CN1183771A - 制备外消旋和对映体的1－(吡啶基)－2－环己乙胺的方法 - Google Patents

制备外消旋和对映体的1－(吡啶基)－2－环己乙胺的方法 Download PDF

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Abstract

本发明是关于制备外消旋和对映体性－1－(吡啶基)－2－环己乙胺的方法,具体的,是有关从－1－(R,S)－(2－吡啶基)－2－环己乙胺的外消旋混合物中分离(+)－(S)－或(－)－(R)－1－(2－吡啶基)－2－环己乙胺的方法。根据本发明,1－(吡啶基)－2－环己乙胺的外消旋混合物的分离法是使用3－溴樟脑－8－磺酸(BCSA)而进行。本发明也关于一种由易于得到的起始物质制备1－(吡啶基)－2－环己乙胺和游离态BCSA的外消旋混合物的方法。

Description

制备外消旋和对映体的 1-(吡啶基)-2-环 己乙胺的方法
发明技术领域
本发明是关于制造外消旋和对映体1-(吡啶基)-2-环己乙胺的方法，并且，尤其是从-1-(R，S)-(2-吡啶基)-2-环己乙胺的外消旋混合物分离(+)-(S)或(-)-(R)-1-(2-吡啶基)-2-环己乙胺的方法。根据本发明，1-(吡啶基)-2-环己乙胺的外消旋混合物的分离法，是使用3-溴樟脑-8-磺酸(BCSA)进行。本发明也关于一种由易于制得的起始物质制备1-(吡啶基)-2-环己乙胺与游离态BCSA的外消旋混合物的方法。
发明背景
1-(吡啶基)-2-环己乙胺构成一类重要化合物。例如，在白三烯生物合成抑制剂的制备中，1-(2-吡啶基)-2-环己乙胺是一种重要的中间体，例如那些在美国专利5,296,486(1994年3月22日由E.S.Lazer等人发布)中所述的(该公开内容全部并入本文以供参考)。
一种外消旋1-(吡啶基)-2-环己乙胺的制造流程在P.L.匹科特(Pickard)及T.L.托伯特(Tolbert)，有机化学杂志(Journal of Organic Chemistry)，93，4886页(1961)中有说明。该流程包括使用2-氰基吡啶及有机金属试剂(如环己基甲基镁溴化物)以形成酮酰亚胺中间体(其后，又原位还原)的格利雅(Grignard)反应。在另一种制造流程中，Y.王(Wang)等人描述一种制备取代的2-吡啶甲基胺的方法，它通过用苯甲醛缩合2-(氨基甲基)吡啶，接着在四丁铵溴化物存在下，使用烷基卤烷化(合成通讯(Synthetic Communications，22(2)，265-269页(1992))而进行的。一种离析方法描述于美国专利5,296,486中，并也描述于国际有机制备程序(Organic Preparation and ProceduresIntemational)24.87页(1992)中，其中外消旋1-(吡啶基)-2-环己乙胺的分离是通过非对映异构体酰胺完成。然而，该分离程序很不方便，需要多种加工步骤和层析分离，且作为大规模生产，具有过高的昂贵性。
虽然上述各个方法产生或可以经修饰以产生吡啶基环己乙胺的外消旋混合物，但是，这些方法有多种不利(包括困难的反应条件，昂贵且危险的试剂，低产率且长反应时间)。另外，没有有效的方法以从那些外消旋混合物中回收单一的所需异构体。因此，需要一种用于产生外消旋1-(吡啶基)-2-环己乙胺外消旋混合物和离析这种混合物的有效且经济的方法。
发明简述
本发明通过提供一种产生1-(吡啶基)-2-环己乙胺外消旋混合物的方法而克服上述问题，该方法包括以下步骤：
(a)由醛或酮缩合2-(吡啶基甲基)胺，以产生醛亚胺或酮酰亚胺；
(b)在有碱及相转移催化剂存在下，以环己甲基卤化物使该醛亚胺或酮酰亚胺烷基化；
