KR20010072385A - 광학 활성 알파-아미노니트릴의 신규한 제조 방법 - Google Patents

광학 활성 알파-아미노니트릴의 신규한 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 촉매로서 작용하는 키랄 또는 키랄성 유도 금속 착체의 존재 하에 히드로시안화제를 사용하여 화학식 Ⅱ 의 케티민을 이성질선택성 히드로시안화함으로써 화학식 Ⅰ 의 광학 활성 α-아미노니트릴을 제조하는 신규한 방법에 관한 것이다:
[화학식 Ⅰ]
[화학식 Ⅱ]
[식 중, 라디칼 R1, R2및 T 는 명세서에서 상기 정의한 바와 같음].
본 발명은 또한 광학 활성 유기 화합물의 합성 중간체로서 화학식 Ⅰ 의 α-아미노니트릴의 용도에 관한 것이다.

Description

광학 활성 알파-아미노니트릴의 신규한 제조 방법{NOVEL METHOD FOR PREPARING OPTICALLY ACTIVE ALPHA-AMINONITRILES}
유기 합성 분야에서, 이민을 히드로시안화하여 α-아미노니트릴을 수득할 수 있음이 공지되어 있다. 또한, α-아미노니트릴을 가수분해하여 α-아미노산에 이르는 것이 공지되어 있다.
현재, 대부분의 α-아미노산은 비대칭 중심을 포함한다. 이들이 있는 그대로 사용되건 또는 보다 복합적인 유기 화합물의 합성을 위한 중간체로서 사용되건간에, 비-라세미 형태로 상기 α-아미노산 (및 결과적으로 그의 α-아미노니트릴 전구체) 을 수득하는 것은 매우 종종 기본적인 중요성을 띤다.
광학 활성 α-아미노산 또는 α-아미노니트릴을 제조하는 많은 방법들이 문헌에 존재하고, 주로, 예를 들어 아직 비공개된 프랑스 특허 출원 제 98/06339 호에서와 같은 효소 공정 또는 알카로이드에 의한 분해, 액체 크로마토그래피에 의한 라세미 혼합물의 분해 방법을 토대로 한다.
상기 각종 분해 방법은 공업화하기 어렵고 비교적 비싸다는 공정상의 단점이 있다. 그 이유는 사용되는 방법이 값비싸고, 매우 종종 상기 두 거울상이성절체 중 단지 하나만을 목적으로 하는 것에도 불구하고 실제 분리법인 분해 원리가 두 개의 거울상이성질체로 이르게 한다는 것이다.
따라서 광학 활성 α-아미노산 또는 α-아미노니트릴의 공업적 제조 방법-여기서 "공업적 방법" 이라는 용어는 실험실 제조가 아닌 임의의 제조 방법을 의미함-은 거울상선택성 합성법, 즉 단지 목적하는 거울상이성질체만을, 높은 거울상이성질체적 순도로 이르게 하는 합성법을 필요로 한다.
이민의 히드로시안화에 의한 α-아미노니트릴의 제조 방법이 이미 공지되어 있다. 그러나, 이민의 입체선택성 히드로시안화 방법은 지금까지 구체적으로는 키랄 유도체를 질소에 도입하는 것을 통하여 화학량론적 부분입체선택성 반응을 포함하여왔다. 키랄성이 촉매에 의한 것이라는 예는 거의 존재하지 않는다. 이런 경우에 있어서, 촉매는 염기성이고 α-아미노산으로부터 유래된 그 자체이다. Salen-알루미늄 착체와의 촉매 반응의 예가 [J. Am. Chem. Soc. (1998), 120, 4901-4902] 에 기재되어 있다.
H. Ishitani 등의 연구 [Angew. Chem. Int. Ed., 37(22), (1998), 3186-8] 는 지르코늄을 포함하는 촉매와 알디민으로부터 출발하는 α-아미노니트릴의 거울상선택성 합성법을 제시한다. 그러나, 상기 연구는 단지 알디민의 히드로시안화에만 한정되어 있고, 아민 및 산 관능기를 갖는 탄소 원자 상의 두 개의 치환기를 포함하는 α-아미노산에 대한 접근을 허용하지 않는다.
본 발명의 한 가지 목적은 이민의 거울상선택성 히드로시안화에 의한 광학 활성 α-아미노니트릴의 제조 방법을 제안하는 것이며, 이는 광학 활성 α-아미노산에 대한 접근을 허용하며 상기 언급한 결점을 포함하지는 않는다.
본 발명의 한 가지 목적은 이민, 더욱 구체적으로는 케티민의 거울상선택성 히드로시안화에 의한 광학 활성 α-아미노니트릴의 제조 방법을 제안하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 이민, 구체적으로는 케티민으로부터 광학 활성 α아미노니트릴을 제조하는 방법을 제안하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 이민, 구체적으로는 케티민으로부터, 높은 거울상이성질체 순도 및 고수율로 광학 활성 α-아미노니트릴을 제조하는 방법을 제안하는 것이다.
이제 상기 모든 목적이 부분적으로 또는 총체적으로 하기 기재된 본 발명에 따른 방법에 의해 성취될 수 있다는 것을 발견해냈다.
본 발명의 간단한 설명
본 발명은, 촉매로서 작용하는 금속 착체의 존재 하에 케티민이 히드로시안화제와 접촉하는 것을 특징으로 하는, 케티민을 거울상선택성 히드로시안화하여 광학 활성 α-아미노니트릴을 제조하는 신규한 방법에 관한 것이다. 촉매는 단일금속형, 즉 촉매 1 몰 당 하나의 금속 이온을 포함하는 것, 또는 이금속형, 즉 촉매 1 몰 당 두 개의 금속 이온을 포함하는 것일 수 있다.
상기 방법은 그 후 광학 활성 α-아미노산, α-아미노 에스테르 및 α-아미노 아미드로 가수분해될 수 있는 광학 활성 α-아미노니트릴로 유도한다. 본 명세서의 나머지 부분에서, 달리 언급되지 않는 한, "α-아미노산" 이라는 용어는 산 및 상기 산의 아미드 유도체 및 에스테르를 포함한다.
이에따라 수득한 광학 활성 α-아미노산은 특히 치료 또는 농업에서 유용한 키랄 활성 물질에 제조에서의 합성 중간체로서 작용할 수 있다. 실시예를 통하여, 상기 광학 활성 α-아미노산은 특허 EP-A-0 629 616 에 기재된 특정 살균성 2-이미다졸린-5-티온 및 2-이미다졸린-5-온의 제조에서의 중간체로서 사용될 수 있다.
본 발명은 이민을 거울상선택성 히드로시안화함으로써 광학 활성 α- 를 제조하는 신규한 방법 및 이에 따라 수득한 광학 활성 α-아미노니트릴의 과학 활성 유기 화합물 합성을 위한 중간체로서의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 촉매로서 작용하는 금속 착체의 존재하에서, 히드로시안화제를 이용하여 화학식 II 의 케티민을 거울상선택성 히드로시안화함으로써 화학식 I 의 광학 활성 α-아미노니트릴를 제조하는 신규한 방법에 관한 것이다:
[각각의 화학식 I 및 II 의 α-아미노니트릴 및 케티민에 있어서,
식 중,
ㆍR1및 R2은 상이하고, 하기로부터 선택되고:
- 직쇄 또는 분지쇄의, 1 내지 6 개의 탄소 원자를 포함하는 알킬 또는 할로알킬 라디칼;
- 직쇄 또는 분지쇄의, 2 내지 6 개의 탄소 원자를 포함하는 알콕시알킬, 알킬티오알킬, 알킬술포닐알킬, 모노알킬아미노알킬, 알케닐 또는 알키닐 라디칼;
- 직쇄 또는 분지쇄의, 3 내지 7 개의 탄소 원자를 포함하는 디알킬아미노알킬 또는 시클로알킬 라디칼;
- R6로부터 선택되는 1 내지 3 개의 기로 임의 치환된 아릴 라디칼, 즉, 페닐, 나프틸, 티에닐, 푸릴, 피리딜, 벤조티에닐, 벤조푸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴 또는 메틸렌디옥시페닐; 및
- 아릴알킬, 아릴록시알킬, 아릴티오알킬 또는 아릴술포닐알킬 라디칼, "아릴" 및 "알킬" 이라는 용어는 상기 정의된 바와 같음;
또는 택일적으로
- R1및 R2는, 이들이 연결되어 있는 고리상의 탄소와 함께, 5 내지 7 개의 원자를 포함하는 카르보사이클 또는 헤테로사이클을 형성할 수 있고, 이러한 고리들은 R6으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 기로 임의 치환된 페닐과 융합될 수 있음;
·R6은 하기로부터 선택되는 라디칼을 나타내고:
- 할로겐 원자;
- 1 내지 6 개의 탄소 원자를 포함하는 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오 또는 알킬술포닐 라디칼;
- 3 내지 6 개의 탄소 원자를 포함하는 시클로알킬, 할로시클로알킬, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 알케닐티오 또는 알키닐티오 라디칼;
- 니트로기 또는 시아노기;
- 1 내지 6 개의 탄소 원자를 포함하는 알킬 또는 아실 라디칼 또는 2 내지 6 개의 탄소 원자를 포함하는 알콕시카르보닐 라디칼로 임의로 일- 또는 이치환된 아미노 라디칼; 및
- R7로부터 선택되는 1 내지 3 개의 동일하거나 상이한 기로 임의 치환된, 페닐, 페녹시 또는 피리딜옥시 라디칼;
ㆍR7은 하기로부터 선택되는 라디칼을 나타내고:
- 불소, 염소, 브롬 및 요오드로부터 선택되는 할로겐 원자;
- 1 내지 6 개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 알킬 라디칼;
- 1 내지 6 개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 알콕시 또는 알킬티오라디칼;
- 1 내지 6 개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 할로알콕시 또는 할로알킬티오;
- 니트릴 라디칼; 및
- 니트로 라디칼; 및
ㆍT 는 하기로부터 선택되는 이탈기를 나타낸다:
- 1 내지 6 개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 알킬 라디칼; 및
- 임의 치환되는, 페닐 또는 나프틸과 같은 아릴 라디칼, 또는 벤질, 페네틸 또는 페닐프로필과 같은 아릴알킬 라디칼.
