CN1166835A - 光学活性金属茂基膦的制备方法 - Google Patents
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Abstract
公开一种制备所示通式表示的光学活性金属茂基膦的新方法。通式中，M是铁、钌或镍；R1和R1′表示C1-C4烷基；R2和R3分别为氢或C1-C4烷基，或与氮原子一起形成五元或六元饱和杂环；R4和R5分别是C1-C4烷基、C3-C6环烷基或取代或未取代的芳基。该方法包括在光学活性1，2，3-氧氮硼杂环戊烷的存在下用甲硼烷对映选择性地还原酰基或1，1’-二酰基金属茂，酯化所得的金属茂基链烷醇，用仲胺亲核取代酯基，锂化和与卤化膦反应。
Description
本发明涉及一种由前手性酰基金属茂制备光学活性金属茂基膦的方法。
光学活性膦越来越多地被用作手性过渡金属配合物的配体。所述的手性过渡金属配合物又用作均相催化的对映选择性反应(“不对称合成”)的催化剂。
具体地说，所用的光学活性膦包括在环戊二烯环上具有手性取代基的金属茂基膦。一类重要的金属茂基膦用如下通式表示：
及其镜像体。
在这些通式中，M是铁、钌或镍；R1和R1’相同或不同，且分别为C1-C4烷基、C1-C4全氟烷基、C2-C4链烯基、C3-C6环烷基或未取代或取代酰基；R2和R3相互独立，且分别为氢或C1-C4烷基，或与氮原子一起形成五元或六元饱和杂环，所述的杂环也可含有其它杂原子；R4和R5相互独立，且分别是C1-C4烷基、C3-C6环烷基或未取代的或被一个或多个甲基或甲氧基或被一个或多个氟原子取代的芳基，或R4和R5与磷原子一起形成饱和的五元或六元杂环。这里或下文中，C1-C4烷基在每一种情况下都为含高达4个碳原子的直链或支链的伯、仲和叔烷基，即甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。C1-C4全氟烷基为相应的全氟基团，优选的为三氟甲基。C2-C4链烯基的例子为乙烯基、烯丙基、丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基和异丙烯基；C3-C6环烷基的例子为环丙基、环丁基、环戊基和优选的环己基。芳基是单环和多环芳烃基，具体的为苯基和萘基。这种金属茂基膦的例子及其应用等可在T.Hayashi et al.，Bull.Chem.Soc.，Jpn.1980，53，1138-1151(M＝Fe)中找到。
通式为Ia和Ib的化合物不仅在与R1相邻的碳原子上含有手性中心，而且含有通过1，2-二取代的环戊二烯环的手性平面。然而，在可能的立体异构体中，引入膦基仅形成两种手性元素具有相反构型的立体异构体，即按照化学文摘中所用习惯的(R*，S*)立体异构体。这里和下文中，在每一种情况下都是指S-(R*，S*)立体异构体，即相对于手性平面的绝对构型为S的立体异构体。
如果磷原子上的两个取代基R4和R5不同，则后者可形成一个额外的手性中心。
制备通式I表示的光学活性金属茂基膦的现有方法(如参见B.T.Hayashi等的上述引文.)一般需要外消旋拆分前体(参见D.Marquarding等，J.Am.Chem.Soc.1970，92，5389)。
这种外消旋拆分不仅需要相当大的费用，而且还降低了产率，因为一般只需要两种对映体中的一种，另一种可能是废物。
本发明的目的是开发一种制备通式Ia/Ib表示的光学活性金属茂基膦的方法，这种方法无需外消旋拆分，就可以制备目标所需的S-(R*，S*)立体异构体或其镜像体。
本发明的目的可用权利要求1所述的方法和权利要求9所述的方法达到。
现已发现，在通式III表示的光学活性1，2，3-氧氮硼杂环戊烷的存在下用甲硼烷或另一种硼氢化试剂可以对映选择性地还原通式IIa或IIb表示的酰基金属茂，高光学产率地产生相应的用通式IVa或IVb表示的金属茂基链烷醇，式中M是铁、钌或镍；R1和R1’相互独立，且分别为C1-C4烷基、C1-C4全氟烷基、C2-C4链烯基、C3-C6环烷基或未取代或取代的芳基，
式中R6是氢、C1-C4烷基或苯基，