(c)水解该烷基化的醛亚胺或酮酸亚胺以产生外消旋1-(吡啶基)-2-环己乙胺。
本发明也提供一种产生(+)-S或(-)-R-1-(2-吡啶基)-2-环己乙胺的方法，该方法包括以下步骤：
(a)混合1-(S，R)-(2-吡啶基)-2-环己乙胺与(+)-或(-)-3-溴樟脑-8-磺酸以产生结晶状加成产物；并且
(b)将碱金属氢氧化物或氢氧化铵的溶液与该结晶状加成产物混合以产生(+)-S或(-)-R-1-(2-吡啶基)-2-环己乙胺。
在另一项具体方案中，本发明提供一种产生(+)-或(-)-3-溴樟脑-8-磺酸的方法，该方法包括以下步骤：
(a)使溴樟脑磺酸铵盐和氢氧化钙溶液反应以形成半钙盐；
(b)以硫酸处理该半钙盐以产生不溶性硫酸钙；
(c)除去该不溶性硫酸钙；并且
(d)回收(+)或(-)-3-溴樟脑-8-磺酸。
然而，在另一个具体方案中，本发明提供一种产生白三烯生物合成抑制剂的方法，该方法包括以下步骤：
(a)使(+)-S或(-)-R-1-(2-吡啶基)-2-环己乙胺和式I的2-卤-苯并噁唑，2-卤-噁唑并吡啶，2-卤-苯并噻唑，或2-卤-噻唑并吡啶反应以产生式II的化合物：
Figure A9619315000071
式I中：
  X是O或S；
  Y是C或N；
  Z是C或N；
  其限制条件是Y和Z不同时为N；
  R1和R2各分别是氢；C1-C6烷基；卤素；CF3；腈；C1-C6烷氧
  基；
  R3是环己基；
  R4是2-，3-或4-吡啶基；
  R5与R6各分别是氢或甲基；及n是0，1或2整数。
Figure A9619315000072
式II中：
  X是O或S；
  Y是C或N；
  Z是C或N；
  其限制条件是Y和Z不同时为N；
  R1和R2各分别是氢；C1-C6烷基；卤素；CF3；腈；C1-C6烷氧
  基；和
  Hal是Cl，Br或I。发明详述
根据本发明的方法，对映体纯或富集的1-(吡啶基)-2-环己乙胺是由外消旋1-(吡啶基)-2-环己乙胺产生。该外消旋1-(吡啶基)-2-环己乙胺可以有利地由商业上可得的2-(氨基甲基)吡啶产生。另外，该2-(氨基甲基)吡啶可以使用已知技术从商业上可得的起始物质制成。
根据本发明的一个具体实施方案，使用醛或酮缩合2-(氨基甲基)吡啶以产生席夫(Schiff)碱。该缩合作用可以在溶剂(如二氯甲烷或甲苯)存在下，或没有溶剂而进行以形成醛亚胺或酮酰亚胺(席夫碱)。虽然有可能使用任何可能用于制备席夫碱的醛或酮，但是，在本方法中，优选是芳族性醛类。优选的芳族性醛类包括苯包括苯甲醛，水杨醛，3，5-二氯基水杨醛，对-硝基苯甲醛及2-吡啶羰醛(carboxaldehyde)。优选的酮类为芳族性酮类。如二苯甲酮，经支链或直链C1-C6(但优选是C1-C4)烷基或卤素取代的二苯甲酮，和苯乙酮。该缩合作用的反应条件为通常用于形成席夫碱的条件，且为本领域技术人员所熟知。
然后使用碱如叔-丁氧钾，使该席夫碱去质子化(优选是在室温)，且使用环己甲基卤化物、如环己甲基溴，或环己甲基磺酸甲酸(它易于由使环己基甲醇在三乙胺存在下、和甲烷硫酰氯反应(有机化学杂志，35，3195页(1970))而使其烷基化。使用非相转移催化条件时。该烷基化作用应该在碱、如叔-丁氧钾的存在下、在非质子性溶剂，如甲苯或四氢呋喃中进行。
在本发明的另一个(和优选的)具体实施方案中，在烷基化反应中，使用相转移催化剂，即季铵化合物，如四丁铵溴，氯或碘化物。优选是，该反应混合物也含有碱、如碱金属氢氧化物(氢氧化钠或氢氧化钾为优选)。该反应混合物也可以含有溶剂及其它一般本领域技术人员所习知的烷基化试剂。相转移催化剂是有利地避免使用格利雅反应所需的高可燃性溶剂。此外，该反应条件是可估量的，且在生产工厂的大规模使用中，不需特殊设备。