본 발명의 바람직한 예에 따르면, 화학식 (II)의 케티민은 하기와 같다:
- R1은 상기 정의된 바와 같은 1 내지 3 개의 기 R6으로 임의 치환된 아릴 라디칼을 나타내고,
- R2는 직쇄 또는 분지쇄의, 1 내지 6 개의 탄소 원자를 포함하는 알킬 또는 할로알킬 라디칼을 나타내고, 및
- T 는 알킬 라디칼, 특히, 예를 들어, tert-부틸 또는 1,1,2,2-테트라메틸에틸 라디칼과 같은 삼차 알킬 라디칼, 또는 특히 전자 흡출기로 치환된 페닐 라디칼, 또는 벤질, 디- 또는 트리페닐메틸, 4-메톡시벤질 또는 2,4-메톡시벤질 라디칼을 나타냄.
본 발명의 특히 가장 바람직한 예에 따르면, 화학식 II 의 케티민은 하기와 같다:
- R1은 상기 정의된 R6기로 임의 치환된 페닐 라디칼을 나타내고;
- R2는 메틸, 에틸, 선형 또는 분지형 프로필, 선형 또는 분지형 부틸, 선형 또는 분지형 펜틸 및 선형 또는 분지형 헥실로부터 선택되는 알킬 라디칼을 나타내고; 및
- T 는 임의 치환된, 알킬, 페닐 또는 벤질 라디칼을 나타냄.
T 는 가장 바람직하게는 벤질 라디칼을 나타낸다.
화학식 I 에서의 비대칭탄소에 나타낸 별표 (*) 는 아미노니트릴이 광학 활성, 즉, 아미노니트릴이 실질적으로 S 또는 R 형이라는 것을 의미한다.
본 발명에 따른 방법은 실질적으로 광학 활성인 α-아미노니트릴을 수득할 수 있게 한다. "실질적으로 광학 활성인 α-아미노니트릴" 이라는 표현은 실질적으로 0 과는 상이한 광회전을 갖는 아미노니트릴을 의미하는데, 즉, 거울상이성질체중 하나, R 또는 S 는 다른 거울상이성질체 S 또는 R 보다 실질적으로 더 많은 양으로 존재한다는 것을 의미한다. "실질적으로 더 많은 양" 이라는 표현은 목적하는 거울상이성질체의 거울상이성질적 과량이 30 % 이상, 더욱 특히 50 % 이상이라는 것을 의미한다.
"거울상이성질적 과량" 이라는 표현은 목적하지 않는 거울상이성질체에 비해서 목적하는 거울상이성질체가 과량비를 의미한다. 상기 비율은 하기 방정식중 하나에 따라서 계산된다:
[식 중,
- % e.e.(S) 는 S 이성질체의 거울상이성질적 과량을 나타내고,
- % e.e.(R) 는 R 이성질체의 거울상이성질적 과량을 나타내고,
- [S] 는 S 이성질체의 농도를 나타내고,
- [R] 는 R 이성질체의 농도를 나타냄].
본 발명에 따른 방법은 히드로시안화제를 이용하여 상기 정의된 화학식 II 의 케티민의 히드로시안화를 수행하는 것을 특징으로 한다.
히드로시안화제는 시안화물 이온 CN-을 방출시킬 수 있는 유기 화합물이다. 이러한 유기 화합물들은 유기 합성의 전문가에게 공지되어 있으며, 예를 들어, 히드로겐 시아나이드, 트리부틸주석 시아나이드, 아실 시아나이드, 예를 들어, 피루보니트릴, 트리메틸실릴 시아나이드, 알칼리금속 또는 알칼리토금속 시아나이드, 아연 시아나이드와 같은 금속 시안화물, 시아노히드린, 특히 아세톤 시아노히드린, 및 실릴 시아노히드린, 예를 들어, 트리알킬실릴옥시-시아노알칸이다. 본 발명의 바람직한 측면에 따르면, 시안화물 이온은 히드로겐 시안나이드, 트리부틸주석 시아나이드 또는 트리메틸실릴 시아나이드의 형태로 제공되며, 보다 바람직하게는 히드로겐 시아나이드 또는 트리메틸실릴 시아나이드의 형태이다.
너무나 놀랍게도, 그 자체가 키랄이거나 또는 키랄성 유도체인 금속 촉매를 첨가함으로써 케티민의 히드로시안화가 거울상선택적으로 수행될 수 있다는 것을 발견하였다. "키랄 촉매" 라는 용어는 하나 이상의 키랄 원자 및/또는 하나 이상의 키랄 중심 및/또는 하나 이상의 키랄성 면 및/또는 하나 이상의 키랄성 축을 포함하는 화합물을 의미한다. "키랄-유도성 촉매" 라는 용어는 그 자체가 비키랄이지만, 그의 치환기의 입체적 벌크에 의해서, 반응 생성물에 있어서 키랄성을 유도하는 화합물을 의미한다.
본 발명의 방법에 사용되는 키랄 또는 키랄-유도성 금속 촉매는 하기 화학식 M1 의 단일금속성 형태이거나, 또는 하기 화학식 M2 의 이금속성 형태이다:
L1 n1Metal1L2 n2(M1)
L1 n1Metal1Metal2L2 n2(M2)
[식 중,
- 금속 "Metal1" 및 "Metal2"는 동일하거나 상이하고, 알칼리 금속 양이온, 알칼리-토금속 양이온, 전이금속 양이온, 즉, 란탄 및 악틴을 포함하는, 주기율표의 1b 내지 8b 족 원소의 양이온, 및 주기율표의 8 족 원소의 양이온으로부터 선택되고;
- 리간드 L1및 L2는 동일하거나 상이하고, 할라이드, 즉, 플루오라이드, 클로라이드, 브로마이드 또는 요오다이드, 직쇄 또는 분지쇄의, 1 내지 6 개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 알콕시 라디칼, 직쇄 또는 분지쇄의, 1 내지 6 개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 퍼플루오로알콕시 라디칼, 직쇄 또는 분지쇄의, 2 내지 10 개의 탄소 원자를 포함하는 에테르, 시안화물, 시클로펜타디에틸 또는 메탈로세닐 라디칼, 특히 페로세닐, 예를 들어, 알킬아민, 디알킬아민,트리알킬아민 및 테트라알킬알킬렌디아민과 같은 아민, 뿐 아니라 고리형 아민, 피리딘, 포스핀, 알콕시드 및 티올레이트와 같은 방향족 아민, 상기 모든 라디칼은 임의로 치환될 수 있으며, 하기 화학식 i, ii 및 iii 의 화합물로부터 선택되고:
(식 중:
·X 는 산소원자, 황원자, 1 내지 6 개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 알콕시 라디칼, 및 2 내지 6 개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 알릴옥시 라디칼로부터 선택되고;
·R 은 1 내지 6 개의 탄소 언자를 포함하는 선형 또는 분지형 알킬 라디칼, 페닐 라디칼, 트리플루오로메틸 라디칼, 나프틸 라디칼, 불소, 염소, 브롬 및 요오드로부터 선택되는 할로겐원자, 니트로 라디칼, 1 내지 6 개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 알콕시 라디칼, 및 2 내지 6 개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 알릴 또는 알릴옥시 라디칼로부터 선택되고;
·R8및 R9는, 동일하거나 상이할 수 있고, 1 내지 6 개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 알킬 라디칼, 페닐 라디칼 및 나프틸 라디칼로부터 선택되고, 상기 라디칼 각각은 상기 정의된 하나 이상의 라디칼 R 로 치환될 수 있음; 및
·z 는 0, 1 또는 2를 나타내고, 이는 z 가 2 인 경우, 상기 정의된 두 라디칼 R 은 동일하거나 상이한 것으로 이해됨); 및
n1 및 n2 는 동일하거나 상이하고, 0 또는 정수를 나타내고, 합 n1+n2 는 반드시 0 을 초과하고, 단일금속성 착체의 경우에는 Metal1의 원자가 이하이고 또는 이금속성 착체의 경우에는 Metal1및 Metal2의 원자가의 합 이하임].