式中M、R1和R1’与上述定义相同。每摩尔一酰基金属茂需要0.5摩尔的甲硼烷，相当于每摩尔二酰基金属茂需要1摩尔甲硼烷或等当量的硼氢化试剂。应该避免较大过量的甲硼烷，因为令人惊奇地发现在过量甲硼烷的存在下可进行进一步的还原，产生烷基金属茂。
用通式IIa/IIb表示的酰基金属茂可用已知或类似的方法制备，例如用C.R.Hauser and J.K.Lindsay，J.Org.Chem.1957，22，482中所述的方法制备乙酰基二茂铁。酰基金属茂制备方法的概述例如可在P.L.Pauson，Methoden Org.Chem.(Houben-Weyl)，第E18卷，第1部分，第223-450页中找到。有些酰基金属茂也可买到。
优选将酰基二茂铁用作酰基金属茂。
优选使用通式IIa或IIb中酰基为乙酰基，即R1(＝R1’)＝甲基的酰基金属茂。
由EP-A0305180可以知道用作催化剂的通式III表示的光学活性1，2，3-氧氮硼杂环戊烷，以天然氨基酸L-脯氨酸为原料可制得如所得通式III中所示的具有(S)构型的1，2，3-氧氮硼杂环戊烷(oxazaborolidine)。相应地，“非天然的”D-脯氨酸产生(R)构型，它是通式III的镜像体，而且当它用在本发明方法时，以镜像体的形成也相应地产生通式IVa或IVb表示的金属茂链烷醇以及所有镜像体步骤。
如果所用1，2，3-氧氮硼杂环戊烷(III)是R6为氢的化合物，最好直接由光学活性的α，α-二苯基-2-吡咯烷基甲醇和甲硼烷现场制备。
优选使用甲硼烷的稳定加合物形式，例如与二甲硫、四氢呋喃或1，4-氧硫杂环己烷的加合物。特别优选的是与二甲硫的加合物。除了甲硼烷以外，NaBH4和(CH3)3SiCl的混合物也可适用作硼氢化试剂。
为了进一步转化成用通式I表示的金属茂基膦，最好先将用通式IV表示的金属茂基链烷醇酯化。羟基的酯化在分子中引入了一个可在下一个合成步骤中经亲核取代反应取代的离去基团。本发明中合适的离去基团不仅是对甲苯磺酰基及相关基团之类的常规基团，而且较好是乙酰基。引入乙酰基可按常规方法进行，如在吡啶存在下使用乙酸酐。
在下一步中，通过与胺的反应酯官能团被亲核取代，由于金属茂体系的特定环境保留了手性中心的构型。
所用的胺是通式为HNR2R3(V)的胺，式中R2和R3与上述定义相同。具体地说，这些胺包括氨、具有C1-C4烷基的一烷基胺和二烷基胺、吡咯烷和哌啶之类的五元或六元饱和氮杂环或含有其它杂原子的饱和氮杂环(如吗啉)。优选使用的胺是仲胺，特别优选使用的胺是二甲胺。
最后一步中，所得通式为VIa或VIb的金属茂基胺被锂化(lithiated)，或
然后与通式为VII的卤代膦反应，
XPR4R5 VII式中X为氯、溴或碘，R4和R5与上述定义相同。
X较好是氯，R4和R5较好相同，且各为苯基。
锂化较好在惰性溶剂中用正丁基锂进行。
如下的实施例说明本发明方法的步骤，但并不限制本发明的范围。实施例1(R)-(1-羟乙基)二茂铁(通式IVa，M＝Fe，R1＝甲基)
在10升烧瓶中，在室温和氩气中将60.8克(0.24摩尔)(S)-α，α-二苯基脯氨醇(prolinol)在100毫升四氢呋喃中的溶液与30毫升甲硼烷-二甲硫加合物搅拌38小时。
然后在所得的催化剂溶液中加入1.0升的四氢呋喃和750克(3.29摩尔)乙酰基二茂铁(真空中于40℃干燥过夜)，再加入1.0升四氢呋喃进行溶解。这样催化剂的量为6.8％摩尔。在20-25℃时，再均匀地滴加145毫升甲硼烷-二甲硫加合物(共1.75摩尔)，历时3小时。再搅拌30分钟后，冷却下加入2.0升水使反应混合物水解，小心注意不让温度超过30℃。然后加入2.0升叔丁基甲醚，分相，水相用1.0升叔丁基甲醚萃取一次。用硫酸镁干燥合并的有机相，蒸馏掉溶剂。
所得的粗(R)-(1-羟乙基)二茂铁无需提纯就可用于下一步中。实施例2(R)-(1-乙酰氧乙基)二茂铁
搅拌下，在25℃和氩气中向实施例1制得的粗(R)-(1-羟乙基)二茂铁中滴加500克(6.32摩尔)吡啶，然后滴加600克(5.88摩尔)乙酸酐。让反应混合物在25℃静置20小时，然后用1.5升氯化铵溶液(20％)水解，用乙酸乙酯萃取三次，每次1.5升。从合并的有机相中蒸馏掉溶剂。
产量：812(91％，以乙酰基二茂铁为基准)
光学纯度：88％对映体过量(HPLC)实施例3(R)-[1-(二甲氨基)乙基]二茂铁(通式VIa，M＝Fe，R1＝R2＝R3＝甲基)