烷基化作用后，接着使该烷基化的席夫碱就地水解(例如，使用酸如盐酸)以产生1-(R，S)-(2-吡啶基)-2-环己乙胺的外消旋混合物。水解条件一般为本领域技术人员所熟知。
根据本发明，从1-(吡啶基)-2-环己乙胺的外消旋混合物分离对映体，是使用3-溴樟脑-8-磺酸(BCSA)作为离析剂而完成。发现BSCA是唯一能够满意地离析外消旋1-(吡啶基)-2-环己乙胺的试剂。存在各种用于从该铵或钙盐制备(+)-或(-)-3-溴樟脑-8-磺酸的工业方法。本发明提供一种产生(+)-或(-)-3-溴樟脑-8-磺酸的改良方法，该方法比常用方法，更价廉且更不费时。该方法包含以下步骤：
(a)使溴樟脑磺酸铵或钙盐与氢氧化钙溶液反应，以形成半钙盐；
(b)以硫酸处理该半钙盐以产生不溶性硫酸钙；
(c)除去该不溶性硫酸钙；并且
(d)回收(+)或(-)-3-溴樟脑-8-磺酸。
游离态BCSA通常是通过使用离子交换树脂处理该商业上可得的铵盐而制成。当使用本发明方法时，可避免使用昂贵离子交换树脂的必要性。根据本方法，使用约1/2当量的Ca(OH)处理BCSA铵或钙盐(优选是，铵盐)可得到半钙的BCSA盐。使用约1/2当量的硫酸处理BCSA钙盐水溶液，会导致不溶性CaSO4的形成，它可以轻易地被过滤掉。含有游离态BCSA的滤液可以不经进一步纯化就可有利地使用。
根据本发明的离析方法是通过添加游离态BCSA(优选是通过上述方法制成)于1-(R，S)-(2-吡啶基)-2-环己乙胺的外消旋混合物溶液中(优选是在醋酸乙酯中)而进行，且产生富集对映性的晶状加成产物。为了得到旋光纯，使该2-吡啶基环己烷基胺(R或S)-BCSA盐从如异丙醇的有机溶剂中结晶。根据反应条件，一种对映体的盐结晶，同时另一种盐留在溶液中。例如，在标准结晶作用条件下，大部分1-(2-吡啶基)-2-环己乙胺的S异构体以(+)-BCSA盐结晶，而该R异构体则留在溶液中。
为了产生，例如，1-(S)-(2-吡啶基)-环己烷基胺的结晶，使用如氢氧化铵的碱处理该(+)-BCSA盐，以回收高产率的所需的1-(S)-(2-吡啶基)-2-环己烷基胺(及回收该离析剂(BCSA-铵盐))。通过实施例，氢氧化铵可以添加到该(+)BCSA盐的水溶液或悬浮体。然后，该不溶性游离态1-(S)-(2-吡啶基)-2-环己烷基胺可以使用溶剂如二氯甲烷或醋酸乙酯进行萃取。留在该水相的BCSA铵盐在浓缩后进行回收。
有利地，所需旋光异构体的另一些量，可以通过用催化量的醛(如水杨醛)回流，继而晶化作用而处理该含有R-异构体的溶液而获得。用这样方法，使不需要的异构体再外消旋化，形成额外量所需异构体。对于任何已回收量的不需要异构体，可以重复此顺序，因此可产生较大量的所需异构体。所谓“晶化作用-诱导的不对称转变”对本领域技术人员所熟知，且通常由P.里德(Reider)等人描述于有机化学杂志52，956页(1987)中。
重要的是，以上详述的离析方法可产生1-(吡啶基)-2-环己乙胺的单一异构件，而不需要保护末端的氨基。氨基的保护作用需要额外的处理步骤，需要使用昂贵及/或有害的物质，且产生一种需要进一步纯化(通常是层析法)的产物。本发明的方法可避免这些缺点，因此，结果大大适于对映体富集的或对映体纯的1-(吡啶基)-2-环己乙胺的大规模生产。
应该注意到，虽然本发明的各种具体实施方案已经用外消旋混合物说明，这些反应使用具有丰富含量的某种或另一种对映体，同样有很好的作用。例如，基本上纯的(S)-胺的对映体(95％+，优选97％+以及更优选99％+)可以从含有(S)-胺与(R)-胺的比率为50∶50的混合物和从具有比率为75∶25或25∶75的混合物同样良好地离析。优选地所要求的异构体是从外消旋混合物(50∶50)或从富含该所要对映体混合物中纯化。