단일금속성 M1 및 이금속성 M2 키랄 또는 키랄성 유도 착체에 대해서 상기 나타낸 정의에 있어서:
⇒ 주기율표의 1b 내지 8b 족 및 8 족의 원소란 표현은 당업자에게 공지되고 예를 들어, 문헌 ["Handbook of Chemistry and Physics", CRC Press, 55th edition (1974-1975), page B-3]에 공표되어진, 원소의 주기율표의 컬럼 1b 내지 8b 및 컬럼 8에 나타낸 원소들을 의미하고;
⇒ X 가 산소를 나타내고 z 가 0인 경우, 화학식 i 의 리간드는 2,2'-디페놀이고, 화학식 ii 의 리간드는 BINOL이고, 화학식 iii 의 리간드는 일반명 TADDOL을 나타낸다. 본 발명의 방법에서 특히 바람직한 TADDOL은 식중 R8이 메틸 라디칼을 나타내고 R9이 페닐 라디칼을 나타내는 화학식 iii 의 리간드이다.
본 발명의 방법에 바람직한 키랄 또는 키랄성 유도 단일금속성 촉매중에서, 하나 이상의 하기의 특징을 갖는, 개별적으로 또는 조합된, 화학식 MI 의 착체가 바람직하다:
·L1은 BINOL 또는 TADDOL 이고;
·Metal1은 알루미늄III, 지르코늄IV또는 티타늄IV이고;
·L2는 할라이드, 알콕시 라디칼, 시클로펜타디에닐 라디칼, 시안화물, 상기 정의된 바와 같은 화학식 i 의 리간드 또는 화학식 ii 의 리간드, 디에틸 에테르, 디메톡시에탄, 트리알킬아민, 테트라메틸에틸렌디아민, 피리딘 또는 포스핀이고; 및
·합 n1+n2 는 반드시 0 을 초과하고 Metal1의 원자가 이하인 정수를 나타냄.
본 발명에 따른 방법에 바람직한 키랄 또는 키랄성 유도 이금속성 촉매 중에서, 개별적으로 또는 조합된, 하나 이상의 하기 특성을 갖는 화학식 M2 의 착체가 바람직하다:
ㆍL1은 화학식 ⅰ 의 리간드 또는 화학식 ⅱ 의 리간드이고;
ㆍMetal1은 알루미늄III, 스칸듐Ⅲ, 철Ⅲ, 이테르븀III, 게르마늄Ⅲ갈륨Ⅲ, 지르코늄III또는 티타늄Ⅲ이고;
ㆍMetal2는 알칼리 금속, 마그네슘 또는 구리이고;
ㆍL2는 화학식 ⅰ 의 리간드 또는 화학식 ⅱ 의 리간드이고;
ㆍ합 n1+n2 는 반드시 0 을 초과하고 Metal1및 Metal2의 원자가의 합 이하임.
가장 특히 바람직한 방법에서, [lacuna] 에서 사용될 수 있는 키랄 또는 키랄성 유도 단일금속성 촉매는 하기의 것들이다:
ㆍL1은 TADDOL 이고;
ㆍMetal1은 지르코늄Ⅳ또는 티타늄Ⅳ이고;
ㆍL2는 클로라이드, 이소프로폭시 라디칼, 시클로펜타디에닐 라디칼, 시안화물, 임의 치환된 2,2'-디페놀 또는 BINOL 이고;
ㆍn1 은 1 에 해당하고 n2 는 2 에 해당하고,
또는 선택적으로는
ㆍL1은 BINOL 이고;
ㆍMetal1은 알루미늄Ⅲ또는 티타늄Ⅳ이고;
ㆍL2는 클로라이드, 이소프로폭시 라디칼, 시안화물, 3, 3', 5 및/또는 5' 위치에서 임의 치환된 2,2'-디페놀 또는 BINOL, 임의 치환된 2,2'-디페닐메르캅탄, 3,3'-디티오-2,2'-비나프틸, 2,2'-디메톡시비페닐, 3,3'-디메톡시-2,2'-비나프틸, 2,2'-디알릴옥시비페닐, 디에틸 에테르 ,디메톡시에탄, 테트라메틸에틸렌디아민 또는 피리딘이고;
ㆍn1 은 1 에 해당하고 n2 는 3 에 해당함.
가장 특히 바람직한 방법에서, [lacuna] 에서 사용될 수 있는 키랄 또는 키랄성 유도 이금속성 촉매는 하기의 것이다:
ㆍL1은 BINOL 또는 3,3'-디티오-2,2'-비나트틸이고;
ㆍMetal1은 알루미늄III, 스칸듐IⅢ, 철Ⅲ, 이테르븀III, 게르마늄Ⅲ갈륨Ⅲ또는 티타늄Ⅲ이고;
ㆍMetal2는 리튬, 마그네슘 또는 구리이고;
ㆍL2는 3, 3', 5 및/또는 5' 위치에서 임의 치환된 3,3'-디티오-2,2'-비나프틸 또는 2,2'-디페놀 또는 BINOL 이고;
ㆍ합 n1+n2 는 반드시 0 을 초과하고 Metal1및 Metal2의 원자가의 합 이하이다.
비제한 예에 의하여, 본 발명의 방법에 따라 케티민의 히드로시안화에 사용될 수 있는 키랄 또는 키랄성 유도 촉매는 Ti(TADOL)Cl2, Ti(BINOL)(OiPr)2, Ti(BINOL)(OiPr)2(비페놀H2), Ti(BINOL)(OiPr)2테트라메틸에틸렌디아민, Al(BINOL)2Li, AlLi(BINOL)(3,5,3',5'-테트라-tert-부틸-2,2'-비페놀), AlH(BINOL)2, AlCu(BINOL)2, AlMgBr(BINOL)2, FeLi(BINOL)2, TiLi(BINOL)2, GeLi(BINOL)2, YLi(BINOL)2및 ScLi(BINOL)2을 포함한다.
본 발명의 방법에 유용한 키랄 또는 키랄성 유도 금속 촉매는 현장에서 제조될 수 있고, 즉 이들 촉매는 자신의 합성 목적물을 형성할 수 있고, 그 후 케티민과 접촉될 수 있다;
택일적으로는, 금속 촉매는 원위치에서, 즉, 본 발명에 따른 케티민 히드로시안화 반응에 참여하기 전 단리되지 않고 제조될 수 있다.
본 발명의 방법의 한 측면에 따라, 상기 정의된 키랄 또는 키랄성 유도 금속 촉매로의 케티민의 히드로시안화 반응은 상기 형태의 반응에 적절한 임의의 용매, 예를 들어 유기 용매 또는 유기 용매들의 혼합물에서 수행된다. "유기 용매" 라는 용어는 바람직하게는 비양성자성 용매, 예를 들어 알칸, 특히 시클로헥산, 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌, 디에틸 에테르, tert-부틸 메틸 에테르, 디이소프로필 에테르 또는 테트라히드로푸란 및/또는 할로겐화 용매, 예를 들어 디클로로메탄과 같은 염소화 용매를 의미한다.
톨루엔 또는 디클로로메탄은 바람직하게는 본 발명에 따른 방법을 수행하기 위하여 선택된다.
케티민 히드로시안화 반응은 통상적으로 저온, 예를 들어 -110 ℃ 내지 30 ℃, 바람직하게는 -80 ℃ 내지 20 ℃, 더욱 바람직하게는 -60 ℃ 내지 0 ℃, 예를 들어 -40 ℃ 내지 -20 ℃에서 수행된다. 상기 주어진 온도 범위는 비제한적으로 주어진 것임이 명백히 이해된다. 반응 온도는 케티민의 형태, 히드로시안화제 및 반응에서 사용되는 용매에 따라 달라지고, 이에 따라 유기 합성에서의 전문가에 의한 적절한 방법으로 선택될 것이다.
유사하게는, 반응 시간은 케티민, 히드로시안화제, 촉매 및 사용되는 용매의 실제 성질에 관계한다. 반응 시간은 당업계의 숙련자에게 공지된 임의의 통상적인 방법, 예를 들어 박막 액체 또는 기체 크로마토그래피 등, NMR, 질량 또는 적외선 분석법 등으로 측정하여, 반응의 진행 정도에 따라 다를 것이다. 반응 시간은 일반적으로 10 분 내지 2 일, 바람직하게는 10 분 내지 24 시간, 더욱 바람직하게는 20 분 내지 7 시간이다. 명세서에서 후속될 실시예는 유기 합성의 전문가에게 반응 시간의 대소 순서를 제공할 것이다.