在10升烧瓶中，在氩气、25℃和搅拌下使812克实施例2中制得的粗(R)-(1-乙酰氧乙基)二茂铁与1.0升50％浓度(strength)二甲胺水溶液和1.0升甲醇混合，这时温度升至40℃。然后让反应混合物在25℃静置2天。然后在水泵真空和50℃的条件下将混合物蒸馏至1.1千克，将残余物加入到2.0升20％浓度的氢氧化钠溶液中。
所得的混合物用二氯甲烷萃取三次，每次1.0升。合并的有机相用硫酸镁干燥。蒸馏掉溶剂后得到深棕色油状粗(R)-[1-(二甲氨基)乙基]二茂铁。
产量：743克(97％)实施例4[S-(R*，S*)]-1-[1-(二甲氨)乙基]-2-(二苯膦基)二茂铁(通式Ia，M＝Fe，R1＝R2＝R3＝甲基，R4＝R5＝苯基)
在氩气保护下，在10升烧瓶中加入400克(1.56摩尔)实施例3中制得的(R)-[1-(二甲氨基)乙基]二茂铁和3.5升的叔丁基甲醚。在25℃和搅拌下，滴加1.22升(3.10摩尔)正丁基锂(2.55M 己烷溶液)，历时1小时。继续搅拌1小时，使金属化完全，然后在20-45℃间滴加619克(2.80摩尔)氯化二苯膦，历时30分钟。最后再将混合物回流加热2.5小时。冷却至15℃后，在20℃时用1.8升碳酸氢钠溶液(80克NaHCO3)水解该混合物。加入0.4升二氯甲烷后，用Celite过滤混合物。过滤残余物再用1.0升二氯甲烷洗涤。分离滤液的有机相，用0.4升水洗涤。合并的有机相总共用4.0升二氯甲烷萃取三遍。
合并的有机相用硫酸镁干燥，大气压力下将其蒸馏至约1升。在棕色的残余物中加入1.5升乙醇，在约为0℃时将该混合物搅拌过夜。过滤出沉淀的固体产物，在0℃用0.5升甲醇洗涤，然后干燥。
产量：325克(47％)，橙色晶体(以乙酰基二茂铁为基准的产率：42％)
熔点：136.7-139.1℃
[α]0＝-368.8(c＝0.6，乙醇)
光学纯度：＞98％对映体过量。实施例5-8
用不同量的由(S)-α，α-二苯基脯氨醇和甲硼烷现场制得的1，2，3-氧氮硼杂环戊烷(III，R6＝H)或按EP-A 0305180中所述的方法制得的相应B-甲基化合物(III，R6＝CH3)，重复实施例1的步骤。并测定产物的光学纯度。
得到如下的结果：
实施例5：催化剂：R6＝H，用量：2.3％摩尔，光学纯度：54％对映体过量。
实施例6：催化剂：R6＝H，用量：4.5％摩尔，光学纯度：76％对映体过量。
实施例7：催化剂：R6＝CH3，用量：4.5％摩尔，光学纯度：78％对映体过量。
实施例8：催化剂：R6＝CH3，用量：7.3％摩尔，光学纯度：78％对映体过量。实施例9(R)-(1-羟丙基)二茂铁(通式IVa，M＝Fe，R1＝乙基)
20℃时，将2.5毫升(25毫摩尔)甲硼烷-二甲硫加合物滴加到10.0克(41.3毫摩尔)丙酰基二茂铁和2.5毫升(2.5毫摩尔，0.06当量)催化剂(S)-III(R6＝CH3)在30毫升四氢呋喃中的溶液中，历时30分钟。在20-25℃间反应1小时后，激烈搅拌下将反应混合物倒到约200毫升冰/水混合物上，搅拌0.5小时。然后水相用叔丁基甲醚萃取三次，每次200毫升。合并的有机相用硫酸镁干燥，然后高真空蒸馏。得到10.7克(106％)粗的目标化合物。这种粗产物无需提纯就可用于下一步反应。
光学纯度：96％对映体过量(HPLC)。1H NMR(400MHz，CDCl3：δ＝4.27-4.21(m，2H)，
4.21-4.12(m，3H)，
4.17(s，5H)，
1.96(br.s，1H)，
1.75-1.60(m，2H)，
0.94(t，J＝7.4Hz，3H).13C NMR(100MHz，CDCl3)： δ＝94.32，
71.10，
68.26，
67.84，
67.69，
67.27，
65.22，
31.06，
10.37.实施例10(R)-[1-(二甲氨基)丙基]二茂铁(通式VIa，M＝Fe，R1＝乙基，R2＝R3＝甲基)
将10.0克(38.6毫摩尔)粗(R)-(1-羟丙基)二茂铁在10毫升吡啶中的溶液和10毫升乙酸酐在室温下搅拌18小时。在反应混合物中加入50毫升水，用乙醚萃取三次，每次200毫升。合并的有机相用硫酸镁干燥，用旋转蒸发仪蒸发。可以用1H-NMR谱(δCHOAC＝5.72-5.66，“dd”，1H)跟踪乙酰化(R)-(1-羟丙基)二茂铁的形成。室温下将粗的(R)-(1-乙酰氧丙基)二茂铁与100毫升异丙醇和75毫升二甲胺(50％水溶液)搅拌过夜。然后对该混合物进行水处理(aqueous work-up)，用乙醚萃取三次，每次用200毫升。合并的有机相用硫酸镁干燥，然后蒸发至干。
产量：9.10克(87％)棕色油(粗产物)，这种棕色油会慢慢地结晶。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝4.20-4.08(m，2H)，
4.10(s，5H)，
4.08-4.06(m，1H)，
4.02-4.01(m，1H)，
3.27-3.23(“dd”，1H)，
2.10-1.96(m，1H)，
2.00(s，6H)，
1.79-1.67(m，1H)，
1.10(t，J＝7.5Hz，3H).实施例11[S-(R*，S*)]-1-[1-(二甲氨基)丙基]-2-(二苯膦基)二茂铁(通式Ia，M＝Fe，R1＝乙基，R2＝R3＝甲基，R4＝R5＝苯基)
室温下将32.5毫升(188毫摩尔)正丁基锂(2.7M己烷溶液)滴加到9.53克(35毫摩尔)(R)-[1-(二甲氨基)丙基]二茂铁在60毫升叔丁基甲醚的溶液中，历时0.5小时，并将混合物再搅拌1小时。然后将其加热回流30分钟，直到不再观察到挥发出气体为止。在25-35℃滴加13.0毫升(70毫摩尔)P-氯化二苯膦，然后加热回流4小时。室温下再反应16小时后，将反应混合物倒到200毫升冰/水混合物上，并搅拌0.5小时。所得的混合物用乙醚萃取三次，每次150毫升。用旋转蒸发仪蒸发合并的有机相，得到24.4克残余物。这种残余物可用乙醇重结晶。
产量：6.03克(38％)橙色结晶。
熔点：139.5-140.5℃
[α]0＝-384.3(c＝1，CHCl3)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.63-7.56(m，2H)，
7.36-7.32(m，3H)，
7.25-7.14(m，5H)，
4.32-4.29(m，1H)，
4.27-4.24(m，1H)，
3.92-3.88(m，1H)，
3.90(s，5H)，
3.88-3.83(m，1H)，
1.88-1.75(m，2H)，
1.78(s，6H)，
1.18(t，J＝7.4Hz，3H).13C NMR(100MHz，CDCl3)： δ＝140.99(JPC＝13Hz)，
139.33(JPC＝12Hz)，
135.30(JPC＝21Hz)，
132.36(JPC＝19Hz)，
128.67，
127.86(JPC＝7Hz)，
127.37(JPC＝6Hz)，
127.16
96.86(JPC＝23Hz)，
76.24(JPC＝8Hz)，
71.45(JPC＝6Hz)，
69.72
69.63
68.27
63.33(JPC＝6Hz)，
39.64
22.05
13.52实施例12(R，R)-1，1’-双(1-羟乙基)二茂铁(通式IVb，M＝Fe，R1＝R1’＝甲基)
20℃时，将11.5毫升(115毫摩尔)甲硼烷-二甲硫加合物滴加到30.0克(111毫摩尔)1，1’-二乙酰基二茂铁和13.5毫升(13.5毫摩尔，0.12当量)催化剂(S)-III(R6＝CH3)在200毫升四氢呋喃中的溶液中，历时45分钟。在20-25℃间反应1小时后，激烈搅拌下将反应混合物倒到约600毫升冰/水混合物上，搅拌0.5小时。然后水相用叔丁基甲醚萃取三次，每次200毫升。合并的有机相用硫酸镁干燥，然后高真空蒸馏。得到32.7克(107％)粗的目标化合物。这种粗产物元需提纯就可用于下一步反应。用己烷重结晶后得到(R，R)-1，1’-双(1-羟乙基)二茂铁黄色结晶固体。
光学纯度：＞99％对映体过量(HPLC)。
用类似的方法可由1，1’-二乙酰基二茂铁和(R)-III(R6＝CH3)制备(S，S)-1，1’-双(1-羟乙基)二茂铁。
熔点：71.8-72.5℃1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝4.65(q，J＝6.3Hz，2H)，