本发明的离析方法可以有利地使用于各种经取代的2-苯并噁唑，2-苯并噻唑，2-噁唑并吡啶和2-噻唑并吡啶的生产，它具有抑制白三烯生物合成的能力。制造这类化合物的方法和过程可参考美国专利5,296,486(其全部并入本文供参考)。尤其是，具有白三烯生物合成抑制性质的化合物可通过以下步骤制成：
(a)使该(+)-S或(-)-R-1-(2-吡啶基)-2-环己乙胺和式I的2-卤素基-苯并噁唑，2-卤-噁唑并吡啶，2-卤-苯并噻唑，或2-卤-噻唑并吡啶反应以产生式II化合物：
Figure A9619315000101
式I中：
  X是O或S；
  Y是C或N；
  Z是C或N；
  其限制条件是Y及Z不同时为N；
  R1和R2各分别是氢；C1-C6烷基；卤素；CF3；腈；C1-C6烷氧
  基；
  R3是环己基；
  R4是2-，3-或4-吡啶基；
  R5与R6各分别是氢或甲基，及n是0，1或2整数。
Figure A9619315000111
式II中：
  X是O或S；
  Y是C或N；
  Z是C或N；
  其限制条件是Y与Z不同时为N；
  R1与R2各分别是氢；C1-C6烷基；卤素；CF3；腈；C1-C6烷氧
  基；及
  Hal是Cl，Br或I。
该偶合反应应该优选在有碱催化剂，如三乙胺或碱金属氢氧化物(例如NaOH或KOH)存在下，在惰性溶剂，如二氯甲烷、甲苯、乙腈，二异丙醚或DMSO中进行。溶剂及催化剂的最适宜选择将根据反应物性质而定，本领域技术人员很容易了解。
根据式II的优选化合物是其中R1取代基位于5位置，且是C1-C3烷基或卤素，R4是2-吡啶基，R5及R6取代基各分别是氢、且n是1的那些。式II的其它优选化合物包括其中X是O，而Z是C和/或其中R1与R2各分别是氢或C1-C6烷基的那些(更优选的，其中R1是氢，而R2是5-甲基的那些)。因此，产生这些化合物的方法是优选的。
以下实施例是说明本发明。然而，这些实施例不限制本发明的范围，其范围由下面的权利要求所限定。应理解本申请书(包括实施例)中所说明的典型反应条件，易于修饰以适合个别的需要。这种修饰的进行不需要改变本发明的讲述及精神，因此，这类修饰明显地包括在本发明范围内。
              实施例1
外消旋1-(吡啶基)-2-环己乙胺的制备
                       (格利雅反应)
缓慢地将10公斤(55.mol)环己甲基溴的22升(MTBE)溶液加到1.34公斤(55.8mol)镁在6升叔-丁基甲醚(MTBE)及4克(0.016mol)碘中的回流搅拌混合物内。添加约10％至25％该溶液后，持续加热，且以能够维持回流温度的速率，添加其余溶液。添加后，使反应再回流24小时。然后冷却至0°至5℃，且在0°-10℃添加3.903公斤(37.1mol)2-氰基吡啶在22升MTBE中的溶液。添加后，不经冷却，搅拌该呈绿色的厚悬浮体18-24小时。于10°至15℃、搅拌下使格利雅反应混合物转移至40升甲醇内。添加1.4公斤(36.8mol)硼氢化钠到该清澈溶液内。室温搅拌混合物18小时，然后通过添加16升水及36升4N盐酸而使之骤冷。于真空下，除去有机溶剂、用6升二氯甲烷洗涤剩余水溶液两次。以15升氢氧化铵溶液碱化水相、且用10升二氯甲烷萃取三次。二氯甲烷在6.5公斤硫酸钠上干燥，且经浓缩产生5.645公斤(75％)的1-(R，S)-(2-吡啶基)-2-环己乙胺。
                        实施例2