상기 정의된 화학식 Ⅰ 의 α-아미노니트릴의 제조 방법은 하기 단계를 포함한다:
a) 그 자체로 공지되어 있고, 예를 들어 [Angew. Chem. Int. Ed., 37(22), (1998), 3186-8] 에 기재되어 있는 방법에 따라 금속 착체를, 적절한 용매, 예를 들어 톨루엔 또는 디클로로메탄에서, 실온에서 수 분 내지 수 시간, 예를 들어 10 분 내지 1 시간 동안 현장 또는 원위치로 제조하고;
b) 히드로시안화제를 첨가하고;
c) 화학식 Ⅱ 의 케티민을 첨가함.
마지막으로, 반응 종료 후, 화학식 Ⅰ 의 목적하는 광학 활성 α-아미노니트릴을 당 분야에서 사용되는 통상적인 기술, 예를 들어 중성화, 세척, 재결정화, 증류, 건조 등에 따라 반응 매질로부터 단리한다. 하나 이상의 상기 기술이, 각 경우에 적당하고 알맞은 반응 조건 및 시약을 선택하는 방법을 알고 있는 당업계의 숙련자에게 공지되어 있는 작업 조건 하에서, 동시에 또는 연속하여 수행될 수 있다.
상기 상세화된 반응식에서, 단계 b) 및 c) 가 동시에 또는 분리되어 수행될 수 있고, 단계 c) 가 단계 b) 에 선행될 수 있다.
이에따라 수득한 화학식 Ⅰ 의 광학 활성 α-아미노니트릴을, 화학식 Ⅰ 또는 Ⅱ 에 대하여 상기 정의된 바와 같은 이탈기 T 를 제거하고 니트릴을 화학식 AA 의 산, 에스테르 (AE) 또는 아미드 (AD) 로 가수분해함으로써 광학 활성인 화학식 AA 의 α-아미노산, 화학식 AE 의 α-아미노 에스테르 또는 화학식 AD 의 α-아미노산, 예를 들어 화학식 AA 의 광학 활성 α-아미노산으로 용이하게 전환시킬 수 있다:
[식 중, R1및 R2는 화학식 Ⅰ 또는 Ⅱ 에 대하여 상기 정의된 바와 같음].
이탈기 T 를 제거하는 단계는 당업계의 숙련자에게 잘 공지되어 있고 문헌, 화학 개요, 특허 및 컴퓨터 데어터베이스에서 공지되어 있거나 입수가능한 과정을 포함한다. T 가 알킬 라디칼을 나타낼 경우, 예를 들어 산 매질에서 용이하게 제거될 수 있다.
T 가 임의 치환된 페닐 라디칼을 나타낼 경우, 예를 들어 염기 매질에서 용이하게 제거될 수 있다.
최종적으로, T 가 벤질, 디- 또는 트리페닐메틸, 4-메톡시벤질 또는 2,4-메톡시벤질 라디칼을 나타낼 경우, 예를 들어 산화 조건 하에서 용이하게 제거될 수 있다.
예를 들어, 이탈기 T 가 N-벤질기인 경우, 20 ℃ 에서, 수소 대기 하에 산 매질에서 목탄 상 팔라듐 촉매 상에서 가수소분해하여 제거될 수 있다.
이탈기 T 의 제거 반응은 또한 유리하게는 니트릴 관능기를 산, 에스테르 또는 아미드 관능기로 전환한 후 수행될 수 있다.
니트릴 관능기를 산, 에스테르 또는 아미드 관능기로 전환하는 반응은 당업계의 숙련자에게 잘 공지되어 있고 문헌, 화학 개요, 특허 및 컴퓨터 데이터베이스에서 공지되어 있거나 입수가능한 과정을 포함한다.
상기 반응은 예를 들어 [J. Am. Chem. Soc., 78, (1956), 5416 페이지 이하] 에 기재되어 있다.
상기 정의된 화학식 AA 의 광학 활성 α-아미노산은 가장 특별하게는 특히 치료 또는 농업에서 유용한 키랄 활성 물질 제조에 있어서의 합성 중간체로서 유리하게 적용됨을 알 수 있다.
예를 들어 화학식 AA 의 광학 활성 α-아미노산은 하기 화학식 A 의, 특허 EP-A-0 629 616 에 기재된 특정 살균성 2-이미다졸린-5-티온 및 2-이미다졸린-5-온의 제조에 있어서 중간체로서 사용될 수 있다:
[식 중, R1및 R2는 화학식 1 의 α-아미노산에 대하여 상기 정의된 바와 같고
ㆍW 는 산소 또는 황 원자 또는 S=O 기를 나타내고;
ㆍM 은 임의로 할로겐화된 CH2라디칼 또는 산소 또는 황 원자를 나타내고;
ㆍp 는 정수 0 또는 1 에 해당하고;
ㆍR3는 하기를 나타내고:
- p 가 0 에 해당하거나 (M)p가 CH2라디칼인 경우, 수소 또는 임의로 할로겐화된 C1내지 C2의 알킬 라디칼,
- (M)p가 산소 또는 황 원자를 나타내는 경우, 임의로 할로겐화된 C1내지 C2의 알킬 라디칼;
ㆍR4는 하기를 나타내고:
- 수소 원자, 또는
- 1 내지 6 개의 탄소 원자를 포함하는 알킬 라디칼, 또는
- 2 내지 6 개의 탄소 원자를 포함하는 알콕시알킬, 알킬티오알킬, 할로알킬, 시아노알킬, 티오시아나토알킬, 알케닐 또는 알키닐 라디칼, 또는
- 3 내지 6 개의 탄소 원자를 포함하는 디알킬아미노알킬, 알콕시카르보닐알킬 또는 N-알킬카르바모일알킬 라디칼, 또는
- 4 내지 8 개의 탄소 원자를 포함하는 N,N-디알킬카르바모일알킬 라디칼, 또는
- R6으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 기로 임의 치환된, 페닐, 나프틸, 티에닐, 푸릴, 피리딜, 피리미딜, 피리다지닐, 피라지닐, 벤조티에닐, 벤조푸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴 또는 메틸렌디옥시페닐을 포함하는 아릴 라디칼, 또는
- 아릴알킬, 아릴록시알킬, 아릴티오알킬 또는 아릴술포닐알킬 라디칼, "아릴" 및 "알킬" 이라는 용어는 상기 정의된 의미를 가짐;
ㆍR5는 하기를 나타낸다:
- 수소 또는 1 내지 6 개의 탄소 원자를 포함하는 알킬, 할로알킬, 알킬술포닐 또는 할로알킬술포닐 라디칼, 또는
- 2 내지 6 개의 탄소 원자를 포함하는 알콕시알킬, 알킬티오알킬, 아실, 알케닐, 알키닐, 할로아실, 알콕시카르보닐, 할로알콕시카르보닐, 알콕시아릴술포닐 또는 시아노알킬술포닐라디칼, 또는
- 3 내지 6 개의 탄소 원자를 포함하는 알콕시알콕시카르보닐, 알킬티오알콕시카르보닐 또는 시아노알콕시카르보닐 라디칼, 또는
- 포르밀 라디칼 또는 3 내지 6 개의 탄소 원자를 포함하는 시클로알킬, 알콕시아실, 알킬티오아실, 시아노아실, 알케닐카르보닐 또는 알키닐카르보닐 라디칼, 또는
- 4 내지 8 개의 탄소 원자를 포함하는 시클로알킬카르보닐 라디칼, 또는
- R6, 티에닐카르보닐, 푸릴카르보닐, 피리딜카르보닐, 벤질록시카르보닐, 푸르푸릴록시카르보닐, 테트라히드로푸르푸릴록시카르보닐, 티에닐메톡시카르보닐, 피리딜메톡시카르보닐, 페녹시카르보닐 또는 페닐티올카르보닐 라디칼로부터 선택되는 1 내지 3 개의 기로 임의 치환되는 페닐, 아릴알킬카르보닐, 특히 페닐아세틸 및 페닐프로피오닐, 아릴카르보닐, 특히 벤조일, 여기서 페닐 라디칼 그 자체로는 R6, 알킬티올카르보닐, 할로알킬티올카르보닐, 알콕시알킬티올카르보닐, 시아노알킬티올카르보닐, 벤질티올카르보닐, 푸르푸릴티올카르보닐, 테트라히드로푸르푸릴티올카르보닐, 티에닐메틸티올카르보닐, 피리딜메틸티올카르보닐 또는 아릴술포닐로부터 선택되는 1 내지 3 개의 기로 임의 치환됨, 또는
- 하기로 임의로 일- 또는 이치환되는 카르바모일 라디칼:
- 1 내지 6 개의 탄소 원자를 포함하는 알킬 또는 할로알킬기,
- 3 내지 6 개의 탄소 원자를 포함하는 시클로알킬, 알케닐 또는 알키닐기,
- 2 내지 6 개의 탄소 원자를 포함하는 알콕시알킬, 알킬티오알킬 또는 시아노알킬기, 또는
- 1 내지 3 개의 기 R6으로 임의 치환된 페닐;
- 하기로 임의로 일- 또는 이치환된 술파모일기:
- 1 내지 6 개의 탄소 원자를 포함하는 알킬 또는 할로알킬기,
- 3 내지 6 개의 탄소 원자를 포함하는 시클로알킬, 알케닐 또는 알키닐기,
- 2 내지 6 개의 탄소 원자를 포함하는 알콕시알킬, 알킬티오알킬 또는 시아노알킬기, 또는
- 1 내지 3 개의 기 R6으로 임의 치환된 페닐;
- 3 내지 8 개의 탄소 원자를 포함하는 알킬티오알킬술포닐기 또는 3 내지 7 개의 탄소 원자를 포함하는 시클로알킬술포닐기;
- R4및 R5는, 이들이 연결되는 질소 원자와 함께, 1 내지 3 개의 탄소 원자를 포함하는 알킬 라디칼로 임의 치환된 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노 또는 피페라지노기를 형성할 수 있다.