4.22-4.11(m，10H)，
1.39(d，J＝6.3Hz，6H).13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ＝95.27，
67.71，
67.62，
66.17，
66.05，
65.64，
25.54.实施例13(S，S)-1，1’-双(1-乙酰氧乙基)二茂铁
将4.0毫升吡啶和4.0毫升乙酸酐加入4.00克(14.6毫摩尔)(S，S)-1，1’- 双(1-羟乙基)二茂铁。所得的溶液在25℃搅拌过夜。用100毫升水水解过量的乙酸酐后，水解混合物用乙醚萃取二次，每次200毫升。合并的有机相用硫酸镁干燥。蒸掉溶剂，在高真空中将残余物干燥至恒重。
产量：4.83克(92％)深棕色油(粗产物)，这种油会慢慢结晶。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝5.85(q，J＝6.8Hz，2H)，
4.24(m，2H)，
4.18(m，2H)，
4.13(m，4H)，
2.05(s，6)，
1.54(d，J＝6.8Hz，6H).13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ＝170.46，
88.65，
69.23，
68.94，
68.87，
68.64，
66.69，
21.37，实施例14(R，R)-1，1’-二[1-(二甲氨基)乙基]二茂铁(通式VIb，M＝Fe，R1＝R1’＝R2＝R3＝甲基)
将32.7克(约111毫摩尔)粗(R，R)-1，1’-双(1-羟乙基)二茂铁溶解于30毫升吡啶中，并与30毫升乙酸酐掺和。25℃搅拌16小时后，用200毫升冰水水解过量的乙酸酐，混合物用乙醚萃取三次，每次100毫升。合并的有机相用约150毫升的水洗一次，用硫酸镁干燥，蒸发。将残余物与200毫升己烷混合，用旋转蒸发仪除去溶剂(＜40℃)。将这个步骤再重复两次。将得到的深棕色油溶解在200毫升异丙醇中，并与120毫升二甲胺(50％水溶液)掺和。25℃搅拌(16小时)后，加入200毫升水，用100毫升32％浓度的HCl将反应混合物的pH调节至1，水相用乙醚洗涤两次，每次用100毫升。水相用氢氧化钠溶液(40％浓度)碱化至pH为12-14，然后用乙醚萃取三次，每次100毫升。合并的有机相用硫酸镁干燥，蒸发。为了除去残留的异丙醇，将所得的油与约100毫升己烷掺和，再用旋转蒸发仪蒸馏。将这个步骤再重复两次。高真空干燥后得到24.1克(66％，以1，1’-二乙酰基二茂铁为基准)的深棕色油状目标化合物。(不用盐酸处理，产率升高至86％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝4.11-4.01(m，8H)，
3.60(q，J＝6.9Hz，2H)，
2.08(s，12H)，
1.44(s，6H).实施例15
2，2’-双[(R)-1-(二甲氨基)乙基]-(S，S)-1，1’-双(二苯膦基)二茂铁(通式Ib，M＝Fe，R1＝R1’＝R2＝R3＝甲基，R4＝R5＝苯基)
将20.0克(60.9毫摩尔)(R，R)-1，1’-双[1-(二甲氨基)乙基]二茂铁溶解于200毫升叔丁基甲醚，并与67.7毫升(183毫摩尔)正丁基锂(2.7M己烷溶液)混合，然后在室温下搅拌2.5小时。然后在回流时慢慢滴加40.6毫升(213毫摩尔)P-氯化二苯膦，历时0.5小时，将该混合物回流加热2小时。冷却至20℃后，将反应混合物倒到约600毫升饱和碳酸氢钠溶液中，用甲苯萃取二次，每次用400毫升。合并的有机相用硫酸镁干燥，蒸发部分的溶剂。加入6克的活性炭，在80℃将此红棕色溶液加热1小时。然后过滤，蒸发至干。残余物用300毫升甲醇溶解后过滤。干燥后，分离得到29.4克(69％)目标化合物的淡黄色粉末。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.78-7.08(m，20H)，
4.33(m，2H)，
4.14(m，2H)，
4.06(“dq”，2H)，
3.05(m，2H)，
1.71(s，12H)，
1.26(q，J＝7Hz，6H).
Claims (13)
1.通式为Ia或Ib的光学活性金属茂基膦及其镜像体的制备方法，
式中M是铁、钌或镍；
R1和R1’相互独立，且分别为C1-C4烷基、C1-C4全氟烷基、C2-C4链烯基、C3-C6环烷基或未取代或取代芳基；
R2和R3相互独立，且分别为氢或C1-C4烷基，或R2和R3与氮原子一起形成五元或六元饱和杂环，所述的杂环也可含有其它杂原子；R4和R5相互独立，且分别是C1-C4烷基、C3-C6环烷基或未取代的或被一个或多个甲基或甲氧基或被一个或多个氟原子取代的芳基，或R4和R5与磷原子一起形成饱和的五元或六元杂环，其特征在于，第一步中，在用通式III表示的光学活性1，2，3-氧氮硼杂环戊烷或其镜像体的存在下用甲硼烷或另一种硼氢化试剂对映选择性地还原用通式IIa或IIb表示的酰基金属茂，产生相应的用通式IVa或IVb表示的金属茂基链烷醇或其镜像体，式中M、R1和R1’与上述定义相同，
式中R6是氢、C1-C4烷基或苯基，
式中M、R1和R1’与上述定义相同；第二步中将羟基酯化后，与通式为HNR2R3(V)的仲胺反应，产生通式为VIa或VIb的相应金属茂基胺或其镜像体，
或
式中M及R1至R3与上述定义相同；最后通过锂化及随后与通式为VII的卤化膦反应将其转化，产生目标化合物，
XPR4R5 VII式中R4和R5与上述定义相同，X为氯、溴或碘。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于所用的酰基金属茂(II)是酰基二茂铁。
3.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于所用的酰基金属茂(II)是乙酰基金属茂。
4.如权利要求1-3中一项或多项所述的方法，其特征在于R6为氢的1，2，3-氧氮硼杂环戊烷(III)由相应的光学活性α，α-二苯基-2-吡咯烷基甲醇和甲硼烷现场制备。
5.如权利要求1-4中一项或多项所述的方法，其特征在于使用与二甲硫形成加合物的甲硼烷。
6.如权利要求1-5中一项或多项所述的方法，其特征在于在与仲胺(V)反应前，使金属茂基链烷醇(IVa/IVb)的羟基乙酰化。
7.如权利要求1-6中一项或多项所述的方法，其特征在于所用的仲胺(V)是二甲胺。
8.如权利要求1-7中一项或多项所述的方法，其特征在于所用的卤化膦是氯化二苯膦。
9.通式为IVb的光学活性金属茂基二链烷醇或其镜像体的制备方法，
式中M、R1和R1’与权利要求1中的定义相同，其特征在于在用通式III表示的光学活性1，2，3-氧氮硼杂环戊烷或其镜像体的存在下用甲硼烷或另一种硼氢化试剂对映选择性地还原用通式IIb表示的二酰基金属茂，
式中M、R1和R1’与上述定义相同，
式中R6是氢、C1-C4烷基或苯基。
10.如权利要求9所述的方法，其特征在于所用的二酰基金属茂(IIb)是二酰基二茂铁。
11.如权利要求9或10所述的方法，其特征在于所用的二酰基金属茂(IIb)是二乙酰基金属茂。
12.如权利要求9-11中一项或多项所述的方法，其特征在于R6为氢的1，2，3-氧氮硼杂环戊烷(III)由相应的光学活性α，α-二苯基-2-吡咯烷基甲醇和甲硼烷现场制备。
13.如权利要求9-12中一项或多项所述的方法，其特征在于使用与二甲硫形成加合物的甲硼烷。
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