           外消旋1-(吡啶基)-2-环己乙胺的制备
               (使用相转移催化的醛缩合反应)
在氮气氛并且搅拌冷却下，将1.365公斤(12.86mol)苯并醛添加到1,39公斤(12.86mol)2-(氨基甲基)吡啶内，使温度维持＜55℃。搅拌2-4小时后，以13升叔-丁基甲醚(MTBE)稀释该混合物。添加1.05公斤(27.72mol)氢氧化钠(薄片)及2.375公斤(6.43mol)碘化四丁铵于该透明溶液内。搅拌悬浮体2小时，然后添加2.3公斤(12.86mol)环己甲基溴。使该反应混合物回流36-48小时。将混合物冷却后，以3升水稀释，接着以12升3N盐酸稀释，并搅拌2-6小时。将该有机相分离且弃去。以3升二氯甲烷洗涤水相四次，然后以2.5升的0.5N氢氧化铵溶液使其碱化。以4升二氯甲烷，从水相萃取该外消旋胺三次。萃取物在硫酸钠上干燥，且浓缩至干燥。以2升己烷搅拌该油状产物，过滤且浓缩产生1.14公斤(43.5％)1-(R，S)-(2-吡啶基)-2-环己乙胺。
                        实施例3
           外消旋1-(吡啶基)-2-环己乙胺的制备
             (不使用相转移催化的醛缩合反应)
搅拌下添加456克(4.3mol)苯并醛于465克(4.3mol)的2-(氨基甲基)吡啶内。使温度上升至70℃-80℃。以2升MTBE稀释该混合物，且通过使用200克硫酸钠搅拌该溶液过夜而除去水。混合物过滤并以2升MTBE洗涤。为了除去剩余的水，添加100克分子筛。以小部分分批添加483克(4.3mol)叔-丁氧钾，接着添加842克(4.38mol)环己甲基磺酸甲酯于混合物内。10-20小时后，通过添加5升含有720毫升盐酸的水，使混合物水解。有机相分离并弃去。以0.5升二氯甲烷洗涤水相，且以0.5升氢氧化铵使其碱化。以石油醚萃取该产物以产生452克粗胺。于88℃及0.5乇，真空蒸馏纯化该胺而产生353克(35％)1-(R，S)-(2-吡啶基)-2-环己乙胺。
                         实施例4
            外消旋1-(吡啶基)-2-环己乙胺的制备
               (使用相转移催化的酮缩合反应)
添加5.68克(0.02mol)异丙氧钛(1V)于21.6克(0.2mol)2-(氨基甲基)吡啶和36.4克(0.2mol)二苯甲酮在100毫升甲苯中的混合物内，然后使用水分离器(迪安斯达克(Dean Stark)蒸馏接收器)使其加热以回流2-4小时。理论量的水分离后，混合物冷却，接着添加16克(0.4mol)氢氧化钠，36.9克(0.1mol)碘化四丁铵及35.4克(0.2mol)环己甲基溴。混合物加热以回流12-18小时。然后搅拌下将混合物倒入300毫升含有100毫升浓盐酸的水中。于30℃-50℃搅拌该混合物1至2小时，经冷却，有机相分离且弃去。通过添加200毫升氢氧化铵，使水相碱化。以100毫升己烷萃取产物三次，在无水硫酸镁上干燥，过滤且浓缩而产生37克(90％)1-(R，S)-(2-吡啶基)-2-环己乙胺。
                       实施例5
          外消旋1-(吡啶基)-2-环己乙胺的制备
             (使用相转移催化的醛缩合反应)
搅拌2.16克2-吡啶甲基胺(20mmol)和2.12克苯并醛(20mmol)的混合物5-20小时。以20毫升甲苯搅拌稀释该反应混合物，然后添加1.12克(20mmol)氢氧化钾，接着添加3.7克碘化四丁铵(10mmol)及3.55克环己甲基溴化物(20mmol)。混合物回流6-24小时，然后冷却，以10毫升2N HCl搅2拌-6小时。有机相弃去，以二氯甲烷洗涤该酸性水相。以氢氧化铵碱化水相，然后以二氯甲烷萃取外消旋胺以产生45％-55％如浅黄色油的外消旋1-(2-吡啶基)-2-环己乙胺。