ㆍR6은 하기를 나타내고:
- 할로겐 원자, 또는
- 1 내지 6 개의 탄소 원자를 포함하는 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오 또는 알킬술포닐 라디칼, 또는
- 3 내지 6 개의 탄소 원자를 포함하는 시클로알킬, 할로시클로알킬, 알케닐록시, 알키닐록시, 알케닐티오 또는 알키닐티오 라디칼, 또는
- 니트로 또는 시아노기, 또는
- 1 내지 6 개의 탄소 원자를 포함하는 알킬 또는 아실 라디칼 또는 2 내지6 개의 탄소 원자를 포함하는 알콕시카르보닐로 임의로 일- 또는 이치환된 아미노 라디칼,
- 페닐, 페녹시 또는 피리딜록시 라디칼, 상기 라디칼은 R7로부터 선택되는 1 내지 3 개의 동일하거나 상이한 기로 임의 치환됨,
ㆍR7은 하기를 나타낸다:
- 불소, 염소, 브롬 및 요오드로부터 선택되는 할로겐 원자, 또는
- 1 내지 6 개의 탄소 원자를 포함하는 알킬 라디칼, 또는
- 1 내지 6 개의 탄소 원자를 포함하는 알콕시 또는 알킬티오 라디칼, 또는
- 1 내지 6 개의 탄소 원자를 포함하는 할로알콕시 또는 할로알킬티오 라디칼, 또는
- 니트릴 또는 니트로 라디칼.
화학식 A 의 화합물의 제조 방법은 하기 반응식으로 나타낼 수 있다:
[반응식 중, R1, R2, R3, R4, R5, M, p 및 W 는 상기 정의된 바와 같고, R10은 1 내지 6 개의 탄소 원자를 포함하는 히드록실 라디칼, 알콕시 라디칼, 1 내지 6 개의 탄소 원자를 포함하는 벤질록시 라디칼, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노 라디칼 또는 알킬아미노 라디칼을 나타내고, Y 는 술페이트, 아릴술포닐록시 또는 알킬술포닐록시 라디칼, 또는 염소, 브롬 및 요오드로부터 선택되는 할로겐 원자와 같은 이탈기를 나타냄].
상기 반응식에서:
- 단계 (1) 은 본 발명의 방법에 관한 것이고 하기에서 기재되어 예시화되고;
- 단계 (2) 내지 (5) 는 특허 WO 98/03490 에 기재되어 있고, 세부적인 것은 참고문헌으로서 본원에 포함되어 있고;
- 단계 (6) 은 특허 EP-A-0 629 616 에 기재되어 있고, 세부적인 것은 참고문헌으로서 본원에 포함되어 있다.
화학식 Ⅰ 의 중간체를 통하여 화학식 Ⅱ 의 케티민으로부터 화학식 A 의 화합물을 합성하는 전체적인 방법은 신규하고, 이러한 관점에서, 본 발명의 분야에 포함되어 있다.
하기되는 실시예는 본 발명의 방법의 목적 및 이점을 보다 명확하게 예시화하고 설명할 것이지만, 그 범위를 제한하지는 않는다.
금속 착체의 현장 제조의 일반적인 예
실시예 1:M3+Li(BILOL)2(M = Fe, Ti, Ge, Y, Sc):
0 ℃ 에서nBuLi (0.4 ml, 헥산 중 1.5 M) 을 Et2O 중 BINOL (29 mg, 0.1 mmol) 의 용액에 첨가했다. 실온에서 0.5 시간 후, THF (4 ml) 중 MCl3(0.5 mmol) 용액을 첨가하고 혼합물을 밤새 환류시켰다. 반응 매질이 실온으로 냉각되도록 정치시킨 후 톨루엔 (15 ml) 을 첨가하고 용매를 증발 제거하였다. 톨루엔 첨가를 반복하고 용매를 다시 증발 제거하여 최소량의 극성 용매를 포함하는 촉매를 수득하였다. 톨루엔 (5 ml) 을 첨가하면 촉매가 즉시 사용가능하다.
금속 착체의 원위치 제조와의 히드로시안화의 예
실시예 2:Ti(TADDOL)Cl2:
TiCl2(OiPr)2용액을 TiCl4및 Ti(OiPr)4의 등몰 혼합물과의 디클로로메탄에서 제조하였다. 상기 용액 (1 ml; 0.1 M) 을 디클로로메탄 (1 ml) 중 4S,5S-TADDOL (47 mg, 0.1 mmol) 에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 정치하였다. 혼합물을 배스에서 -40 ℃ 로 냉각시키고 N-벤질-메틸-페닐-이민 (210 mg, 1 mmol) 을 첨가하여 어두운 오렌지색 용액을 산출하고, 여기에 TMSCN (0.26 ml, 2 mmol) 을 첨가하였다. -40 ℃ 에서 6 시간 후, 매질을 포화 Na2CO3용액으로 가수분해하였다. 통상적인 제조 후, 이민의 아미노니트릴로의 전환율은 60 % 이고 거울상이성질체성 초과량은 24 % (Chiralcel AD 상에서 고체-액체 크로마토그래피하여 측정함) 였다.
실시예 3:TiBINOL(OiPr)2:
티타늄 테트라이소프로폭시드 (톨루엔 중 0.1 M 용액 0.5 ml) 을 톨루엔 (4.5 ml) 중 BINOL (14 mg, 0.05 mmol) 의 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 20 분간 교반하였다. 용액을 -20 ℃로 냉각한 후, TMSCN (0.13 ml), 그 후 N-벤질-메틸-페닐-이민 (105 mg, 0.5 mmol) 을 첨가하였다. -20 ℃ 에서 1 시간 후, 매질을 NaHCO3으로 가수분해하였다. 전환율이 80 % 였고, 거울상이성질체성 초과량이 20 % 였다.
실시예 4:Ti(BINOL)(OiPr)2(비페놀H2):
티타늄 테트라이소프로폭시드 (톨루엔 중 0.1 M 용액 0.5 ml) 을 톨루엔 (4.5 ml) 중 BINOL (14 mg, 0.05 mmol) 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 20 분간 교반하였다. 그 다음, 3,3',5,5'-테트라-tert-부틸비페놀 (0.05 mmol) 을 첨가하자 용액이 적색으로 변하였다. 용액을 즉시 -20 ℃ 로 냉각시키고, 이어서 TMSCN (0.13 ml), 그 후 N-벤질-메틸-페닐-이민 (105 mg, 0.5 mmol) 을 첨가하였다. 1 시간 후, 매질을 NaHCO3으로 가수분해시켰다. 통상적인 제조 후, 전환율이 87 % 였고 거울상이성질체성 초과량이 48 % 였다.
실시예 5:Ti(BINOL)(OiPr)2TMEDAn
티타늄 테트라이소프로폭시드 (톨루엔 중 0.1 M 용액 0.5 ml) 을 톨루엔 (4.5 ml) 중 BINOL (14 mg, 0.05 mmol) 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 20 분간 교반하였다. 그 다음, 테트라메틸에틸렌디아민 (0.1 mmol) 을 첨가하였다. 용액을 즉시 -20 ℃ 로 냉각시키고, 이어서 TMSCN (0.13 ml), 그 후 N-벤질-메틸-페닐-이민 (105 mg, 0.5 mmol) 을 첨가하였다. 1 시간 후, 매질을 NaHCO3으로 가수분해시켰다. 통상적인 제조 후, 전환율이 80 % 였고 거울상이성질체성 초과량이 56 % 였다.
