. Další zpracování esteru na flunixin probíhalo tak, že po odstranění MTA.HC1 bylo promývací rozpouštědlo odpařeno, zbytek obsahující ester flunixinu byl rozpuštěn v alkoholu a přídavkem vodného louhu za zvýšené teploty se provedlo zmýdelnění esteru. Vzniklý i použitý alkohol se oddestiloval, vodný roztok soli flunixinu se extrahoval
- 1 CZ 296481 B6 organickým rozpouštědlem k odstranění nečistot a flunixin, jako kyselina, se pak vyloučil z vodného roztoku soli přídavkem minerální kyseliny.
b) V patentu US 5 248 781 byl způsob podle bodu a) upraven tak, že k reakci 2 ekvivalentů MTA 5 sECN použito vysocevroucí inertní rozpouštědlo (např. xylen) při teplotách kolem 150 °C.
Vysocevroucí rozpouštědlo bylo oddestilováno a ze zbytku obsahujícího nezreagované výchozí látky, MTA.HC1 a ester flunixinu byl chromatografií na silikagelu oddělen ester flunixinu. Po odpaření elučního činidla byl získán čistý ester, který byl dále zpracován jak uvedeno výše. Způsob regenerace MTA.HC1 není v tomto postupu řešen.
c) Jaouhari a Quinn (Heterocycles 38, 2243 (1994)) použili k reakci MTA a ECN ethylenglykol při 180 °C. Vznikající chlorovodík nebyl vázán nadbytkem MTA, ale unikal z reakční směsi. Protože ethylenglykol je mísitelný s vodou, byla reakční směs zředěna vodou, ester flunixinu byl extrahován etherem a izolován vakuovou destilací při 160 °C a 0,5 mmHg.
Každý z těchto známých způsobů výroby flunixinu založených na kondenzaci MTA a ECN má nevýhody, které, zejména v průmyslovém měřítku, činí výrobní proces ekonomicky i ekologicky náročný.
Nevýhody prvního postupu jsou, že reakční směs je viskózní, těžko míchatelná a těžko filtrovatelná za normální teploty. V důsledku toho jsou jak filtrovaný MTA.HC1, tak vzniklý ester flunixinu znečištěny ostatními složkami reakční směsi. Navíc bylo námi zjištěno, že konverze MTA na MTA.HC1 není úplná, neboť za podmínek reakce unikne zhruba 20 % chlorovodíku z reakční směsi. Produkt kondenzace je tak znečištěn minimálně stejným množstvím nezreagovaného MTA.
Nevýhody druhého postupu spočívají zejména ve způsobu izolace surového esteru flunixinu chromatografií, neboť tato technika je v průmyslovém měřítku nevhodná z důvodu malé kapacity a nutnosti dalších operací.
Žádný z obou těchto postupů výroby flunixinu rovněž neřeší recyklaci nadbytečného ekvivalentu MTA, aby byl použitelný v další výrobní šarži. Recyklace MTA je přitom podstatnou součástí technologicky vhodného výrobního postupu z důvodů relativně vysoké ceny a omezené dostupnosti tohoto výchozího materiálu, který se nasazuje v ekvimolámím nadbytku; i kdyby tento problém přestal být aktuální, ekologicky šetrná likvidace odpadního MTA.HC1 představuje závažný 35 ekonomický a ekologický problém.
Postup c) sice nevyžaduje recyklaci MTA.HC1, nicméně na druhé straně rovněž vyžaduje izolaci reakčního meziproduktu, a to destilací za velmi vysokého vakua a vysokých teplot, tedy použití další výrobní operace a specielní výrobní zařízení. Destilace je přitom nezbytná, neboť do ethe40 rového roztoku přecházejí všechny organické složky reakční směsi, zejména pak zbytky nezreagovaných výchozích látek, které byl znečistily konečný výrobek. I přes čištění destilací obsahuje výsledný ester flunixinu až 14 procent nečistot. Na druhé straně přechází ethylen glykol při extrakci etherem do vodné fáze, což představuje vážnou ekologickou zátěž.
Je tedy žádoucí, aby byl nalezen jednoduchý technologický postup modifikující známý způsob přípravy flunixinu kondenzací MTA a ECN s následnou hydrolýzou vzniklého esteru flunixinu, který by byl snadno proveditelný, poskytoval by produkt v dobrém výtěžku a potřebné kvalitě, umožnil snadnou a prakticky úplnou recyklaci nadbytečného MTA a nebyl by náročný na specielní výrobní zařízení.
Podstata vynálezu
Při studiu podmínek reakce ECN a MTA a zpracování reakční směsi s cílem připravit flunixin v dobrém výtěžku a kvalitě bylo s překvapením zjištěno, že modifikací známého postupu způso
-2CZ 296481 B6 bem podle tohoto vynálezu lze připravit flunixin v jednom reakčním stupni, za použití běžného výrobního zařízení, bez nutnosti izolace reakčního meziproduktu, ve vysokém výtěžku a se snadnou recyklací nadbytečného výchozího MTA a použitého rozpouštědla.
Předmětem vynálezu je tedy nový technologicky výhodný způsob přípravy flunixinu vzorce 1 kondenzací ECN vzorce 3 s nadbytkem MTA vzorce 2 v inertním vysoce vroucím organickém rozpouštědle, vyznačený tím, že po kondenzaci MTA a ECN se směs ochladí na teplotu místnosti, nezreagovaný MTA se cíleně převede na hydrochlorid, vyloučený MTA.HC1 se odstraní filtrací a recykluje, k filtrátu se přidá voda, hydroxid alkalického kovu a katalyzátor fázového přenosu a provede se zmýdelnění esteru, načež se vrstva organického rozpouštědla odstraní, vodná fáze se neutralizuje a flunixin vyloučený v pevné formě se izoluje.
Obzvláště vhodným je pak způsob popsaný výše, kde po kondenzaci MTA a ECN a ochlazení reakční směsi se zjistí množství MTA přítomného v kapalné fázi a k reakční směsi se přidá chlorovodík, jehož množství představuje 1,0 až 1,5 ekvivalentu zjištěného množství MTA.
Podle jednotlivých dílčích aspektů vynálezu se jako organické rozpouštědlo používá xylen, jako hydroxid alkalického kovu hydroxid draselný a jako katalyzátor fázového přenosu benzyltriethylamonium bromid.
Novým a zvláště výhodným způsobem recyklace MTA, který je rovněž předmětem tohoto vynálezu, je destilace směsi surového MTA.HC1 odděleného z reakční směsi a vodného roztoku alkalického hydroxidu s vodní parou. Tento způsob je daleko výhodnější než obecný postup, při němž by se po neutralizaci nejprve oddělila MTA z vodné fáze a pak destilovala, protože vyžaduje daleko nižší teplotu destilace a eventuelně přítomné nečistoty za těchto podmínek nedestilují.
Kondenzace MTA a ECN se provede známou metodou, a to zahříváním obou složek v molámím poměru 2:1 ve vysoce vroucím inertním organickém rozpouštědle na 150 až 160 °C. Vhodným rozpouštědlem je xylen (o-, m_, p-xylen a jejich směsi), neboť potřebná teplota je dosažena mírným refluxem tohoto rozpouštědla. Délka reakce je obvykle 10 až 15 hodin. Již za několik desítek minut po dosažení teploty reakce se směs začíná kalit vyloučeným MTA.HC1 a houstne. Průběh reakce je vhodné monitorovat standardní analytickou metodou, např. kapalinovou chromatografií, a ukončit ji, jakmile je dosaženo 95 až 97 procentní konverze ECN (dalším prodlužováním reakce se vystavujeme riziku vzniku příliš velkého množství vedlejších látek). Množství rozpouštědla není rozhodující, s výhodou lze použít takové minimální množství, v němž je směs dobře míchatelná i po ukončení reakce a ochlazení na teplotu místnosti.
Způsob zpracování reakční směsi po reakci podle tohoto vynálezu je již odlišný od známých postupů. Převážná většina nezreagovaného MTA se sice vyloučí ve formě nerozpustného hydrochloridu, který lze oddělit od rozpuštěného produktu reakce, bylo však zjištěno, že po ukončení reakce může kapalná fáze obsahovat až kolem 20 procent původně nasazeného množství MTA, který byl přešel jako nečistota do další operace a podstatně by byl snížen výtěžek regenerace MTA. Důvodem je tepelná disociace vznikajícího MTA.HC1, přičemž plynný chlorovodík uniká z reakční směsi. Podstatného snížení obsahu volného MTA v kapalné fázi po ukončení reakce se dosáhne tím, že se, na základě výsledků analýzy obsahu MTA v kapalné fázi, přidá 1,0 až 1,5 ekvivalentu chlorovodíku, optimálně 1,2 až 1,3 ekvivalentu. Vhodným činidlem je koncentrovaný roztok chlorovodíku v alkoholu, např. izopropanolu. Výhodným způsobem analýzy obsahu MTA je kapalinová chromatografie. Přidáním vypočteného množství HC1 se sníží obsah MTA v kapalné fázi na méně než 2,5 procenta původně nasazeného množství.
Nerozpustný MTA.HC1 se odstraní standardní separační technikou, jako je filtrace nebo odstředění a promyje se rozpouštědlem použitým ke kondenzační reakci. Uschová se k regeneraci (viz níže) a spojené kapalné fáze se zpracují v další technologické operaci.
-3CZ 296481 B6
Ke spojeným filtrátům obsahujícím ester flunixinu se přidá přibližně stejné množství vody, ve které byl předem rozpuštěn hydroxid alkalického kovu a katalyzátor fázového přenosu. Vhodné množství hydroxidu se pohybuje mezi 2 a 3 molámími ekvivalenty původního množství ECN. Vhodným hydroxidem je hydroxid draselný. Vhodným katalyzátorem fázového přenosu je benzyltriethylamonium bromid, v množství zhruba 1 molámího procenta původního množství ECN.
Reakční směs tvořená vodnou a organickou fází se nyní zahřívá za míchání na teplotu 50 až 100 °C, optimálně na teplotu refluxu reakční směsi. Přítomnost katalyzátoru fázového přenosu způsobí, že hydrolýza esteru probíhá v organické fázi a reakcí vzniklá kyselina je ve formě soli převedena do vodné fáze. Ostatní nečistoty, které jsou ve vodě nerozpustné, zůstávají v organické fázi. Délka reakce závisí na množství a druhou katalyzátoru, koncentraci a teplotě, za výše popsaných podmínek je asi 12 až 15 hodin.
Po ochlazení reakční směsi na teplotu místnosti se obě vrstvy oddělí. Z organické vrstvy je možno regenerovat organické rozpouštědlo standardní metodou a použít jej do další výrobní šarže. Vodná vrstva se za míchání okyselí vhodnou silnou kyselinou, např. kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH mezi 3 až 6, s výhodou mezi 3 až 4. Vyloučená sraženina flunixinu se odfiltruje nebo odstředí, promyje vodou a ethanolem a vysuší. Obvyklý výtěžek flunixinu, počítáno na výchozí ECN, je 85 až 90 %.
Vyrobený flunixin se pro využití k farmaceutickým účelům převede na sůl megluminu podle známých metod, bez nutnosti jeho dalšího čištění.
Z MTA.HC1 vzniklého při výše popsané výrobě flunixinu se regeneruje MTA smísením s vodným roztokem alkalického hydroxidu (např. hydroxidu draselného) a destilací reakční směsi. Destiluje směs vodní páry a MTA, která se jímá v předloze. Protože MTA je za teploty místnosti pevná látka (t.t. 36 až 37 °C), je vhodné, aby předloha byla vyhřívána na teplotu minimálně 40 °C. Destilát je směsí dvou fází, z nichž spodní fáze je tvořena žádaným MTA. Spodní fáze se oddělí a uschová k použití do další šarže výroby flunixinu. Výtěžek regenerace je kolem 95 %.
Regenerovaný MTA obsahuje malé množství vody (kolem 0,3 %). Použije-li se k další výrobě flunixinu, je vhodné, aby při reakci s ECN bylo na počátku reakce oddestilováno malé množství azeotropícké směsi xylenu a vody, aby se tak přítomná voda z reakční směsi odstranila. Voda může být rovněž odstraněna z regenerovaného MTA ještě před reakcí, a to např. rozpuštěním v petroletheru (200 ml na 100 g MTA), vysušením roztoku vhodným sušidlem (např. síranem hořečnatým) a krystalizací MTA po ochlazení roztoku na teplotu kolem 0 °C. Pevná látka se oddělí filtrací, promyje malým množstvím ochlazeného petroletheru a vysuší. Výtěžek krystalizace je kolem 90 %.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení, které jej však žádným způsobem neomezují.
Pojem „xylen“ použitý v příkladech provedení znamená směs izomerů xylenu s destilačním rozmezím 136 až 145 °C.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava flunixinu
a) Příprava esteru flunixinu
Směs 2-methyl-3-trifluoromethylanilinu (548 g, 3,13 mol), ethylesteru kyseliny 2-chloro-nikotinové (290 g, 1,56 mol) a xylenu (280 ml) se zahřívá za míchání ve 2 litrové reakční baňce
-4CZ 296481 B6 k mírnému refluxu (teplota ohřevného média 150 ± 5 °C). Asi po 20 minutách se začíná vylučovat pevná látka a směs houstne. Reakční směs se zahřívá k refluxu po dobu 13 hodin (chromatografická analýza směsi vykázala zhruba 97% konverzi). Poté se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a stanoví se obsah 2-methyl-3-trifluoromethylanilinu v kapalné fázi pomocí kapalinové chromatografie (kolem 21 molámích procent). K reakční směsi se za míchání přidá 1,3 molámí ekvivalent roztoku chlorovodíku v izopropylalkoholu (90 ml roztoku o koncentraci 5 N). Pevná látka se odfiltruje, promyje 450 ml xylenu a vysuší. Získá se 350 g surového hydrochloridu 2-methyl-3-trifluoromethylanilinu ve formě bílé krystalické hmoty. Spojené filtráty obsahující ester flunixinu se použijí do další operace.
b) Hydrolýza esteru flunixinu
Spojené filtráty z předchozí operace (1050 ml) se smísí s roztokem 194 g hydroxidu draselného a 5,4 g benzyltriethylamonium bromidu ve 1400 ml vody. Směs se zahřívá k mírnému refluxu (teplota par asi 90 °C) po dobu 14 hodin. Po skončení refluxu se směs ochladí na teplotu místnosti a oddělí se vrstvy. Z organické vrstvy se regeneruje xylen vakuovou destilací. Vodná vrstva se za míchání okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (cca 240 ml) na hodnotu pH 3 až 4. Ze vzniklé suspenze se oddělí pevná látka filtrací, promyje se vodou a malým množstvím ethanolu a vysuší. Výtěžek je 405 g (87,5 %, počítáno na výchozí ECN).
Příklad 2
Regenerace 2-methyl-3-trifluoromethylanilinu
Hydrochlorid 2-methyl-3-trifluoromethylanilinu získaný v operaci a) příkladu 1 (350 g) se suspenduje v 1500 ml vody a za míchání se přidá roztok 112 g hydroxidu draselného v 235 ml vody. Směs se podrobí destilaci a destilát se jímá do předlohy vyhřívané na 50 °C. Po ukončení destilace se spodní vrstva destilátu, představující žádaný 2-methyl-3-trifluoromethylanilin, oddělí a adjustuje. Výtěžek: 278 g, obsah vody 0,3 %.
Claims (4)
- Flunixin připravený způsobem podle vynálezu je využitelný jako léčivá látka pro veterinární lékařstvíPATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob přípravy flunixinu vzorce 1 založený na kondenzaci ethylesteru kyseliny 2-chloronikotinové vzorce 3 s nadbytkem 2methyl-3-trifluoromethylanilinu vzorce 2-5CZ 296481 B6 v inertním vysoce vroucím organickém rozpouštědle a následném zmýdelnění vzniklého esteru vzorce 45 vyznačený tím, že po kondenzaci obou složek se směs ochladí na teplotu místnosti, nezreagovaná látka 2 se cíleně převede chlorovodíkem na nerozpustný hydrochlorid, který se odstraní filtrací a recykluje, k filtrátu se přidá voda, hydroxid alkalického kovu a katalyzátor fázového přenosu a provede se zmýdelnění, načež se vrstva organického rozpouštědla odstraní, vodná fáze se neutralizuje a flunixin vyloučený v pevné formě se izoluje.
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že množství chlorovodíku použité k převedení nezreagované látky 2 na hydrochlorid představuje 1,0 až 1,5 molární násobek množství látky 2 přítomné v kapalné fázi.15
- 3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačený tím, že jako hydroxid alkalického kovu se použije hydroxid draselný a jako katalyzátor fázového přenosu benzyltriethylamonium bromid.
- 4. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačený tím, že recyklace látky vzorce 2 se 20 provede destilací směsi jejího hydrochloridu odděleného z reakční směsi a vodného roztoku hydroxidu alkalického kovu s vodní parou, načež se látka 2 ze získaného destilátu oddělí.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20013825A CZ296481B6 (cs) | 2001-10-24 | 2001-10-24 | Zpusob prípravy flunixinu |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20013825A CZ296481B6 (cs) | 2001-10-24 | 2001-10-24 | Zpusob prípravy flunixinu |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20013825A3 CZ20013825A3 (cs) | 2003-06-18 |
| CZ296481B6 true CZ296481B6 (cs) | 2006-03-15 |
Family
ID=5473595
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20013825A CZ296481B6 (cs) | 2001-10-24 | 2001-10-24 | Zpusob prípravy flunixinu |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ296481B6 (cs) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN115710217B (zh) * | 2022-11-23 | 2025-06-13 | 江苏恒盛药业有限公司 | 一种适用于工业化生产的氟尼辛葡甲胺合成方法 |
-
2001
- 2001-10-24 CZ CZ20013825A patent/CZ296481B6/cs not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ20013825A3 (cs) | 2003-06-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA026617B1 (ru) | Способ получения сложных эфиров (5-фтор-2-метил-3-хинолин-2-илметил-индол-1-ил)уксусной кислоты | |
| JPH0656773A (ja) | Ｎ−フェニルマレイミドの製造方法 | |
| KR20090037445A (ko) | 몬테루카스트 정제 방법 | |
| CZ296481B6 (cs) | Zpusob prípravy flunixinu | |
| JP2003300943A (ja) | トリエチルアミンの回収方法 | |
| JP4431057B2 (ja) | ２−アミノメチルピリジン誘導体の製造方法 | |
| CN111170846B (zh) | 一种制备3,3-二甲基-2-氧-丁酸的方法 | |
| EP1424328B1 (en) | Process for producing 4-dimethyl amino pyridine (4-DMAP) | |
| EP1489080A1 (en) | Process for producing cilostazol | |
| SU505359A3 (ru) | Способ получени производных изоиндолина или их солей | |
| EP0092117B1 (en) | Process for producing chloronicotinic acid compounds | |
| JPH09124558A (ja) | スクシニルコハク酸ジアルキルの調製法 | |
| CZ330697A3 (cs) | Způsob výroby recemického a enanciomerního 1-(pyridyl)-2-cyklohexylethylaminu | |
| WO2018075598A1 (en) | Synthesis of inhibitors of ezh2 | |
| JPH0822851B2 (ja) | ２，３，５−トリクロロピリジンの製造方法 | |
| JP4302322B2 (ja) | ２−ヒドロキシ−６−トリフルオロメチルピリジンを調製するための化学プロセス | |
| JPH09510981A (ja) | Ｄ−（＋）−ビオチン中間体の改良された製造方法 | |
| CZ20032217A3 (cs) | Způsob výroby paroxetinu | |
| JP3907787B2 (ja) | 安息香酸誘導体の製造方法 | |
| PL164164B1 (pl) | Sposób optycznego rozdzielania 3R-/3- karboksybenzylo/-6-/5-fluoro-2-benzotiazolilo/metoksy-4R-chromanolu PL PL PL | |
| CN110950809B (zh) | 一种芳基三唑啉酮化合物的合成后处理方法 | |
| JPS6143162A (ja) | Ｎ‐置換アゼチジン‐３‐カルボン酸誘導体の製法 | |
| RU2814175C2 (ru) | Способы получения 1,3-бензодиоксольных гетероциклических соединений | |
| JP4480802B2 (ja) | 臭素化剤 | |
| EP0379423B1 (fr) | Nouveau procédé d'obtention d'un acide phénylpropionique |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20101024 |