                   实施例6
    1-(2-吡啶基)-2-环己乙胺(+)-BCSA盐的离析
搅拌下添加5.752mol(+)-BCSA的悬浮体于1.176公斤(5.756mol)1-(R，S)-(2-吡啶基)-2-环己乙胺和6升醋酸乙酯的溶液内。混合物搅拌过夜，过滤，以1升醋酸乙酯洗涤，然后以0.5升醋酸乙酯洗涤两次。于75℃使白色结晶(1.22公斤)溶解在12升2-丙醇内，并冷却至环境温度过夜。倾去透明上层澄清液，并将留下的结晶溶解在8升热2-丙醇中。该溶液趁热过滤，并使其冷却至环境温度过夜。结晶过滤，以1.5升2-丙醇洗涤，于真空下干燥以产生726克白色晶状产物(高效液相色谱法(HPLC)：99％纯)。
原有的2-丙醇滤液(12升)浓缩成6升，将所得悬浮体加热至80℃，使透明溶液冷却过夜至环境温度。结晶过滤，并与上述9.5升2-丙醇滤液和洗涤液合并，且于80℃溶解。使透明溶液冷却过夜至环境温度。收集结晶，于真空下干燥以产生294克(使用HPLC测定为91％纯)。结晶溶解在3升热2-丙醇中，使其冷至环境温度，过滤，以0.5升2-丙醇洗涤而产生246克白色结晶(HPLC：99.3％纯)。
                      实施例7
从胺(+)-BCSA盐回收(+)-S-1-(2-吡啶基)-2-环己乙胺
使(+)-BCSA盐[726克(HPLC：99％纯)加上246克(HPLC：99.3％纯)]的合并结晶悬浮在5升水中。添加0.5升氢氧化铵于该悬浮体内，搅拌该碱性混合物2小时。以4升二氯甲烷萃取(+)-S-(2-吡啶基)-2-环己乙胺，然后以1升二氯甲烷萃取四次。二氯甲烷相在硫酸镁(无水)上干燥，并浓缩至干得到403克(+)-S-1-(2-吡啶基)-2-环己乙胺(基于外消旋胺回收34.2％)。
                      实施例8
从胺(+)-BCSA盐回收(-)-R-1-(2-吡啶基)-2-环己乙胺
将得自实施例6的离析的原有醋酸乙酯滤液和所有2-丙醇母液合并、并浓缩成一种油。以14升水及500毫升氢氧化铵搅拌该油状残余物。以1升二氯甲烷萃取该富集(-)-R-1-(2-吡啶基)-2-环己乙胺混合物四次。二氯甲烷萃取物在无水硫酸镁上干燥、并浓缩至干得到864克(不完全干燥)基本上是(R)-(-)-胺(HPLC比S/R＝25∶75)。如有必要，该回收的(-)-R异构体可以外消旋化，并用于产生额外量的(+)-(S)-异构体(如实施例9所示)。
                     实施例9从胺(+)-BCSA盐回收(+)-(S)-与(-)-(R)-1-(2-吡啶基)-2-环己乙胺及外消旋化富集的(-)-(R)-对映体混合物，以及产生额外量(+)-
                    (S)-异构物的方法
在本实施例中所使用的(+)-BCSA是通过用Dowex 50×4H+离子交换树脂处理(+)-BCSA盐的水溶液而从[(1R)-(内，反)]-(+)-3-溴樟脑-8-磺酸铵盐制成。
使用实施例6的程序，添加3.389mol(+)-BCSA于1.378公斤(6.745mol)外消旋胺的7升醋酸乙酯溶液内。收集所形成的1-(2-吡啶基)-2-环己乙胺-BCSA盐，并以醋酸乙酯洗涤而得到1.364公斤S-富集的S∶R比率＝78∶22(通过HPLC)。使含有主要产物的R-对映体的醋酸乙酯上层清液和3.7mol HCl气体和206克水杨醛一起加热回流24-36小时。混合物冷却，以4升水及0.3升浓盐酸搅拌。水相分离，以醋酸乙酯洗涤，并且以氢氧化铵碱化。以二氯甲烷萃取外消旋胺、干燥并浓缩。油产物溶解在2.5升醋酸乙酯中，且以1.695mol(+)BCSA处理。收集结晶，以醋酸乙酯洗涤再得540克S-富集的胺。重复以上顺序几次，产生约2.4公斤S-富集的胺(75-85％S-对映体)。