실시예 6:Al(BINOL)2Li:
0 ℃ 에서 nBuLi (톨루엔/헥산 혼합물 중 0.1 M, 0.5 ml) 및 Et3Al (톨루엔/헥산 혼합물 중 0.1 M, 0.5 ml) 을 톨루엔 (4 ml) 중 BINOL (29 mg, 0.1 mmol) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0.5 시간 동안 교반한 후 -20 ℃로 냉각하고, 그 후 시안화트리메틸실릴 (0.13 ml), 그 후 N-벤질-메틸-페닐-이민 (0.5 mmol) 을 도입하였다.
TMSCN 을 HCN 으로 대체한 경우, 톨루엔 중 제조된 촉매를 적절한 온도로 가져간다. HCN 전에 이민을 혼합물에 첨가한다.
실시예 7:AlLi(BINOL)(3,5,3',5'-테트라-tert-부틸-2,2'-비페놀):
0 ℃ 에서 nBuLi (톨루엔/헥산 혼합물 중 0.1 M, 0.5 ml) 및 Et3Al (톨루엔 헥산 혼합물 중 0.1 M, 0.5 ml) 을 톨루엔 (4 ml) 중 BINOL (14 mg, 0.05 mmol) 및 3,5,3',5'-테트라-tert-부틸-2,2'-비페놀 (18 mg, 0.05 mmol) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0.5 시간 동안 교반한 후 -20 ℃로 냉각하였다. TMSCN (0.13 ml) 을 첨가한 후, 이민 (0.5 ml) 을 첨가하였다.
실시예 8:AlH(BINOL)2:
0 ℃ 에서 Et3Al (톨루엔/헥산 혼합물 중 0.1 M, 0.5 ml) 을 톨루엔 (4.5 ml) 중 BINOL (29 mg, 0.1 mmol) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0.5 시간 동안 교반하고 -20 ℃ 로 냉각하였다. TMSCN (0.13 ml) 을 첨가한 후 이민 (0.5 ml) 을 첨가하였다.
실시예 9:AlCu(BINOL)2:
0 ℃ 에서 Et3Al (톨루엔/헥산 혼합물 중 0.1 M, 0.5 ml) 및 메시틸구리 (CuI) (메시틸구리 합성으로부터 디옥산으로 오염된 톨루엔 중 0.15 M, 0.33 ml) 를 톨루엔 (4 ml) 중 BINOL (29 mg, 0.1 mmol) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0.5 시간 동안 교반하고 -20 ℃ 로 냉각시켰다. TMSCN (0.13 ml) 첨가 후 이민 (0.5 mmol) 을 첨가하였다.
실시예 10:AlMgBr(BINOL)2:
0 ℃ 에서 Et3Al (톨루엔/헥산 혼합물 중 0.1 M, 0.5 ml) 및 MeMgBr (Et2O 중 3 M, 0.016 ml) 을 톨루엔 (4.5 ml) 중 BINOL (29 mg, 0.1 mmol) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0.5 시간 동안 교반하고 -20 ℃ 로 냉각시켰다. TMSCN (0.13 ml) 첨가 후 이민 (0.5 mmol) 을 첨가하였다.
니트릴의 아미드로의 전환예
실시예 11:아미노니트릴의 수화
0 ℃ 에서 아미노니트릴 (1-벤질아미노-1-시아노에틸벤젠; 4.0 mmol) 과 황산 (95 %) 1.8 g 을 혼합하였다. 혼합물을 90 ℃ 에서 1.5 시간 동안 유지하였다. 냉각 후, 매질을 물 3 ml 로 희석시킨 후 디클로로메탄 20 ml 로 3 회 세척하였다. 고체 수산화나트륨 0.5 g 을 첨가하고 아미노 아미드 (2-벤질아미노-2-페닐프로판아미드) 를 디클로로메탄으로 추출하였다. 통상적인 제조 후, 43 % 의 수율을 수득하였다.
이탈기 제거예
실시예 12:N-벤질화 아미노 아미드의 가수소분해
아미노 아미드 (0.35 mmol) 를 메탄올 5 ml 에 용해시켰다. 아세트산 0.2 ml, 그 다음 촉매 52 mg (목탄 상의 10 % 수산화팔라듐) 을 첨가하였다. 매질을 20 ℃ 에서 수소 1 기압 하에 18 시간 동안 교반하였다. 통상적인 제조 및 정제 후, 탈벤질화 아미드 (2-아미노-2-페닐프로판아미드) 를 95 % 의 수율로 수득하였다.

Claims (20)

  1. 촉매로서 작용하는 키랄 또는 키랄성 유도 금속 착체의 존재하에서, 히드로시안화제를 이용하여 하기 화학식 II 의 케티민을 히드로시안화시킴으로써 하기 화학식 I 의 광학 활성 α-아미노니트릴을 제조하는 방법:
    [화학식 I]
    [화학식 II]
    [각각의 화학식 I 및 II 의 α-아미노니트릴 및 케티민에 있어서:
    식 중,
    ·R1및 R2은 상이하고, 하기로부터 선택되고:
    - 직쇄 또는 분지쇄로서, 1 내지 6 개의 탄소 원자를 포함하는 알킬 또는 할로알킬 라디칼;
    - 직쇄 또는 분지쇄로서, 2 내지 6 개의 탄소 원자를 포함하는 알콕시알킬, 알킬티오알킬, 알킬술포닐알킬, 모노알킬아미노알킬, 알케닐 또는 알키닐 라디칼;
    - 직쇄 또는 분지쇄로서, 3 내지 7 개의 탄소 원자를 포함하는 디알킬아미노알킬 또는 시클로알킬 라디칼;
    - R6으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 기로 임의 치환된 아릴 라디칼, 즉, 페닐, 나프틸, 티에닐, 푸릴, 피리딜, 벤조티에닐, 벤조푸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴 또는 메틸렌디옥시페닐; 및
    - 아릴알킬, 아릴록시알킬, 아릴티오알킬 또는 아릴술포닐알킬 라디칼, "아릴" 및 "알킬" 이라는 용어는 상기 정의된 바와 같다;
    또는 택일적으로
    - R1및 R2는, 이들이 연결되어 있는 고리상의 탄소와 함께, 5 내지 7 개의 원자를 포함하는 카르보사이클 또는 헤테로사이클을 형성할 수 있고, 이러한 고리들은 R6으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 기로 임의 치환된 페닐과 융합될 수 있다;
    ·R6은 하기로부터 선택되는 라디칼을 나타내고:
    - 할로겐 원자;
    - 1 내지 6 개의 탄소 원자를 포함하는 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오 또는 알킬술포닐 라디칼;
    - 3 내지 6 개의 탄소 원자를 포함하는 시클로알킬, 할로시클로알킬, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 알케닐티오 또는 알키닐티오 라디칼;
    - 니트로기 또는 시아노기;
    - 1 내지 6 개의 탄소 원자를 포함하는 알킬 또는 아실 라디칼로 임의로 일- 또는 이치환된 아미노 라디칼 또는 2 내지 6 개의 탄소 원자를 포함하는 알콕시카르보닐 라디칼; 및
    - R7로부터 선택되는 1 내지 3 개의 동일하거나 상이한 기로 임의 치환된, 페닐, 페녹시 또는 피리딜옥시 라디칼;
    ·R7은 하기로부터 선택되는 라디칼을 나타내고:
    - 불소, 염소, 브롬 및 요오드로부터 선택되는 할로겐 원자;
    - 1 내지 6 개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼;
    - 1 내지 6 개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 또는 알킬티오;
    - 1 내지 6 개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 할로알콕시 또는 할로알킬티오;
    - 니트릴 라디칼; 및
    - 니트로 라디칼; 및
    ·T 는 하기로부터 선택되는 이탈기를 나타낸다:
    - 1 내지 6 개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼; 및
    - 임의 치환되는, 페닐 또는 나프틸과 같은 아릴 라디칼, 또는 벤질, 페네틸 또는 페닐프로필과 같은 아릴알킬 라디칼].
  2. 제 1 항에 있어서, 화학식 Ⅱ 의 케티민이 하기와 같은 것을 특징으로 하는 방법:
    - R1은 상기 정의된 바와 같은 1 내지 3 개의 기 R6으로 임의 치환된 아릴 라디칼을 나타내고,
    - R2는 직쇄 또는 분지쇄의, 1 내지 6 개의 탄소 원자를 포함하는 알킬 또는 할로알킬 라디칼을 나타내고,
    - T 는 알킬 라디칼, 특히 tert-부틸 또는 1,1,2,2-테트라메틸에틸 라디칼과 같은 3 차 알킬 라디칼, 또는 특히 전자 흡출기로 치환된 페닐 라디칼, 또는 벤질, 디- 또는 트리페닐메틸, 4-메톡시벤질 또는 2,4-메톡시벤질 라디칼을 나타냄.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 화학식 Ⅱ 의 케티민이 하기와 같은 것을 특징으로 하는 방법:
    - R1은 상기 정의된 바와 같은 기 R6으로 임의 치환된 페닐 라디칼을 나타내고;
    - R2는 메틸, 에틸, 선형 또는 분지형 프로필, 선형 또는 분지형 부틸, 선형 또는 분지형 펜틸 및 선형 또는 분지형 헥실이고,
    - T 는 임의 치환된 알킬, 페닐 또는 벤질 라디칼을 나타냄.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 이탈기 T 가 벤질 라디칼인것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법:
    a) 현장 또는 원위치로 키랄 또는 키랄성 유도 금속 착체를 제조하고;
    b) 히드로시안화제를 첨가하고;
    c) 화학식 Ⅱ 의 케티민을 첨가함;
    단계 b) 및 c) 는 동시에 또는 분리되어 수행될 수 있고, 또한 단계 c) 가 단계 b) 에 선행될 수 있음.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 낮은 온도, 예를 들어 -110 ℃ 내지 30 ℃, 바람직하게는 -80 ℃ 내지 20 ℃, 더욱 바람직하게는 -60 내지 0 ℃ 에서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 히드로시안화제가 히드로겐 시아나이드, 트리부틸주석 시아나이드, 트리메틸실릴 시아나이드, 알칼리 금속 또는 알칼리토금속 시아나이드, 금속 시아나이드, 시아노히드린 및 실릴 시아노히드린으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제 7 항에 있어서, 히드로시안화제가 히드로겐 시아나이드, 트리부틸주석 시아나이드 및 트리메틸실릴 시아나이드로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 키랄 또는 키랄성 유도 금속 착체가 하기 화학식 M1 의 단일금속형 또는 하기 화학식 M2 의 이금속형인 것을 특징으로 하는 방법:
    [화학식 M1]
    L1 n1Metal1L2 n2(M1)
    [화학식 M2]
    L1 n1Metal1Metal2L2 n2(M2)
    [화학식 M1 및 M2 중,
    - 금속 "Metal1" 및 "Metal2"는 동일하거나 상이하고, 알칼리금속 양이온, 알칼리-토금속 양이온, 전이금속 양이온, 즉, 란탄 및 악틴을 포함하는, 주기율표의 1b 내지 8b 족 원소의 양이온, 및 주기율표의 8 족 원소의 양이온으로부터 선택되고;
    - 리간드 L1및 L2는 동일하거나 상이하고, 할라이드, 즉, 플루오라이드, 클로라이드, 브로마이드 또는 요오다이드, 직쇄 또는 분지쇄의, 1 내지 6 개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 알콕시 라디칼, 직쇄 또는 분지쇄의, 1 내지 6 개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 퍼플루오로알콕시 라디칼, 직쇄 또는분지쇄의, 2 내지 10 개의 탄소 원자를 포함하는 에테르, 시안화물, 시클로펜타디에틸 또는 메탈로세닐 라디칼, 특히 페로세닐, 아민, 고리형 아민, 방향족 아민, 포스핀, 알콕시드 및 티올레이트, 상기 모든 라디칼은 임의로 치환될 수 있으며, 하기 화학식 i, ii 및 iii 의 화합물로부터 선택되고:
    (식 중:
    ·X 는 산소 원자, 황 원자, 1 내지 6 개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 알콕시 라디칼, 및 2 내지 6 개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 알릴옥시 라디칼로부터 선택되고;
    ·R 은 1 내지 6 개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 알킬 라디칼, 페닐 라디칼, 트리플루오로메틸 라디칼, 나프틸 라디칼, 불소, 염소, 브롬 및 요오드로부터 선택되는 할로겐원자, 니트로 라디칼, 1 내지 6 개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 알콕시 라디칼, 및 2 내지 6 개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 알릴 또는 알릴옥시 라디칼로부터 선택되고;
    ·R8및 R9는, 동일하거나 상이할 수 있고, 1 내지 6 개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 알킬 라디칼, 페닐 라디칼 및 나프틸 라디칼로부터 선택되고, 상기 라디칼 각각은 상기 정의된 하나 이상의 라디칼 R로 치환될 수 있고;
    ·z 는 0, 1 또는 2를 나타내고, z 가 2 인 경우, 상기 정의된 두 라디칼
    R 은 동일하거나 상이한 것으로 이해된다); 및
    - n1 및 n2 는 동일하거나 상이하며 0 또는 정수를 나타내고, 합 n1+n2 는 반드시 0 을 초과하고, 단일금속성 착체의 경우에는 Metal1의 원자가 이하이거나, 또는 이금속성 착체의 경우에는 Metal1및 Metal2의 원자가의 합 이하이다].
  10. 제 9 항에 있어서, 키랄 또는 키랄성 유도 금속 착체가, 개별적이거나 또는 배합된, 하나 이상의 하기 특징을 포함하는 화학식 (MI)의 착체인 것을 특징으로 하는 방법:
    ·L1은 BINOL 또는 TADDOL 이고;
    ·Metal1은 알루미늄III, 지르코늄IV또는 티타늄IV이고;
    ·L2는 할라이드, 알콕시 라디칼, 시클로펜타디에닐 라디칼, 시안화물, 제 9 항에서 정의된 바와 같은 화학식 i 의 리간드 또는 화학식 ii 의 리간드, 디에틸 에테르, 디메톡시에탄, 트리알킬아민, 테트라메틸에틸렌디아민, 피리딘 또는 포스핀이고; 및
    합 n1+n2 는 반드시 0 을 초과하고 Metal1의 원자가 이하인 정수를 나타냄.
  11. 제 9 항 또는 제 10 항에 있어서, 키랄 또는 키랄성 유도 금속 착체가 하기를 특징으로 하는 화학식 M1 의 단일금속성 착체인 것을 특징으로 하는 방법:
    ㆍL1은 TADDOL 이고;
    ㆍMetal1은 지르코늄Ⅳ또는 티타늄Ⅳ이고;
    ㆍL2는 클로라이드, 이소프로폭시 라디칼, 시클로펜타디에닐 라디칼, 시안화물, 임의 치환된 2,2'-디페놀 또는 BINOL 이고;
    ㆍn1 은 1 에 해당하고 n2 는 2 에 해당함.
  12. 제 9 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 키랄 또는 키랄성 유도 금속 착체가 하기를 특징으로 하는 화학식 M1 의 단일금속성 착체인 것을 특징으로 하는 방법:
    ㆍL1은 BINOL 이고;
    ㆍMetal1은 알루미늄Ⅲ또는 티타늄Ⅳ이고;
    ㆍL2는 클로라이드, 이소프로폭시 라디칼, 시안화물, 3, 3', 5 및/또는 5' 위치에서 임의 치환된 2,2'-비페놀 또는 BINOL, 임의 치환된 2,2'-디페닐메르캅탄, 3,3'-디티오-2,2'-비나프틸, 2,2'-디메톡시비페닐, 3,3'-디메톡시-2,2'-비나프틸, 2,2'-디알릴옥시비페닐, 디에틸 에테르 ,디메톡시에탄, 테트라메틸에틸렌디아민 또는 피리딘이고;
    ㆍn1 은 1 에 해당하고 n2 는 3 에 해당함.
  13. 제 9 항에 있어서, 키랄 또는 키랄성 유도 금속 착체가, 개별적이거나 또는 배합된, 하나 이상의 하기 특징을 포함하는 화학식 M2 의 이금속성 착체인 것을 특징으로 하는 방법:
    ㆍL1은 화학식 ⅰ 의 리간드 또는 화학식 ⅱ 의 리간드이고;
    ㆍMetal1은 알루미늄Ⅲ, 스칸듐Ⅲ, 철Ⅲ, 이테르븀Ⅲ, 게르마늄Ⅲ갈륨Ⅲ, 지르코늄Ⅲ또는 티타늄Ⅲ이고;
    ㆍMetal2는 알칼리 금속, 마그네슘 또는 구리이고;
    ㆍL2는 화학식 ⅰ 의 리간드 또는 화학식 ⅱ 의 리간드이고;
    합 n1+n2 는 반드시 0 을 초과하고 Metal1및 Metal2의 원자가의 합 이하임.
  14. 제 9 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, 키랄 또는 키랄성 유도 금속 착체가 하기를 특징으로 하는 화학식 M2 의 이금속성 착체인 것을 특징으로 하는 방법:
    ㆍL1은 BINOL 또는 3,3'-디티오-2,2'-비나프틸이고;
    ㆍMetal1은 알루미늄Ⅲ, 스칸듐Ⅲ, 철Ⅲ, 이테르븀Ⅲ, 게르마늄Ⅲ갈륨Ⅲ또는 티타늄Ⅲ이고;
    ㆍMetal2는 리튬, 마그네슘 또는 구리이고;
    ㆍL2는 3, 3', 5 및/또는 5' 위치에서 임의 치환된 3,3'-디티오-2,2'-비나프틸, 2,2'-디페놀 또는 BINOL 이고;
    합 n1+n2 는 반드시 0 을 초과하고 Metal1및 Metal2의 원자가의 합 이하임.
