JPH11503756A

JPH11503756A - １−（ピリジル）−２−シクロヘキシルエチルアミンのラセミ体及び鏡像体の製造方法

Info

Publication number: JPH11503756A
Application number: JP8531720A
Authority: JP
Inventors: カールジョージグロージンガー
Original assignee: ベーリンガーインゲルハイムファーマシューティカルズインコーポレイテッド
Priority date: 1995-04-20
Filing date: 1996-03-18
Publication date: 1999-03-30
Also published as: CO4480022A1; WO1996033173A3; US5616717A; HUP9801583A2; CA2218480A1; CZ330697A3; NO974826D0; MX9708013A; KR19990007877A; HUP9801583A3; WO1996033173A2; AU5306896A; CN1183771A; CO4480023A1; TR199701206T1; ZA963132B; EE9700268A; SK139397A3; BG101969A; EP0821672A2

Abstract

(57)【要約】本発明は、1-(ピリジル)-2-シクロヘキシルエチルアミンのラセミ体及び鏡像体の製造方法に関し、更に詳細には、1-(R,S)-(2- ピリジル)−２−シクロヘキシルエチルアミンからの(+)-(S)-又は(-)-(R)-1-(2- ピリジル)-2-シクロヘキシルエチルアミンの分離に関する。本発明によれば、3-ブロモカンフル-8- スルホン酸(BCSA)を用いた、1-(ピリジル)-2-シクロヘキシルエチルアミンのラセミ体混合物の分離が実施される。また、本発明は、容易に利用できる出発物質から1-(ピリジル)-2-シクロヘキシルエチルアミン及び遊離のBCSAのラセミ体混合物を製造する方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 1-(ピリジル)-2-シクロヘキシルエチルアミンのラセミ体及び鏡像体の製造方法発明の技術分野本発明は、1-(ピリジル)-2-シクロヘキシルエチルアミンのラセミ体及び鏡像体の製造方法に関し、更に詳細には、1-(R,S)-(2- ピリジル)−２−シクロヘキシルエチルアミンからの(+)-(S)-又は(-)-(R)-1-(2- ピリジル)-2-シクロヘキシルエチルアミンの分離に関する。本発明によれば、3-ブロモカンフル-8- スルホン酸(BCSA)を用いた、1-(ピリジル)-2-シクロヘキシルエチルアミンのラセミ体混合物の分離が実施される。また、本発明は、容易に利用できる出発物質から1- (ピリジル)-2-シクロヘキシルエチルアミン及び遊離のBCSAのラセミ体混合物を製造する方法に関する。発明の背景 1-(ピリジル)-2-シクロヘキシルエチルアミンは重要な化合物の一群を構成する。例えば、1-(2- ピリジル)-2-シクロヘキシルエチルアミンは、1994年３月22 日にE.S.Lazer らに対して発行された米国特許第5,296,486 号明細書（その開示は、完全に参考文献として受け入れられる）に開示されているように、ロイコトリエン生合成阻害剤の製造におけるきわめて重要な中間体である。 1-(ピリジル)-2-シクロヘキシルエチルアミンのラセミ体の製造の概要の一つが、P.L.Pickard 及びT.L.Tolbert によってJournal of Organic Chemistry，93 ，p.4866(1961)に開示されている。この概要は、2-シアノピリジン及び現場で順々に減少するケチミン(ketimine)中間体を形成するための臭化シクロヘキシルメチルマグネシウム等の有機金属試薬を用いたグリニャール反応を含む。他の製造概要においては、Y.Wangらは、2-（アミノメチル）ピリジンをベンズアルデヒドと縮合し、次いで臭化テトラブチルアンモニウムの存在下にハロゲン化アルキルでアルキル化することによる置換2-ピリジルメチルアミンの製造方法を開示している(Synthetic Communications, 22(2)，pp.265-269(1992))。ジアステレオマーアミドを経て1-(ピリジル)-2-シクロヘキシルエチルアミンのラセミ体の分割を達成する、１つの分割法が、米国特許第5,296,486 号明細書、及びOrganic Prep aration and Procedures International 24，p.87(1992)に開示されている。しかし、この分割法は取り扱いにくく、多くの処理工程及びクロマトグラフィー分離を必要とし、大量スケールの精製に用いるには手が出せないほど高価である。上記方法のそれぞれが、ピリジルシクロヘキシルエチルアミンのラセミ体混合物を製造でき、修飾することができるが、これらの方法には種々の不都合（反応条件の困難さ、高価、危険な試薬、低収率及び長い反応時間を含む）がある。更に、上記ラセミ体混合物から所望の１つの異性体を回収するための有効な方法はない。従って、１-(ピリジル)-2-シクロヘキシルエチルアミンのラセミ体混合物を製造し、そのような混合物を分割するための有効かつ経済的な方法の必要性が存在する。発明の簡単な説明本発明は、以下の工程を含む1-(ピリジル)-2-シクロヘキシルエチルアミンのラセミ体混合物の製造方法を提供することにより、上記問題を克服する。 (a) 2-（ピリジルメチル）アミンをアルデヒド又はケトンと縮合し、アルジミン又はケチミドを製造し、 (b) 上記アルジミン又はケチミドを、塩基及び相転移触媒の存在下でハロゲン化シクロヘキシルメチルでアルキル化し；及び (c) 上記アルキル化アルジミン又はケチミドを加水分解して1-(2- ピリジル)- 2-シクロヘキシルエチルアミンのラセミ体を製造する。また、本発明は、以下の工程を含む(+)-S 又は(-)-R-1-(2- ピリジル)-2-シクロヘキシルエチルアミンの製造方法を提供する。 (a) 1-(S,R)-(2- ピリジル)-2-シクロヘキシルエチルアミンを、(+)-又は(-)-3- ブロモカンフル-8- スルホン酸と混合し、結晶付加生成物を製造し；及び (b) アルカリ金属水酸化物又は水酸化アンモニウムの溶液を、上記結晶付加生成物と混合し、(+)-S 又は(-)-R-1-(2- ピリジル)-2-シクロヘキシルエチルアミンを製造する。他の態様において、本発明は、以下の工程を含む、(+)又は(-)-3-ブロモカンフル-8- スルホン酸の製造方法を提供する。 (a) ブロモカンフルスルホン酸のラセミ体のアンモニウム又はカルシウム塩を、水酸化カルシウム水溶液と反応させ、半カルシウム塩を製造し； (b) 上記半カルシウム塩を硫酸と反応させ、不溶性硫酸カルシウムを製造し； (c) 上記不溶性硫酸カルシウムを除去し；及び (c) (+)又は(-)-3-ブロモカンフル-8- スルホン酸を回収する。更なる他の態様において、本発明は、以下の工程を含む、ロイコトリエン生合成阻害剤の製造方法を提供する。 (a) (+)-S 又は(-)-R-1-(2- ピリジル)-2-シクロヘキシルエチルアミンを、2-ハロベンゾキサゾール、2-ハロ−オキサゾロピリジン、2-ハロ−ベンゾチアゾール、又は一般式Ｉの2-ハロ−チアゾロピリジンと反応させ、一般式IIの化合物を製造する。（式中、ＸはＯ又はＳであり；ＹはＣ又はＮであり；ＺはＣ又はＮであり；ただし、Ｙ及びＺは同時にＮでなく；Ｒ₁及びＲ₂は、それぞれ独立して、水素、Ｃ₁-Ｃ₆アルキル、ハロゲン、ＣＦ₃ 、ニトリル、Ｃ₁-Ｃ₆アルコキシであり；Ｒ₃はシクロヘキシルであり；Ｒ₄は2-,3- 又は4-ピリジル基であり；Ｒ₅及びＲ₆は、それぞれ独立して、水素又はメチルであり；ｎは、整数、０、１又は２である。）（式中、ＸはＯ又はＳであり；ＹはＣ又はＮであり；ＺはＣ又はＮであり；ただしＹ及びＺは同時にＮでなく；Ｒ₁及びＲ₂は、それぞれ独立して、水素、Ｃ₁-Ｃ₆アルキル、ハロゲン、ＣＦ₃ 、ニトリル、Ｃ₁-Ｃ₆アルコキシであり； Hal は塩素、臭素又はヨウ素である。）発明の詳細な説明本発明の製造方法によれば、1-(ピリジル)-2-シクロヘキシルエチルアミンから、鏡像的に純粋又は豊富な1-(ピリジル)-2-シクロヘキシルエチルアミンが製造される。1-(ピリジル)-2-シクロヘキシルエチルアミンは、商業的に入手できる2-（アミノメチル）ピリジンから有利に製造することができる。また、2-（アミノメチル）ピリジンは、商業的に入手できる出発物質から公知の技術を用いて製造することができる。本発明の一態様によれば、2-（アミノメチル）ピリジンをアルデヒド又はケトンと縮合してシッフ塩基を製造する。縮合は、溶媒（塩化メチレン又はトルエン等）の存在下、又は非存在下で実施され、アルジミン又はケチミド(シッフ塩基) を形成する。シッフ塩基を調製するために用いられるアルデヒド又はケトンはどのようなものも使用可能であるが、芳香族アルデヒドが本方法において好ましい。好ましい芳香族アルデヒドは、ベンズアルデヒド、サリチルアルデヒド、３，５−ジクロロサリチルアルデヒド、p-ニトロベンズアルデヒド及び2-ピリジンカルボキシアルデヒドを含む。好ましいケトンは、ベンゾフェノン、分岐又は分岐していないＣ₁〜Ｃ₆（しかし、好ましくはＣ₁〜Ｃ₄）アルキル基又はハロゲンで置換されたベンゾフェノン、及びアセトフェノン等の芳香族ケトンである。縮合のための反応条件はシッフ塩基の形成に通常に用いられているものであり、当業界において通常の熟練者に良く知られている。次いで、シッフ塩基を（好ましくは室温で）カリウムt-ブトキシド等の塩基で脱プロトン化(deprotonated)し、臭化シクロヘキシルメチル等のハロゲン化シクロヘキシルメチル、又はシクロヘキシルメチルメタンスルホネート（シクロヘキシルメタノールと塩化メタンスルホニルとをトリエチルアミンの存在下で反応させることにより容易に調製できる（J.Org.Chem., 35，p.3195(1970)）を用いてアルキル化するる。アルキル化は、非相転移触媒反応(non-phase transfer cata lysis)条件を用いて、カリウムt-ブトキシド等の塩基の存在下でトルエン又はテトラヒドロフラン等の中性溶媒中で実施すべきである。本発明の他の（及び好ましい）態様において、相転移触媒はアルキル化反応、即ち臭化、塩化又はヨウ化テトラブチルアンモニウム等の第四アンモニウム化合物において使用される。好ましくは、反応混合物はアルカリ金属水酸化物（水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムが好ましい）等の塩基を含む。また、反応混合物は、当業界の通常の熟練者に知られている溶媒及び他の通常のアルキル化試薬を含んでいてもよい。相転移触媒反応は、グリニャール反応に必要な非常に可燃性の高い溶媒の使用を有利に回避する。更に、反応条件は拡大することができ、生産プラントにおける大規模の使用のために特別な設備を必要としない。アルキル化の直後に、アルキル化されたシッフ塩基を現場で加水分解し（例えば、硫酸等の酸で）、1-(R,S)-(2- ピリジル)-2-シクロヘキシルエチルアミンのラセミ体混合物を製造する。加水分解の条件は、当業界の通常の熟練者に良く知られている。本発明によれば、1-(ピリジル)-2-シクロヘキシルエチルアミンのラセミ体混合物からの鏡像体の分離は、分割剤として3-ブロモカンフル-8- スルホン酸(BCS A)を用いて達成される。BSCAが、1-(ピリジル)-2-シクロヘキシルエチルアミンのラセミ体を満足に分割することのできる唯一の試薬であることが発見された。アンモニウム又はカルシウム塩から(+)-又は(-)-3-ブロモカンフル-8- スルホン酸を調製するための種々の商業的な方法が存在する。本発明は、従来の方法よりも費用がかからず時間を消費しない、(+)-又は(-)-3-ブロモカンフル-8- スルホン酸を製造するための改良方法を提供する。この方法は以下の工程を含む。 (a) ブロモカンフルスルホン酸のラセミ体のアンモニウム又はカルシウム塩を、水酸化カルシウム溶液と反応させ、半カルシウム塩を製造し； (b) 上記半カルシウム塩を硫酸と反応させ、不溶性硫酸カルシウムを製造し； (c) 上記不溶性硫酸カルシウムを除去し；及び (c) (+)又は(-)-3-ブロモカンフル-8- スルホン酸を回収する。遊離のBCSAは、商業的に入手できるアンモニウム塩をイオン交換樹脂で処理することにより通常に調製することができる。本発明の方法を用いることにより、高価なイオン交換樹脂の使用の必要性が回避される。本発明の方法によれば、BC SAのアンモニウム又はカルシウム塩（好ましくはアンモニウム塩）を約¹/₂当量のＣａ（ＯＨ）と処理すると、BCSAの半カルシウム塩が得られる。BCSAのカルシウム塩の水溶液を約¹/₂当量の硫酸と処理すると、容易にろ別できる不溶性ＣａＳＯ₄を生ずる。遊離のBCSAを含むろ液は、更なる精製なしで有利に用いることができる。本発明の分割方法は、1-(R,S)-(2- ピリジル)-2-シクロヘキシルエチルアミン（好ましくは酢酸エチル中）のラセミ混合物に遊離のBCSA（好ましくは上記方法によって製造されたもの）を添加し、鏡像的に豊富な結晶性の付加生成物を製造することにより実施される。光学的な純度を得るために、2-ピリジルシクロヘキシルエチルアミン(R又はS)-BCSA 塩をイソプロパノール等の有機溶媒から再結晶する。反応条件に依存し、１つの鏡像体の塩が結晶化されるが、他の塩が溶媒中に残存する。例えば、標準の結晶化条件の下では、(+)-BCSA塩としてほとんどの 1-(2- ピリジル)-2-シクロヘキシルエチルアミンのＳ異性体が結晶化するが、Ｒ異性体は溶媒中に残存する。例えば、1-(S)-(2- ピリジル)シクロヘキシルアルキルアミンの結晶を製造するために、(+)-BCSA塩を水酸化アンモニウム等の塩基で処理し、所望の1-(S)-(2 - ピリジル)-2-シクロヘキシルアルキルアミンを高収率で回収する（分割試薬（ BCSA−アンモニウム塩も回収する）。例として、水酸化アンモニウムを(+)BCSA 塩の水溶液又は懸濁液に添加してもよい。次いで、不溶性の遊離の1-(S)-(-2- ピリジル)-2-シクロヘキシルアルキルアミンを塩化メチレン又は酢酸エチル等の溶媒を用いて抽出してもよい。水相中に残存するBCSAアンモニウム塩を濃縮後回収する。有利には、R-異性体を含有する溶液を触媒量のサリチルアルデヒド等のアルデヒドと還流することによって処理し、次いで結晶化することによって、更なる量の所望の光学異性体が得られる。この方法で、所望でない異性体を再ラセミ化し、付加的な量の所望の異性体を形成する。この順序が、回収量の所望でないものをもって繰り返されてもよく、それによって、大量の所望の異性体が生産される。この、いわゆる「結晶化誘導不斉転移(crystallization-induced asymmetric transformation)」は、当業者に知られており、一般に、P.ReiderらのJournal o f Organic Chemistry 52,p.956(1987)に記載されている。重要には、上記に詳述した分割は、末端アミン基を保護する必要なく、1-(ピリジル)-2-シクロヘキシルエチルアミンの一つの異性体を生産する。アミン基の保護は、余分の処理工程を必要とし、高価及び／又は危険な物質の使用を必要とし、更なる精製（典型的にはクロマトグラフィー的な）の必要な生産物を生産する。本発明の方法は上記の不都合を回避し、結果として、鏡像的に豊富な、又は鏡像的に純粋な1-(ピリジル)-2-シクロヘキシルエチルアミンの大規模の生産に非常に適している。本発明の種々の態様は、ラセミ体混合物で証明されるが、この反応は１つ又は他の鏡像体の含有量が多い混合物を用いても同様に機能する。例えば、(S)-アミンの本質的に純粋な鏡像体（９５％以上、好ましくは９７％以上、及び更に好ましくは９９％以上）が、75:25 又は25:75 の(S)-アミンと(R)-アミンとの比を有するものと同様に、50:50 の(S)-アミンと(R)-アミンとの比を有する混合物からも等しく分離される。好ましくは、所望の異性体は、ラセミ混合物(50:50)又は所望の鏡像体を豊富に含む混合物から精製される。本発明の分割方法は、ロイコトリエン生合成を阻害する能力を有する、種々の置換2-ベンゾキサゾール、2-ベンゾチアゾール、2-オキサゾロピリジン及び2-チアゾロピリジンの生産に有利に用いられる。このような化合物を製造するための方法及び工程は、米国特許第5,296,486 号明細書（本明細書において、完全に文献として引用される）に言及される。特に、ロイコトリエン生合成阻害特性を有する化合物は、下記の工程によって製造される： (a)(+)-S 又は(-)-R-1-(2- ピリジル)-2-シクロヘキシルエチルアミンを、2- ハロ−ベンゾキサゾール、2-ハロ−オキサロピリジン、2-ハロ−ベンゾチアゾール又は式Ｉの2-ハロ−チアゾロピリジンと反応させて式IIの化合物を製造し：（式中、ＸはＯ又はＳであり；ＹはＣ又はＮであり；ＺはＣ又はＮであり；ただし、Ｙ及びＺは同時にＮでなく；Ｒ₁及びＲ₂は、それぞれ独立して、水素、Ｃ₁-Ｃ₆アルキル、ハロゲン、ＣＦ₃、ニトリル、Ｃ₁-Ｃ₆アルコキシであり；Ｒ₃はシクロヘキシルであり；Ｒ₄は2-,3- 又は4-ピリジル基であり；Ｒ₅及びＲ₆は、それぞれ独立して、水素又はメチルであり；ｎは、整数、０、１又は２である。）（式中、ＸはＯ又はＳであり；ＹはＣ又はＮであり；ＺはＣ又はＮであり；ただしＹ及びＺは同時にＮでなく；Ｒ₁及びＲ₂は、それぞれ独立して、水素、Ｃ₁-Ｃ₆アルキル、ハロゲン、ＣＦ₃、ニトリル、Ｃ₁-Ｃ₆アルコキシであり；ハロゲンは塩素、臭素又はヨウ素である。）カップリング反応は、塩化メチレン、トルエン、アセトニトリル、ジイソプロピルエーテル又はＤＭＳＯ等の不活性溶媒中で、好ましくはトリエチルアミン又はアルカリ金属水酸化物（例えば、ＮａＯＨ又はＫＯＨ）等の塩基触媒の存在下で実施すべきである。溶媒及び触媒の両方の最適の選択は、当業者が容易に理解できるように、反応物質の性質に依存するだろう。式IIによる好ましい化合物は、Ｒ₁置換基が５位に存在し、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル基又はハロゲンであり、Ｒ₄が2-ピリジル、Ｒ₅及びＲ₆置換基がそれぞれ水素でありｎが１である化合物である。式IIの他の好ましい化合物は、ＸがＯ、ＺがＣであり、及び／又はＲ₁及びＲ₂が、それぞれ独立して水素又はＣ₁−Ｃ₆アルキルである化合物である（更に好ましくは、Ｒ₁が水素であり、Ｒ₂が５- メチルである）。従って、上記化合物を製造する方法が好ましい。以下の実施例は、本発明を詳述する。しかし、以下の実施例は、後述する請求の範囲において主張する本発明の範囲を、制限すると解釈されない。本明細書に記述される典型的な反応条件（実施例を含む）は、特定の個別の要求に適合するように容易に改良されてもよい。このような改良は、本発明の教示及び精神を変更せずになされる。従って、このような改良は本発明の範囲に含まれる。実施例１ 1-( ピリジル)-2-シクロヘキシルエチルアミンのラセミ体の調製（グリニャール反応）６Ｌのt-ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ）中の１.３４ｋｇ（５５.８モル）のマグネシウム、及び４ｇ（０.０１６モル）のヨウ素の還流攪拌混合物に、２２ＬのＭＴＢＥ中の１０ｋｇ（５５.９モル）の臭化シクロヘキシルメチルをゆっくりと加えた。約１０％〜２５％の溶液を加えた後、加熱をやめ、還流温度を維持するような速度で溶液の残りを加えた。添加後、反応をさらに２４時間還流し、次いで０〜５℃に冷却し、２２ＬのＭＴＢＥ中の３.９０３ｋｇ（３７.１モル）の2-シアノピリジンを０〜１０℃の温度で加えた。添加後、緑色の濃い懸濁液を冷却せずに１８〜２４時間攪拌した。グリニャール反応混合物を、攪拌しながら１０〜１５℃の４０Ｌのメタノールに移した。１.４ｋｇ（３６.８モル）の水素化ホウ素ナトリウムを透明な溶液に加えた。混合物を室温で１８時間攪拌した。次いで、１６Ｌの水及び３６Ｌの４Ｎ塩酸を加えることにより急冷した。有機溶媒を真空下除去し、残りの水溶液を６Ｌの塩化メチレンで２回洗浄した。水相を、１５Ｌの水酸化アンモニウムで塩基性にし、１０Ｌの塩化メチレンで３回洗浄した。塩化メチレンを６.５ｋｇの硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、５.６４５ｋｇ（７５％）の1-(R,S)-(2- ピリジル)-2-シクロヘキシルエチルアミンを得た。実施例２ 1-( ピリジル)-2-シクロヘキシルエチルアミンのラセミ体の調製（相転移触媒によるアルデヒド縮合反応）窒素雰囲気下、５０℃未満の温度に維持した１.３９ｋｇ（１２.８６モル）の 2-（アミノメチル）ピリジンに、１.３６５ｋｇ（１２.８６モル）のベンズアルデヒドを、攪拌及び冷却しながら加えた。２〜４時間攪拌した後、混合物を１３Ｌのt-ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ）で希釈した。１.０５ｋｇ（２７.７２モル）の水酸化ナトリウム（フレーク）及び２.３７５ｋｇ（６.４３モル）のヨウ化テトラブチルアンモニウムを、透明な溶液に加えた。懸濁液を２時間攪拌した。次いで、２.３ｋｇ（１２.８６モル）の臭化シクロヘキシルメチルを加えた。反応混合物を３６〜４８時間還流した。混合物を冷却した後、３Ｌの水、次いで１２Ｌの３Ｎ塩酸で希釈し、２〜６時間攪拌した。有機相を分離して捨てた。水相を３Ｌの塩化メチレンで４回洗浄し、次いで２.５Ｌの０.５Ｎ水酸化アンモニウム溶液で塩基性にした。ラセミ体アミンを、水相から４Ｌの塩化メチレンを用いて３回抽出した。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥するまで濃縮した。油状生成物を２Ｌのヘキサンで攪拌し、ろ過し、濃縮して１.１４ｋｇ（４３. ５％）の1-(R,S)-(2- ピリジル)-2-シクロヘキシルエチルアミンを得た。実施例３ 1-( ピリジル)-2-シクロヘキシルエチルアミンのラセミ体の調製（相転移触媒によらないアルデヒド縮合反応）４６５ｇ（４.３モル）の2-（アミノメチル）ピリジンに、４５６ｇ（４.３モル）のベンズアルデヒドを攪拌しながら加えた。温度は７０〜８０℃に上昇した。混合物を２ＬのＭＴＢＥで希釈し、溶液を２００ｇの硫酸ナトリウムで一晩攪拌することにより水を除去した。混合物をろ過し、２ＬのＭＴＢＥで洗浄した。残りの水を除去するため、１００ｇのモレキュラーシーブを加えた。４８３ｇ（４.３モル）のカリウムt-ブトキシドの一部、次いで８４２ｇ（４.３８モル）のシクロヘキシルメチルメタンスルホネートを混合物に加えた。１０〜２０時間後、混合物を、７２０ｍｌの塩酸を含む５Ｌの水を加えることにより加水分解した。有機相を分離して捨てた。水相を０.５Ｌの塩化メチレンで洗浄し、０.５Ｌの水酸化アンモニウムで塩基性にした。生成物を石油エーテルで抽出し、４５２ｇの粗製アミンを得た。該アミンを、８８℃及び０.５トール（０.５ｍｍＨｇ）で真空蒸留し、３５３ｇ（３５％）の1-(R,S)-2(- ピリジル)-2-シクロヘキシルエチルアミンを得た。実施例４ 1-( ピリジル)-2-シクロヘキシルエチルアミンのラセミ体の調製（相転移触媒によるケトン縮合反応）１００ｍｌのトルエン中の２１.６ｇ（０.２モル）の2-（アミノメチル）ピリジン及び３６.４ｇ（０.２モル）のベンゾフェノンの混合物に、５.６８ｇ（０. ０２モル）のチタン(IV)イソプロポキシドを加え、水分離器(Dean Stark distil ling receiver)を用いて還流して２〜４時間加熱した。理論量の水を分離した後、混合物を冷却し、１６ｇ（０.４モル）の水酸化ナトリウム、次いで３６.９ｇ（０.１モル）のヨウ化テトラブチルアンモニウム及び３５.４ｇ（０.２モル）の臭化シクロヘキシルメチルを加えた。混合物を、還流して１２〜１８時間加熱した。次いで、混合物を、攪拌しながら１００ｍｌの濃塩酸を含む３００ｍｌの水に注いだ。混合物を３０〜５０℃で１〜２時間攪拌し、冷却し、有機相を分離して捨てた。水相を、２００ｍｌの水酸化アンモニウムを加えることにより塩基性にした。生成物を１００ｍｌのヘキサンで３回抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して３７ｇ（９０％）の1-(R,S)-(2- ピリジル)-2-シクロヘキシルエチルアミンを得た。実施例５ 1-( ピリジル)-2-シクロヘキシルエチルアミンの調製（相転移触媒によるアルデヒド縮合反応）２.１６ｇの2-ピコリルアミン（２０ミリモル）及び２.１２ｇのベンズアルデヒド（２０ミリモル）の混合物を５〜２０時間攪拌した。反応混合物を、攪拌しながら２０ｍｌのトルエンで希釈し、次いで１.１２ｇ（２０ミリモル）の水酸化カリウムを加え、次いで、３.７ｇのヨウ化テトラブチルアンモニウム（１０ミリモル）及び３.５５ｇの臭化シクロヘキシルメチル（２０ミリモル）を加えた。混合物を６〜２４時間還流し、次いで冷却し、１０ｍｌの２ＮＨＣｌで２〜６時間攪拌した。有機相を捨て、水性酸性相を塩化メチレンで洗浄した。水相を水酸化アンモニウムで塩基性にし、ラセミ体アミンを塩化メチレンで抽出し、収率４５％〜５５％の1-(2- ピリジル)-2-シクロヘキシルエチルアミンのラセミ体を明るい黄色の油として得た。実施例６ 1-(2- ピリジル)-2-シクロヘキシルエチルアミン(+)-BCSAの分割１.１７６ｋｇ（５.７５６モル）の1-(S,R)-(2- ピリジル)-2-シクロヘキシルエチルアミン及び６Ｌの酢酸エチルの溶液に、５.７５２モルの(+)-BCSAの懸濁液を攪拌しながら加えた。混合物を一晩攪拌し、ろ過し、１Ｌの酢酸エチルで洗浄し、０.５Ｌの酢酸エチルで２回洗浄した。白色結晶（１.２２ｋｇ）を１２Ｌの2-プロパノールに７５℃で溶解し、一晩で周囲温度まで冷却した。透明な上清をデカントし、残りの結晶を８Ｌの熱2-プロパノールに溶解した。溶液を熱ろ過し、一晩で周囲温度まで冷却した。結晶をろ過し、１.５Ｌの2-プロパノールで洗浄し、真空下に乾燥し、７２６ｇの白色結晶生成物を得た（ＨＰＬＣ：９９％純粋）。最初の2-プロパノールろ液(１２Ｌ)を６Ｌまで濃縮し、得られた懸濁液を８０ ℃に加熱し、透明な溶液を一晩で周囲温度まで冷却した。結晶をろ過し、上記９ .５Ｌの2-プロパノールろ液と合わせ、８０℃で洗浄して溶解した。透明な溶液を一晩で周囲温度まで冷却した。結晶を集め、真空下で乾燥し２９４ｇ（ＨＰＬＣにより９１％純粋）を得た。結晶を３Ｌの熱2-プロパノールに溶解し、周囲温度にし、ろ過して０.５Ｌの2-プロパノールで洗浄し、２４６ｇ(ＨＰＬＣ：９９.３％純粋）の白色結晶を得た。実施例７アミン(+)-BCSAからの(+)-S-1-(2-ピリジル)-2-シクロヘキシルエチルアミンの回収一緒にした(+)-BCSAの塩の結晶〔７２６ｇ（ＨＰＬＣ：９９％純粋）及び２４６ｇ（ＨＰＬＣ：９９.３％純粋）〕を５Ｌの水に懸濁した。該懸濁液に0.５Ｌの水酸化アンモニウムを加え、該アルカリ性混合物を２時間攪拌した。(+)-S-1- (2- ピリジル)-2-シクロヘキシルエチルアミンを４Ｌの塩化メチレンで抽出し、次いで１Ｌの塩化メチレンで４回抽出した。塩化メチレン相を硫酸マグネシウム（無水）で乾燥し、乾燥するまで濃縮し、４０３ｇの(+)-S-1-(2- ピリジル)-2- シクロヘキシルエチルアミンを得た（ラセミ体アミンに基づいて３４.２％の回収）。実施例８アミン(+)-BCSA塩からの(-)-R-1-(2- ピリジル)シクロヘキシルエチルアミンの回収実施例６の分割からの最初の酢酸エチルろ液及び全ての2-プロパノール母液を一緒にし、油状になるまで濃縮した。油状の残留物を１４Ｌの水及び５００ｍｌの水酸化アンモニウムで攪拌した。(-)-R-1-(2- ピリジル)-2-シクロヘキシルエチルアミンの豊富な混合物を１Ｌの塩化メチレンで４回抽出した。上記塩化メチレン抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥するまで濃縮し、８６４ｇ（完全に乾燥していない）の大部分が(R)-(-)のアミンを得た（ＨＰＬＣＳ／Ｒ比＝２５：７５）。所望であれば、回収された(-)-R 異性体をラセミ化し、付加量の(+)-(S)-異性体を生成するために用いることができる（実施例９に示されるように）。実施例９ (+)-BCSA 塩からの(+)-(S)-及び(-)-(R)-1-(2- ピリジル)-2-シクロヘキシルエチルアミンの回収、(-)-(R)-鏡像体が豊富な混合物のラセミ化及び付加量の(+)- (S)-異性体の製造方法本実施例で用いられる(+)-BCSAは、(+)-BCSA塩水溶液をDowex 50 x 4H⁺イオン交換樹脂で処理することにより、〔(1R)-(エンド，アンチ)〕-(+)- ブロモカンフル-8- スルホン酸アンモニウム塩から調製する。実施例６の方法を用い、３.３８９モルの(+)-BCSAを７Ｌの酢酸エチル中の１. ３７８ｋｇ（６.７４５モル）のラセミ体アミン溶液に加える。得られた1-(2- ピリジル)-2-シクロヘキシルエチルアミン-BCSA 塩の結晶を集め、酢酸エチルで洗浄し、S:R 比＝78:22（ＨＰＬＣによる）のＳが豊富な１.３６４ｋｇを得た。主要生成物としてR-鏡像体を含む酢酸エチル上清を３.７モルのＨＣＬガス及び２０６ｇのサリチルアルデヒドで２４〜３６時間加熱及び還流した。該混合物を冷却し４Ｌの水及び0.3Ｌの濃塩酸で攪拌した。水相を分離し、酢酸エチルで洗浄し、水酸化アンモニウムで塩基性にした。該ラセミ体アミンを塩化メチレンで抽出し、乾燥し濃縮した。油状生成物を２.５Ｌの酢酸エチルに溶解し１.６９５モルの(+)BCSA で処理した。結晶を集め、酢酸エチルで洗浄し、付加的なS-豊富なアミンを得た。上記の順序を数回繰り返し、約２.４ｋｇのS-の豊富なアミンを得た（７５〜８５％S-鏡像体）。実施例１０ (+)-BCSA- アンモニウム塩から(+)-BCSAの調製水５００ｍｌ中の３１１ｇ（０.９５モル）の〔(IR)-(エンド，アンチ)〕-(+) -3-ブロモカンフル-8- スルホン酸アンモニウム塩(CAS[14575-84-9])の懸濁液を、７４.０９ｇ（０.４７５モル）の水酸化カルシウムに加えた。混合物を室温で６〜２４時間攪拌し、次いで混合物を濃縮しシロップとした。得られた(+)-BCSA のカルシウム塩の中性溶液を０.５Ｌの水で希釈し、４６.６ｇ（０.４７５モル）の硫酸で処理した。硫酸カルシウムをろ過し、透明なろ液を濃縮してシロップとし、更なる精製なしで上記分割工程において(+)-3-ブロモカンフルスルホン酸の源として用いた。〔(1S)-(エンド，アンチ)〕-(-)-3- ブロモカンフル-8- スルホン酸(CAS[5587 0-50-3]）を調製するために、同じ方法を等量で用いた。実施例１１ S- の豊富なアミンの分画結晶化実施例９のS-の豊富なアミン（S-鏡像体＝７５〜８５％、R-鏡像体＝２５〜１５％）及び２３Ｌの2-プロパノールを、透明な溶液が得られるまで還流して加熱した。溶液を室温まで冷却した。上清を排出し、残った結晶を2-プロパノールから３回再結晶し、９９％のS-アミンを得た。実施例１２ R- の豊富なアミンのラセミ化及び付加S-アミンの回収 S-鏡像体を５０％未満含む、実施例１１からのろ液をサリチルアルデヒドの存在下、酢酸エチル中で(+)BCSA-塩としてラセミ化した。冷却後、S-の豊富なアミンをろ過によって集めた。この結晶化が引き起こす不斉変換は、(+)-BCSAの存在下で実施される。S-アミン(+)-BCSA塩は、平衡を操る、その不溶性によって系から除去される(J.Jacques，A.Collet，S.Wilen in Enantiomers，Racemates and Resolution;Wiley:ＮＹ 1981;pp 369-377 を参照されたい)。イソプロパノール中のラセミ化及び付加的な結晶化の後に得られた、全ての９９％を越える(+)BCS A S-アミンを一緒にして１０Ｌの水に懸濁し、０.７Ｌの水酸化アンモニウムで塩基性にし、ｐＨ９〜１０とした。遊離の純粋なS-アミンを塩化メチレンで抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮し、６９７ｇ（４５％）の1-(S)-(2- ピリジル)-2-シクロヘキシルエチルアミンを得た。水相から、濃縮、冷却、ろ過及び乾燥により、８８％〜１００％の収率で、(+)BCSA塩化アンモニウム塩を回収した。実施例１３〔(2−シクロヘキシル-1-(2-ピリジル)エチルアミノ〕-5- メチルベンゾキサゾールの製造５００ｍｌの塩化メチレン中の１３２.８ｇ（０.６５モル）の1-(+)-(S)-(2- ピリジル)-2-シクロ−ヘキシルエチルアミンに、１０９ｇ（０.６５モル）の2- クロロ-5- メチルベンゾキサゾール、次いで１６８ｇ（１.３モル）のジイソプロピルエチルアミンを加えた。反応混合物を５〜４０時間還流して加熱し、冷却し、減圧下に濃縮した。混合物を２Ｌのエタノールに溶解した。２〜３Ｌの水の添加により、粗製の〔(2−シクロヘキシル-1-(2-ピリジル)エチルアミノ〕-5- メチルベンゾキサゾールが得られた。エタノール／水からの再結晶は、１９０ｇ（８３％）の水和物を与えた；融点８０〜８６℃。本発明を、好ましい態様について記述したが、それ本発明を説明するためのものであり、本発明の範囲を制限すると解釈されない。当業者によって、添付された請求の範囲によって定義される本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、改良及び変換がなされる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＫ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims

【特許請求の範囲】１．以下の工程を含む、1-(S,R)-(2- ピリジル)-2-シクロヘキシルエチルアミンの製造方法。 (a) 2-（ピリジルメチル）アミンをアルデヒド又はケトンと縮合し、アルジミン又はケチミドを製造し、 (b) 上記アルジミン又はケチミドを、塩基及び相転移触媒の存在下でハロゲン化シクロヘキシルメチルでアルキル化し；及び (c) 上記アルキル化アルジミン又はケチミドを加水分解して1-(2- ピリジル)- 2-シクロヘキシルエチルアミンのラセミ体を製造する。２．以下の工程を含む(+)-S 又は(-)-R-1-(2- ピリジル)-2-シクロヘキシルエチルアミンの製造方法。 (a) 1-(S,R)-(2- ピリジル)-2-シクロヘキシルエチルアミンを、(+)-又は(-)- 3-ブロモカンフル-8- スルホン酸と混合し、結晶付加生成物を製造し；及び (b) アルカリ金属水酸化物又は水酸化アンモニウムの溶液を、上記結晶付加生成物と混合し、(+)-S 又は(-)-R-1-(2- ピリジル)-2-シクロヘキシルエチルアミンを製造する。３．上記溶液が水酸化アンモニウム水溶液である、請求の範囲第２項に記載の方法。４．1-(S,R)-(2- ピリジル)-2-シクロヘキシルエチルアミンが、2-（アミノメチル）ピリジンと芳香族アルデヒド又はケトンとの反応、それに続くハロゲン化シクロヘキシルメチルの付加によって製造されている、請求の範囲第２項に記載の方法。５．ハロゲン化シクロヘキシルメチルが臭化シクロヘキシルメチルである、請求の範囲第４項に記載の方法。６．更に以下の工程を含む、請求の範囲第２項に記載の方法。 (a) 1-(2- ピリジル)-2-シクロヘキシルエチルアミンの所望でない鏡像体をラセミ化し、1-(S,R)-(2- ピリジル)-2-シクロヘキシルエチルアミンを製造し、 (b) 上記1-(S,R)-(2- ピリジル)-2-シクロヘキシルエチルアミンを(+)-又は(-)-3-ブロモカンフル-8- スルホン酸と混合し、結晶付加生成物を製造し、 (c) アルカリ金属水酸化物又は水酸化アンモニウムの水溶液を上記結晶付加生成物と混合し、(+)-S 又は(-)-R-1-(2- ピリジル)-2-シクロヘキシルエチルアミンを製造する。７．(+)-S-1-(2- ピリジル)-2-シクロヘキシルエチルアミンを製造する、請求の範囲第１項〜第６項の何れか１項に記載の方法。８．更に以下の工程を含む、請求の範囲第２項に記載の方法。 (a) (+)-S 又は(-)-R-1-(2- ピリジル)-2-シクロヘキシルエチルアミンを、2- ハロベンゾキサゾール、2-ハロ−オキサゾロピリジン、2-ハロ−ベンゾチアゾール、又は一般式Ｉの2-ハロ−チアゾロピリジンと反応させ、一般式IIの化合物を製造する。（式中、ＸはＯ又はＳであり；ＹはＣ又はＮであり；ＺはＣ又はＮであり；ただし、Ｙ及びＺは同時にＮでなく；Ｒ₁及びＲ₂は、それぞれ独立して、水素、Ｃ₁-Ｃ₆アルキル、ハロゲン、ＣＦ₃、ニトリル、Ｃ₁-Ｃ₆アルコキシであり；Ｒ₃はシクロヘキシルであり；Ｒ₄は2-,3- 又は4-ピリジル基であり；Ｒ₅及びＲ₆は、それぞれ独立して、水素又はメチルであり；ｎは、整数、０、１又は２である。）（式中、ＸはＯ又はＳであり；ＹはＣ又はＮであり；ＺはＣ又はＮであり；ただしＹ及びＺは同時にＮでなく；Ｒ₁及びＲ₂は、それぞれ独立して、水素、Ｃ₁-Ｃ₆アルキル、ハロゲン、ＣＦ₃、ニトリル、Ｃ₁-Ｃ₆アルコキシであり； Hal は塩素、臭素又はヨウ素である。）９．ＸがＯであり、ＺがＣである、請求の範囲第８項に記載の方法。 10．Ｒ₁及びＲ₂が、それぞれ独立して水素又はＣ₁-Ｃ₆アルキルである、請求の範囲第８項に記載の方法。 11．Ｒ₁が水素であり、Ｒ₂が５−メチルである、請求の範囲第８項に記載の方法。 12．以下の工程を含む、(+)又は(-)-3-ブロモカンフル-8- スルホン酸の製造方法。 (a) ブロモカンフルスルホン酸のラセミ体のアンモニウム又はカルシウム塩を、水酸化カルシウム溶液と反応させ、半カルシウム塩を製造し； (b) 上記半カルシウム塩を硫酸と反応させ、不溶性硫酸カルシウムを製造し； (c) 上記不溶性硫酸カルシウムを除去し；及び (c) (+)又は(-)-3-ブロモカンフル-8- スルホン酸を回収する。 13．(+)又は(-)-3-ブロモカンフル-8- 無機酸が、(+)又は(-)-3-ブロモカンフル -8- スルホン酸である、請求の範囲第１２項に記載の方法。 14．上記無機塩類がアンモニウム塩又はカルシウム塩であり、上記水酸化物溶液が水酸化カルシウム溶液である、請求の範囲第１３項に記載の方法。