                     实施例10
           从(+)-BCSA-铵盐制备(+)-BCSA
添加311克(0.95mol)[(1R)-(内，反)](+)-3-溴樟脑-8-磺酸铵盐(CAS[14575-84-9])在500毫升水中的悬浮体于74.09克(0.475mol)氢氧化钙内。于室温搅拌该混合物6-24小时，然后将该溶液浓缩成糖浆。以0.5升水稀释所形成的(+)BCSA钙盐的中性溶液，并以46.6克(0.475mol)硫酸处理。硫酸钙滤出，透明滤液浓缩成糖浆，且不需经上述离析方法的进一步纯化，就可用作(+)-3-溴樟脑磺酸的源。
使用相同程序以制备同量的[(1S)(内，反)-(-)-3-溴樟脑-8-磺酸(CAS[55870-50-3])。
                       实施例11
               S-富集的胺的分馏结晶作用
将实施例9的富集S-胺(S-对映体＝75-85％，R-对映体＝25-15％)和23升2-丙醇加热至回流，直到形成透明溶液为止。使溶液冷却至室温。上层清液排出，留下的结晶从2-丙醇中再结晶三次，得到+99％S-胺。
                      实施例12
        富集R-胺的外消旋作用及额外S-胺的回收
使得自实施例11的含＜50％S-对映体的滤液在有水杨醛存在下，如同(+)BCSA盐在醋酸乙酯中外消旋化。冷却后，由过滤收集S-富集胺。该结晶诱导的不对称转变是在(+)BCSA存在下进行。该S-胺(+)BCSA-盐是通过其不溶性驱动平衡，从该系统中除去(见J.杰科(Jacques)，A.科里特(Collet)，S.威勒(Wilen)在对映体，外消旋物及离析(Enantiomers，Racemates andResolution)；Wiley；纽约1981；369-377页)。将外消旋作用后所得到的所有＞99％(+)BCSAS-胺盐馏出物和在异丙醇的额外结晶作用合并，且悬浮在10升水，并以0.7升氢氧化铵碱化为pH9-10。以二氯甲烷萃取游离态纯S-胺，以水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤，且浓缩而产生697克(45％)1-(S)-(2-吡啶基)-2-环己乙胺。从水相，该(+)BCSA铵氯化物通过浓缩，冷却，过滤，干燥，而以88％-100％产率回收。
                    实施例13
[(2-环己基-1-(2-吡啶基)乙氨基]-5-甲基苯并噁唑的制造
添架109克(0.65mol)2-氯基-5-甲基苯并噁唑，接着168克(1.3mol)二异丙基乙胺于132.8克(0.65mol)1-(+)-(S)-(2-吡啶基)-2-环-己乙胺在550毫升二氯甲烷的溶液内。反应混合物加热至回流5-40小时，冷却，且于减压下浓缩。混合物溶解在2升乙醇中。添加2-3升水得到粗[(2-环己基-1-(2-吡啶基)乙氨基]-5-甲基苯并噁唑。从乙醇/水中再结晶得到190克(83％)的水合物；溶点80°-86℃。
虽然本发明已经以其优选具体实例说明，但是该说明只为了说明目的，而不是限制本发明的范围。在所附权利要求所定义的本发明的真正精神与范围内，本领域的技术人员可以作出各种修饰和改变。