  15. 제 9 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, 키랄 또는 키랄성 유도 금속 착체가 Ti(TADOL)Cl2, Ti(BINOL)(OiPr)2, Ti(BINOL)(OiPr)2(비페놀H2), Ti(BINOL)(OiPr)2테트라메틸에틸렌디아민, Al(BINOL)2Li, AlLi(BINOL)(3,5,3',5'-테트라-tert-부틸-2,2'-비페놀), AlH(BINOL)2, AlCu(BINOL)2, AlMgBr(BINOL)2, FeLi(BINOL)2, TiLi(BINOL)2, GeLi(BINOL)2, YLi(BINOL)2및 ScLi(BINOL)2로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  16. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 따라 화학식 Ⅱ 의 케티민을 히드로시안화하는 방법에 있어서, 제 9 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 기재된 키랄또는 키랄성 유도 금속 착체의 용도.
  17. 실질적으로 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 수득되는 화학식 Ⅰ 의 광학 활성 α-아미노니트릴.
  18. 하기 반응식에 따른 화학식 AA, AD 및 AE 의 화합물의 제조 방법:
    [반응식 중, 라디칼 R1, R2및 T 는 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 주어진 정의를 갖고,
    상기 반응식은 단계 1 이 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 따라 화학식 Ⅱ 의 케티민을 화학식 Ⅰ 의 광학 활성 α-아미노니트릴로 히드로시안화하는 방법인 것을 특징으로 함].
  19. 실질적으로 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 따라 수득되는 화학식 AA, AD 및 AE 의 화합물.
  20. 단계 1 이 제 1 항 내지 제 15 항에 따라 화학식 Ⅱ 의 케티민을 화학식 Ⅰ 의 광학 활성 α-아미노니트릴로 히드로시안화하는 방법인 것을 특징으로 하는, 하기 반응식에 따라 화학식 A 의 화합물을 제조하는 방법:
    [반응식 중, 라디칼 R1, R2및 T 는 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 주어진 정의를 갖고,
    ㆍW 는 산소 또는 황 원자 또는 S=O 기를 나타내고;
    ㆍM 은 임의로 할로겐화된, 산소 또는 황 원자 또는 CH2라디칼을 나타내고;
    ㆍp 는 0 또는 1 에 해당하는 정수를 나타내고;
    ㆍR3은 하기를 나타내고:
    - p 가 0 에 해당하거나 (M)p가 CH2라디칼일 경우, 수소 또는 임의로 할로겐화된 C1내지 C2의 알킬 라디칼,
    - (M)p가 수소 또는 황 원자일 경우, 임의로 할로겐화된 C1내지 C2의 알킬 라디칼;
    ㆍR4는 하기를 나타내고:
    - 수소 원자, 또는
    - 1 내지 6 개의 탄소 원자를 포함하는 알킬 라디칼, 또는
    - 2 내지 6 개의 탄소 원자를 포함하는 알콕시알킬, 알킬티오알킬, 할로알킬, 시아노알킬, 티오시아나토알킬, 알케닐 또는 알키닐 라디칼, 또는
    - 3 내지 6 개의 탄소 원자를 포함하는 디알킬아미노알킬, 알콕시카르보닐알킬 또는 N-알킬카르바모일알킬 라디칼, 또는
    - 4 내지 8 개의 탄소 원자를 포함하는 N,N-디알킬카르바모일알킬 라디칼, 또는
    - R6으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 기로 임의 치환된, 페닐, 나프틸, 티에닐, 푸릴, 피리딜, 피리미딜, 피리다지닐, 피라지닐, 벤조티에닐, 벤조푸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴 또는 메틸렌디옥시페닐을 포함하는 아릴 라디칼, 또는
    - 아릴알킬, 아릴록시알킬, 아릴티오알킬 또는 아릴술포닐알킬 라디칼, "아릴" 및 "알킬" 이라는 용어는 상기 정의된 의미를 가짐;
    ㆍR5는 하기를 나타내고:
    - 수소 또는 1 내지 6 개의 탄소 원자를 포함하는 알킬, 할로알킬, 알킬술포닐 또는 할로알킬술포닐 라디칼, 또는
    - 2 내지 6 개의 탄소 원자를 포함하는 알콕시알킬, 알킬티오알킬, 아실, 알케닐, 알키닐, 할로아실, 알콕시카르보닐, 할로알콕시카르보닐, 알콕시아릴술포닐 또는 시아노알킬술포닐라디칼, 또는
    - 3 내지 6 개의 탄소 원자를 포함하는 알콕시알콕시카르보닐, 알킬티오알콕시카르보닐 또는 시아노알콕시카르보닐 라디칼, 또는
    - 포르밀 라디칼 또는 3 내지 6 개의 탄소 원자를 포함하는 시클로알킬, 알콕시아실, 알킬티오아실, 시아노아실, 알케닐카르보닐 또는 알키닐카르보닐 라디칼, 또는
    - 4 내지 8 개의 탄소 원자를 포함하는 시클로알킬카르보닐 라디칼, 또는
    - 페닐, 아릴알킬카르보닐, 특히 페닐아세틸 및 페닐프로피오닐, 아릴카르보닐, 특히 R6, 티에닐카르보닐, 푸릴카르보닐, 피리딜카르보닐, 벤질록시카르보닐, 푸르푸릴록시카르보닐, 테트라히드로푸르푸릴록시카르보닐, 티에닐메톡시카르보닐, 피리딜메톡시카르보닐, 페녹시카르보닐 또는 페닐티올카르보닐 라디칼으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 기로 임의 치환된 벤조일, 여기서 페닐 라디칼 그 자체로는 R6, 알킬티올카르보닐, 할로알킬티올카르보닐, 알콕시알킬티올카르보닐, 시아노알킬티올카르보닐, 벤질티올카르보닐, 푸르푸릴티올카르보닐, 테트라히드로푸르푸릴티올카르보닐, 티에닐메틸티올카르보닐, 피리딜메틸티올카르보닐 또는 아릴술포닐로부터 선택되는 1 내지 3 개의 기로 임의 치환됨, 또는
    - 하기로 임의로 일- 또는 이치환된 카르바모일 라디칼:
    - 1 내지 6 개의 탄소 원자를 포함하는 알킬 또는 할로알킬기,
    - 3 내지 6 개의 탄소 원자를 포함하는 시클로알킬, 알케닐 또는 알키닐기,
    - 2 내지 6 개의 탄소 원자를 포함하는 알콕시알킬, 알킬티오알킬 또는 시아노알킬기, 또는
    - 1 내지 3 개의 기 R6으로 임의 치환된 페닐;
    - 하기로 임의로 일- 또는 이치환된 술파모일기:
    - 1 내지 6 개의 탄소 원자를 포함하는 알킬 또는 할로알킬기,
    - 3 내지 6 개의 탄소 원자를 포함하는 시클로알킬, 알케닐 또는 알키닐기,
    - 2 내지 6 개의 탄소 원자를 포함하는 알콕시알킬, 알킬티오알킬 또는 시아노알킬기, 또는
    - 1 내지 3 개의 기 R6으로 임의 치환된 페닐;
    - 3 내지 8 개의 탄소 원자를 포함하는 알킬티오알킬술포닐기 또는 3 내지 7 개의 탄소 원자를 포함하는 시클로알킬술포닐기;
    - R4및 R5는, 이들이 연결되어 있는 질소 원자와 함께, 1 내지 3 개의 탄소 원자를 포함하는 알킬 라디칼로 임의 치환된 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노또는 피페라지노기를 형성할 수 있음;
    ㆍR6은 하기를 나타내고:
    - 할로겐 원자, 또는
    - 1 내지 6 개의 탄소 원자를 포함하는 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오 또는 알킬술포닐 라디칼, 또는
    - 3 내지 6 개의 탄소 원자를 포함하는 시클로알킬, 할로시클로알킬, 알케닐록시, 알키닐록시, 알케닐티오 또는 알키닐티오 라디칼, 또는
    - 니트로 또는 시아노기, 또는
    - 1 내지 6 개의 탄소 원자를 포함하는 알킬 또는 아실 라디칼 또는 2 내지 6 개의 탄소 원자를 포함하는 알콕시카르보닐 라디칼로 임의로 일- 또는 이치환된 아미노 라디칼,
    - 페닐, 페녹시 또는 피리딜록시 라디칼, 상기 라디칼은 R7로부터 선택되는 1 내지 3 개의 동일하거나 상이한 기로 임의 치환됨,
    ㆍR7은 하기를 나타낸다:
    - 불소, 염소, 브롬 및 요오드로부터 선택되는 할로겐 원자, 또는
    - 1 내지 6 개의 탄소 원자를 포함하는 알킬 라디칼, 또는
    - 1 내지 6 개의 탄소 원자를 포함하는 알콕시 또는 알킬티오 라디칼, 또는
    - 1 내지 6 개의 탄소 원자를 포함하는 할로알콕시 또는 할로알킬티오 라디칼, 또는
    - 니트릴 또는 니트로 라디칼.
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