Claims (14)

1.一种制备1-(S，R)-(2-吡啶基)-2-环己乙胺的方法，它包括以下步骤：
(a)由2-(吡啶基甲基)胺与醛或酮缩合以产生醛亚胺或酮酰亚胺；
(b)以环己甲基卤化物在有碱和相转移催化剂存在下，使醛亚胺或酮酰亚
胺烷基化；且
(c)水解该烷基化的醛亚胺或酮酰亚胺，以产生外消旋1-(2-吡啶基)
-2-环己乙胺。
2.一种产生(+)-S或(-)-R-1-(2-吡啶基)-2-环己乙胺的方法，它包括以下步骤：
(a)混合1-(S，R)-(2-吡啶基)-2-环己乙胺和(+)-或(-)-3溴樟
脑-8-磺酸，以产生结晶状加成产物；且
(b)混合碱金属氢氧化物或氢氧化铵和结晶状加成产物，以产生(+)-S
或(-)-R-1-(2-吡啶基)-2-环己乙胺。
3.根据权利要求2的方法，其中该溶液是氢氧化铵溶液。
4.根据权利要求2的方法，其中所述1-(S，R)-(2-吡啶基)-2-环己乙胺是由2-(氨基甲基)吡啶和芳族醛或酮反应，接着添加环乙甲基卤化物而制成。
5.根据权利要求4的方法，其中该环己甲基卤化物是环己甲基溴化物。
6.根据权利要求2的方法，还包括以下步骤：
(a)使不需要的1-(2-吡啶基)-2-环己乙胺对映体外消旋化，以产
   生1-(S，R)-(2-吡啶基)-2-环己乙胺；
(b)混合所述1-(S，R)-(2-吡啶基)-2-环己乙胺和(+)-或(-)-3
   溴樟脑-8-磺酸，以产生结晶状加成产物；且
(c)混合碱金属氢氧化物或氢氧化铵的溶液和该结晶状加成产物，以产生
   (+)-S或(-)-R-1-(2-吡啶基)-2-环己乙胺。
7.根据权利要求1-6中的任一项的方法，其中产生(+)-S-1-(2-吡啶基)-2-环己乙胺。
8.根据权利要求2的方法，其中还包括以下步骤：
(a)使(+)-S或(-)-R-1-(2-吡啶基)-2-环己乙胺和式I的2-卤-苯并噁唑，2-卤-噁唑并吡啶，2-卤-苯并噻唑，或2-卤-噻唑并吡啶反应以产生式II化合物：
式I中：
  X是O或S；
  Y是C或N；
  Z是C或N；
  其限制条件是Y与Z不同时为N；
  R1与R2各分别是氢；C1-C6烷基；卤素；CF3；腈；C1-C6烷
  基；
  R3是环己基；
  R4是2-，3-或4-吡啶基；
  R5与R6各分别是氢或甲基，及
  n是0，1或2整数。
Figure A9619315000032
式II中：
  X是O或S；
  Y是C或N；
  Z是C或N；
  其限制条件是Y与Z不同时为N；
  R1与R2各分别是氢；C1-C6烷基；卤素；CF3；腈；C1-C6烷氧
基；及
Hal是Cl，Br或I。
9.根据权利要求8的方法，其中X是O，而Z是C。
10.根据权利要求8的方法，其中R1和R2各分别是氢或C1-C6烷基。
11.根据权利要求8的方法，其中R1是氢，而R2是5-甲基。
12.一种制造(+)或(-)-3-溴樟脑-8-磺酸的方法，它包括以下步骤：
(a)使溴樟脑磺酸铵盐或其钙盐和氢氧化钙溶液反应，以形成半钙盐；
(b)以硫酸处理该半钙盐，产生不溶性硫酸钙；
(c)除去该不溶性硫酸钙；且
(d)回收(+)或(-)-3-溴樟脑-8-磺酸。
13.根据权利要求12的方法，其中该(+)或(-)-3-溴樟脑-8-无机酸是(+)或(-)-3-溴樟脑-8-磺酸。
14.根据权利要求13的方法，其中该无机盐是铵盐或钙盐，该氢氧化物溶液是氢氧化钙溶液。
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WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication