WO2000075104A1 - NOUVEAU PROCEDE DE PREPARATION D'α-AMINONITRILES OPTIQUEMENT ACTIFS - Google Patents

NOUVEAU PROCEDE DE PREPARATION D'α-AMINONITRILES OPTIQUEMENT ACTIFS Download PDF

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WO2000075104A1
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Murielle Chavarot
Pierre-Yves Chavant
Yannick Vallee
Vivien Henryon
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Aventis Cropscience Sa
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Definitions

  • the present invention relates to a new process for the preparation of optically active ⁇ -aminonitriles by enantioselective hydrocyanation of imines and the use of the optically active ⁇ -aminonitriles thus obtained as intermediates for the synthesis of optically active organic compounds.
  • ⁇ -amino acids have an asymmetry center. Whether used as such or as intermediates for the synthesis of more complex organic compounds, it is very often essential to obtain these ⁇ -amino acids (and therefore their ⁇ -aminonitrile precursors) in non-racemic form.
  • Industrial processes - industrial processes mean any preparation process other than laboratory preparations - preparation of optically active ⁇ -amino acids or ⁇ -aminonitriles therefore require enantioselective syntheses, that is to say syntheses leading only to the desired enantiomer and this with high enantiomeric purity.
  • An object of the present invention is to provide a process for the preparation of optically active ⁇ -aminonitriles by enantioselective hydrocyanation of imines allowing access to optically active ⁇ -amino acids and not having the drawbacks mentioned above.
  • An object of the present invention is to provide a process for the preparation of optically active ⁇ -aminonitriles by enantioselective hydrocyanation of imines and more particularly of ketimines.
  • the present invention consists of a new process for the preparation of optically active ⁇ -aminonitriles by enantioselective hydrocyanation of ketimines, characterized in that a ketimine is brought into contact with a hydrocyanation agent in the presence of a metal complex acting as catalyst.
  • the catalyst can be of the monometallic type, that is to say comprising only one metal ion per mole of catalyst, or of the bimetallic type, that is to say comprising two metal ions per mole of catalyst.
  • ⁇ -amino acid includes not only acids but also ester and amide derivatives of these acids.
  • optically active ⁇ -amino acids thus obtained can serve as synthesis intermediates in the preparation of chiral active materials useful in particular in therapy or in agriculture.
  • these optically active ⁇ -amino acids can be used as intermediates in the preparation of certain 2-imidazoline-5-ones and 2-imidazoline-5-thiones fungicides described in patent EP-A-0 629 616.
  • the present invention relates to a new process for the preparation of optically active ⁇ -aminonitriles of formula (I):
  • R, and R 2 are different and are chosen from:
  • alkyl or haloalkyl radical containing from 1 to 6 carbon atoms in a linear or branched chain
  • alkenyl or alkynyl radical containing from 2 to 6 carbon atoms in straight or branched chain
  • arylalkyl an arylalkyl, aryloxyalkyl, arylthioalkyl or arylsulfonylalkyl radical, the terms aryl and alkyl having the definitions given above; or
  • R 2 may form, with the carbon to which they are bonded on the ring, a carbocycle or a heterocycle comprising from 5 to 7 atoms, these rings being able to be fused with a phenyl, optionally substituted by 1 to 3 groups chosen from R ⁇ ;
  • R. 5 represents a radical chosen from:
  • an amino radical optionally mono or disubstituted by an alkyl or acyl radical containing from 1 to 6 carbon atoms or alkoxycarbonyl containing from 2 to 6 carbon atoms;
  • R 7 represents a radical chosen from: - a halogen atom chosen from fluorine, chlorine, bromine and iodine;
  • alkyl radical linear or branched, containing from 1 to 6 carbon atoms
  • alkoxy or alkylthio radical linear or branched, containing from 1 to 6 carbon atoms
  • haloalkoxy or haloalkylthio radical linear or branched, containing from 1 to 6 carbon atoms; - a nitrile radical;
  • T represents a leaving group, chosen from:
  • an alkyl radical linear or branched, containing from 1 to 6 carbon atoms
  • - an aryl radical such as phenyl or naphthyl, or arylalkyl, such as benzyl, phenethyl or phenylpropyl optionally substituted.
  • the ketimines of formula (II) are such that: - R, represents an aryl radical, optionally substituted with 1 to 3 groups
  • R 2 represents an alkyl or haloalkyl radical containing from 1 to 6 carbon atoms in a linear or branched chain
  • - T represents an alkyl radical, particularly tertiary, such as for example the tert-butyl or 1,1,2,2-tetramethylethyl radical, or the phenyl radical, in particular substituted by electron-attracting groups, or the benzyl, di- or tri-phenylmethyl, 4-methoxybenzyl, or 2,4-methoxybenzyl.
  • the ketimines of formula (II) are such that:
  • R represents a phenyl radical, optionally substituted by a group Rg as defined above;
  • R 2 represents an alkyl radical chosen from methyl, ethyl, linear or branched propyl, linear or branched butyl, linear or branched pentyl and linear or branched hexyl;
  • T represents an alkyl, phenyl or benzyl radical, optionally substituted.
  • T represents very preferably the benzyl radical.
  • the asterisk (*) carried by the asymmetric carbon in formula (I) means that the aminonitrile is optically active, that is to say that the aminonitrile is substantially of S or R configuration.
  • the method according to the invention allows to obtain substantially optically active ⁇ -aminonitriles.
  • substantially optically active ⁇ -aminonitriles is meant aminonitriles having a rotational power substantially different from zero, that is to say one of whose enantiomers, R or S, is present in an amount substantially greater than the other enantiomer, S or R.
  • substantially greater quantity means that the enantiomeric excess of the enantiomer considered is greater than 30%, more particularly greater than 50%.
  • enantiomeric excess means the ratio of the excess of the desired enantiomer to the unwanted enantiomer. This ratio is calculated according to one of the following equations:
  • the method according to the invention is characterized in that one carries out a hydrocyanation, using a hydrocyanation agent, a ketimine of formula (II) as defined above.
  • the hydrocyanating agent is an organic compound capable of liberating cyanide ions CN " .
  • organic compounds are known to the specialist in organic synthesis and are for example hydrocyanic acid, cyanide of tributyltin, acyl cyanides, for example pyruvonitrile, trimethylsilyl cyanide, alkali or alkaline earth metal cyanides, metallic cyanides, such as zinc cyanide, cyanohydrins, in particular acetone cyanhydrin, and silylated cyanohydrins, for example trialkylsilyloxy-cyano-alkanes.
  • the cyanide ions are supplied in the form of hydrocyanic acid, tributyltin cyanide or trimethylsilyl cyanide, more preferably in the form of hydrocyanic acid or cyanide trimethylsilyl.
  • chiral catalyst is meant a compound having at least one chiral atom and / or at least one chiral center and / or at least one plane of chirality and / or at least one axis of chirality.
  • chirality-inducing catalyst is intended to mean a compound which is not chiral per se, but which induces, by the steric hindrance of its substituents, a chirality in the reaction product.
  • the chiral metal catalysts or chirality inducers used in the process of the present invention are either of the monometallic type of formula (MI), or of the bimetallic type of formula (M2):
  • the metals “Metal,” and “Metal 2 ” are identical or different and are chosen from the cations of alkali metals, the cations of alkaline earth metals, the cations of transition metals, that is to say - to say the cations of the elements of classes lb to 8b of the periodic classification of Mendelecommunicationev, including the lanthanides and the actinides, and the cations of the elements of class 8 of the periodic classification of Mendakiev;
  • the ligands L 1 and L 2 are identical or different and are chosen from halides, that is to say fluoride, chloride, bromide or iodide, linear or branched alkoxy radicals containing from 1 to 6 carbon atoms in chain straight or branched, linear or branched perfluoro-alkoxy radicals containing from 1 to 6 carbon atoms in a straight or branched chain, ethers having from 2 to 10 carbon atoms in a straight or branched chain, a cyanide, a cyclopentadienyl or metallocenyl radical , in particular ferrocenyl, the amines such as for example alkylamines, dialkylamines, trialkylamines, tetraalkylalkylenediamines, but also cyclic amines, aromatic amines, such as pyridine, phosphines, alcoholates, thiolates, all of these radicals possibly being substituted, and the compounds of formula
  • X is chosen from the oxygen atom, the sulfur atom, a linear or branched alkoxy radical containing from 1 to 6 carbon atoms, and a linear or branched allyloxy radical containing from 2 to 6 carbon atoms;
  • R is chosen from a linear or branched alkyl radical containing from 1 to 6 carbon atoms, a phenyl radical, a trifluoromethyl radical, a naphthyl radical, a halogen atom chosen from fluorine, chlorine, bromine and iodine, the nitro radical , a linear or branched alkoxy radical containing from 1 to 6 carbon atoms, and a linear or branched allyl, or allyloxy radical containing from 2 to 6 carbon atoms;
  • R 8 and R are chosen from a linear or branched alkyl radical containing from 1 to 6 carbon atoms, a phenyl radical and a naphthyl radical, each of these radicals being able to be substituted by one or more radicals R defined ci -above ; and
  • z represents 0, 1 or 2, it being understood that when z is equal to 2, the two radicals R defined above are identical or different; and ni and n2 are the same or different and represent zero or an integer, so that the sum nl + n2 is strictly greater than zero and less than or equal to the valence of Metal ,, in the case of monometallic complexes, or to the sum of the valences of Metal, and Metal 2 , in the case of bimetallic complexes.
  • a particularly preferred TADDOL for the process according to the present invention is the ligand of formula (iii) in which R 8 represents the methyl radical and R represents the phenyl radical.
  • L 1 is BINOL or a TADDOL
  • Metal 1 is aluminum 111 , zirconium TM or titanium IV ;
  • L 2 is a halide, an alkoxy radical, a cyclopentadienyl radical, a cyanide, a ligand of formula (i) or a ligand of formula (ii) as defined above, diethyl ether, dimethoxyethane, a trialkylamine, tetramethylethylenediamine, pyridine or a phosphine; and,
  • nl + n2 represents an integer strictly greater than zero and less than or equal to the valence of Metal 1 .
  • the complexes of formula (M2) are preferred which have one or more of the following characteristics taken individually or in combination:
  • L 1 is a ligand of formula (i) or a ligand of formula (ii);
  • Metal 1 is aluminum 111 , scandium 111 , iron 111 , ytterbium 1 ", germanium 111 , gallium 111 , zirconium TM or titanium” 1 ;
  • Metal 2 is an alkali metal, magnesium or copper
  • L 2 is a ligand of formula (i) or a ligand of formula (ii);
  • nl + n2 represents an integer strictly greater than zero and less than or equal to the sum of the valences of Metal 1 and Metal 2 .
  • the chiral monometallic catalysts or chirality inducers which can be used in the context of are those for which:
  • L 1 is a TADDOL
  • Metal 1 is zirconium IV or titanium IV ;
  • L 2 is a chloride, the isopropoxy radical, the cyclopentadienyl radical, a cyanide, BINOL or an optionally substituted 2,2'-diphenol;
  • ni is equal to 1 and n2 is equal to 2. or else • L 1 is BINOL;
  • Metal 1 is aluminum 111 or titanium IV ;
  • L 2 is a chloride, the isopropoxy radical, a cyanide, BINOL or a 2,2'-diphenol optionally substituted in positions 3, 3 ', 5 and / or 5', a 2,2'-diphenylmercaptan optionally substituted , 3,3'-dithio-2,2'-binaphthyl, 2,2'-dimethoxybiphenyl, 3,3'-dimethoxy-2,2'-binaphtyle 2,2'-diallyloxybiphenyl, diethyl ether, dimethoxyethane, tetramethylethylenediamine or pyridine; and
  • ni is equal to 1 and n2 is equal to 3.
  • the chiral bimetallic catalysts or chirality inducers which can be used in the context of are those for which:
  • L 1 is BINOL or 3,3'-dithio-2,2'-binaphtyle;
  • Metal 1 is aluminum 111 , scandium 111 , iron 111 , ytterbium 111 , gallium 111 or titanium 111 ;
  • Metal 2 is lithium, magnesium or copper
  • L 2 is BINOL, 3,3'-dithio-2,2'-binaphthyle or a 2,2'-diphenol optionally substituted in positions 3, 3 ', 5 and / or 5';
  • nl + n2 represents an integer strictly greater than zero and less than or equal to the sum of the valences of Metal 1 and Metal 2 .
  • the chiral catalysts or chirality inducers which can be used for the hydrocyanation of ketimines according to the process of the present invention include Ti (TADOL) Cl 2 , Ti (BINOL) (OiPr) 2 , Ti (BINOL) (OiPr) 2 (BiphenolH 2 ),
  • AlLi (BINOL) (3,5,3 ', 5'-tetra-ter-butyl-2,2'-biphenol), AlH (BINOL) 2 , AlCu (BINOL) 2 , AlMgBr (BINOL) 2 , FeLi (BINOL) 2 , TiLi (BINOL) 2 , GeLi (BINOL) 2 , YLi (BINOL) 2 , and ScLi (BINOL) 2 .
  • the chiral metal catalysts or chirality inducers useful for the process of the present invention can be prepared ex-situ, that is to say be the subject of a proper synthesis, then be brought into contact with the ketimine; or the metal catalysts can be prepared in situ, that is to say without being isolated before participating in the hydrocyanation reaction of the ketimine, according to the present invention.
  • the hydrocyanation reaction of ketimine with the chiral metal catalysts or chirality inducers defined above is carried out in any solvent suitable for this type of reaction, for example in a organic solvent or in a mixture of organic solvents.
  • organic solvent preferably means aprotic solvents, such as, for example, alkanes, in particular cyclohexane, benzene, toluene or xylenes, diethyl ether, tert-butyl methyl ether, di-isopropyl ether, tetrahydrofuran, and / or halogenated solvents, for example chlorinated, such as dichloromethane.
  • toluene or dichloromethane will preferably be chosen.
  • the hydrocyanation reaction of ketimines is generally carried out at low temperature, for example between -110 ° C and 30 ° C, preferably between -80 ° C and 20 ° C, more preferably between -60 ° C and 0 ° C, for example between -40 ° C and -20 ° C. It is understood that the temperature ranges given above are non-limiting.
  • the reaction temperature is a function of the type of ketimine, hydrocyanating agent, and solvent which are used in the reaction and will therefore be appropriately chosen by the specialist in organic synthesis.
  • reaction times are linked to the very nature of the ketimines, hydrocyanating agents, catalysts and solvents used.
  • the duration of the reaction will depend on the degree of progress of the reaction, measured by any conventional method known to those skilled in the art, such as for example chromatography, on a thin layer, in the liquid or gas phase, etc., by spectroscopy, NMR, mass or infrared, etc.
  • the reaction time will be between 10 minutes and two days, preferably between 10 minutes and 24 hours, more preferably between 20 minutes and 7 hours.
  • the examples which follow in the description will give the specialist in organic synthesis orders of magnitude of the reaction times.
  • the process for preparing ⁇ -aminonitriles of formula (I) as defined above comprises the steps of: a) ex-situ or in-situ preparation of the metal complex according to methods known per se, and described for example in Angew. Chem. Int. Ed., 37 (22), (1998), 3186-8 in an appropriate solvent, for example toluene or dichloromethane, at ambient temperature, for a period varying from a few minutes to a few hours, for example varying from 10 minutes to one o'clock ; b) adding the hydrocyanation agent; c) addition of the ketimine of formula (II).
  • the optically active ⁇ -aminonitrile of formula (I) expected is isolated from the reaction medium according to conventional techniques used in this field, such as neutralization, washing (s), recrystallization (s ), distillation (s), drying (s), etc.
  • neutralization washing (s), recrystallization (s ), distillation (s), drying (s), etc.
  • s recrystallization
  • s distillation
  • drying drying
  • One or more of these techniques can be carried out simultaneously or consecutively, under operating conditions known to those skilled in the art who will be able to choose the appropriate reagents and reaction conditions that are adapted to each case.
  • steps b) and c) can be carried out simultaneously or separately, step c) can also precede step b).
  • optically active ⁇ -aminonitriles of formula (I) thus obtained can easily be converted into ⁇ -amino acids of formula (AA), ⁇ -aminoesters of formula (AE), or ⁇ -aminoamides of formula (AD) which are optically active.
  • ⁇ -amino acids of formula (AA) for example, ⁇ -amino acids of formula (AA):
  • RI and R2 are as defined above for formula (I) or (II), by elimination of the leaving group T as defined above for formula (I) or (II), and hydrolysis of the nitrile to the acid of formula (AA), ester (AE) or amide (AD).
  • T represents an alkyl radical
  • T represents a phenyl radical, optionally substituted, it is easily eliminated, for example in basic medium.
  • T represents a benzyl, di- or tri-phenylmethyl, 4-methoxybenzyl, or 2,4-methoxybenzyl radical
  • T is easily removable, for example under oxidizing conditions.
  • the leaving group T is the N-benzyl group, this can be eliminated by hydrogenolysis on a palladium on carbon catalyst, at 20 ° C., under a hydrogen atmosphere, in an acid medium.
  • reaction for eliminating the leaving group T can also advantageously be carried out after the nitrile function has been converted to the acid, ester or amide function.
  • optically active ⁇ -amino acids of formula (AA) defined above find a particularly interesting application as synthetic intermediates in the development of chiral active materials useful in particular in therapy or in agriculture.
  • optically active ⁇ -amino acids of formula (AA) can be used as intermediates in the preparation of certain 2-imidazoline-5-ones and 2-imidazoline-5-thiones fungicides described in patent EP-A-0 629 616 of formula (A):
  • M represents an oxygen or sulfur atom, or a CH-2 radical, optionally halogen
  • R 3 represents: - a hydrogen or a C, -C 2 alkyl radical optionally halogen, when p equals 0 or (M) p is a CH 2 radical,
  • R 4 represents: - the hydrogen atom, or
  • alkoxyalkyl an alkoxyalkyl, alkylthioalkyl, haloalkyl, cyanoalkyl, thiocyanatoalkyl, alkenyl or alkynyl radical containing from 2 to 6 carbon atoms, or
  • dialkylaminoalkyl alkoxycarbonylalkyl, or N-alkylcarbamoylalkyl radical containing from 3 to 6 carbon atoms, or
  • an aryl radical comprising phenyl, naphthyl, thienyl, furyl, pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl, pyrazinyl, benzothienyl, benzofuryl, quinolinyl, isoquinolinyl, or methylene dioxyphenyl, optionally substituted by 1 to 3 groups chosen from R -,;, or
  • arylalkyl an arylalkyl, aryloxyalkyl, arylthioalkyl or arylsulfonylalkyl radical, the terms aryl and alkyl having the definitions given above;
  • alkoxyalkyl an alkoxyalkyl, alkylthioakyl, acyl, alkenyl, alkynyl, haloacyl, alkoxycarbonyl, haloalkoxycarbonyl, alkoxyalkylsulfonyl radical, cyanoalkylsulfonyl containing from 2 to 6 carbon atoms or
  • alkoxyalkoxycarbonyl alkylthioalkoxycarbonyl, cyanoalkoxycarbonyl radical containing from 3 to 6 carbon atoms or,
  • arylalkylcarbonyl in particular phenylacetyl and phenylpropionyl
  • arylcarbonyl in particular benzoyl, optionally substituted with 1 to 3 groups among Rg, thienylcarbonyl, furylcarbonyl, pyridylcarbonyl, benzyloxycarbonyl, furfuryloxycarbonyl, tetrahydrofurfuryloxycarbonyl, phenylcarbonyl, carboxyoxycarbonyl, phenylcarbonyl, phenylcarbonyl, phenylcarbonyl, phenylcarbonyl, phenylcarbonyl, phenylcarbonyl, phenylcarbonyl, phenylcarbonyl, phenylcarbonyl, phenylcarbonyl, phenylcarbonyl, phenylcarbonyl, phenylcarbonyl, phenylcarbonyl, phenylcarbonyl, phenylcarbony
  • R ⁇ alkylthiolcarbonyl, haloalkylthiolcarbonyl, alkoxyalkylthiolcarbonyl, cyanoalkylthiolcarbonyl, benzylthiolcarbonyl, furfurylthiolcarbonyl, tetrahydrofurfurylthiolcarbonyl, thienylmethylthiolcarbonyl or pyridyl
  • alkyl or haloalkyl group containing from 1 to 6 carbon atoms a cycloalkyl, alkenyl or alkynyl group containing from 3 to 6 carbon atoms,
  • - a phenyl optionally substituted with 1 to 3 ⁇ group
  • - a sulfamoyl group optionally mono or disubstituted by:
  • alkylthioalkylsulfonyl group containing from 3 to 8 carbon atoms or cycloalkylsulfonyl containing from 3 to 7 carbon atoms;
  • R 4 and R 5 taken together can also form with the nitrogen atom to which they are attached a pyrrolidino, piperidino, morpholino or piperazino group optionally substituted by an alkyl radical containing from 1 to 3 carbon atoms.
  • R- 6 represents:
  • an amino radical optionally mono or disubstituted by an alkyl or acyl radical containing from 1 to 6 carbon atoms or alkoxycarbonyl containing from 2 to 6 carbon atoms,
  • phenyl, phenoxy or pyridyloxy radical these radicals being optionally substituted with 1 to 3 groups, identical or different, chosen from R 7 ,
  • halogen atom chosen from fluorine, chlorine, bromine, iodine or,
  • haloalkoxy or haloalkylthio radical containing from 1 to 6 carbon atoms or,
  • R I0 represents a hydroxy, alkoxy radical containing from 1 to 6 carbon atoms, benzyloxy, an amino, alkylamino or dialkylamino radical, an alkylamino radical containing from 1 to 6 carbon atoms
  • Y represents a leaving group such as a halogen atom, chosen from chlorine, bromine and iodine, or a sulphate radical, or alkylsulfonyloxy or arylsulfonyloxy.
  • Step (1) relates to the process of the present invention and is exemplified in the remainder of this description;
  • N BuLi (0.4 ml, 1.5M in hexane) is added to a solution of BINOL (29 mg, 0.1 mmol) in E-2O at 0 ° C. After 0.5 h at room temperature a solution of MCI3 (0.5 mmol) in THF (4 ml) is added and the mixture is heated at reflux overnight. After allowing the reaction medium to return to room temperature, toluene (15 ml) is added and the solvent evaporated. The addition of toluene is repeated and the solvent still evaporated in order to obtain a catalyst which contains a minimum of polar solvent. Toluene (5 ml) is added and the catalyst is ready for use.
  • a solution of TiCl2 (OiPr) 2 is prepared in dichloromethane by equimolecular mixture of TiCl-4 and Ti (OiPr) 4. This solution (1 ml; 0.1 M) is added to 4S, 5S-TADDOL (47 mg, 0.1 mmol) in dichloromethane (1 ml). The mixture is left to react at room temperature for 1 h. The mixture is cooled in a bath to -40 ° C and N-benzyl-methyl-phenylimine (210 mg, 1 mmol) is added to give a darker orange solution to which TMSCN (0.26 ml, 2 mmol) is added.
  • Titanium tetraisopropoxide (0.5 ml of a 0.1 M solution in toluene) is added to a solution of BINOL (14 mg, 0.05 mmol) in toluene (4.5 ml) and the reaction mixture is stirred for 20 min at room temperature. The solution is cooled to -20 ° C before the addition of TMSCN (0.13 ml) and then N-benzyl-methylphenylimine (105 mg, 0.5 mmol). After 1 hour at -20 ° C, the medium is hydrolyzed with NaHC03. The conversion is 80%, the enantiomeric excess of 20%
  • Example 4 TifBINOLyOiPr ⁇ CBiphenolH? : Titanium tetraisopropoxide (0.5 ml of a 0.1M solution in toluene) is added to a solution of BINOL (14 mg, 0.05 mmol) in toluene (4.5 ml) and the reaction mixture is stirred for 20 min at room temperature. Then 3.3 ', 5.5'-tetra-ter-butylbiphenol (0.05 mmol) is added and the solution becomes red. The solution is immediately cooled to -20 ° C. before the addition of TMSCN (0.13 ml) and then that of N-benzyl-methyl-phenylimine (105 mg, 0.5 mmol). After 1 hour, the medium is hydrolyzed with NaHC ⁇ 3. After usual treatment, the conversion is 87% o and the enantiomeric excess of 48%
  • Titanium tetraisopropoxide (0.5 ml of a 0.1 M solution in toluene) is added to a solution of BINOL (14 mg, 0.05 mmol) in toluene (4.5 ml) and the reaction mixture is stirred for 20 min at room temperature. Then tetramethylethylenediamine (0.1 mmol) is added. The solution is immediately cooled to -20 ° C before the addition of TMSCN (0.13 ml) and then N-benzyl-methylphenylimine (105 mg, 0.5 mmol). After 1 hour, the medium is hydrolyzed with NaHC ⁇ 3. After usual treatment, the conversion is 80% and the enantiomeric excess 56%
  • Example 6 Al (BINOL) 2Li: n BuLi (0.5 ml, 0.1 M in a toluene / hexane mixture) and AlEt3 (0.5 ml,
  • NBuLi 0.5 ml, 0.1 M in a toluene / hexane mixture
  • AlEt3 0.5 ml, 0.1 M in a toluene / hexane mixture
  • AlEt3 (0.5 ml, 0.1 M in a toluene / hexane mixture) is added to a solution of BINOL (29 mg, 0.1 mmol) in toluene (4.5 ml) at 0 ° C.
  • the reaction mixture is stirred for 0.5 h and cooled to -20 ° C.
  • the addition of TMSCN (0.13 ml) is followed by the addition of imine (0.5 mmol).
  • Example 10 AlMgBr (BINOL) 2: AlEt3 (0.5 ml, 0.1 M in a toluene / hexane mixture) and
  • the amino-nitrile (1-benzylamino-1-cyano-ethylbenzene; 4.0 mmol) is mixed at 0 ° C with 1.8 g of sulfuric acid (95%). The mixture is brought to 90 ° C for 1.5 h.
  • the medium is diluted with 3 ml of water, then washed three times with 20 ml of dichloromethane. 0.5 g of solid sodium hydroxide are added, and the amino-amide (2-benzylamino-2-phenyl-propanamide) is extracted with dichloromethane. After usual treatment, a yield of 43% is obtained).
  • the amino amide (0.35 mmol) is dissolved in 5 ml of methanol. 0.2 ml of acetic acid is added, followed by 52 mg of catalyst (palladium hydroxide on carbon,

Abstract

Nouveau procédé de préparation d' alpha -aminonitriles optiquement actifs de formule (I) par hydrocyanation énantiosélective à l'aide d'un agent d'hydrocyanation, en présence d'un complexe métallique chiral ou inducteur de chiralité agissant comme catalyseur, de cétimines de formule (II) les radicaux R1, R2 et T étant tels que définis dans la description. Utilisation des alpha -aminonitriles de formule (I) comme intermédiaires de synthèse de composés organiques optiquement actifs.

Description

NOUVEAU PROCEDE DE PREPARATION D'α-AMINONITRILES OPTIQUEMENT ACTIFS
[0001] Domaine de l'invention
La présente invention concerne un nouveau procédé de préparation d'α-aminonitriles optiquement actifs par hydrocyanation énantiosélective d'imines et l'utilisation des α-aminonitriles optiquement actifs ainsi obtenus comme intermédiaires de synthèse de composés organiques optiquement actifs.
[0002] Etat de la technique
Il est connu, dans le domaine de la synthèse organique, que l'hydrocyanation d'une imine permet d'obtenir un α-aminonitrile. Il est également connu que l'hydrolyse d'un α-aminonitrile conduit à un α-aminoacide.
Or, la plupart des α-aminoacides comportent un centre d'asymétrie. Qu'ils soient utilisés en tant que tels ou comme intermédiaires de synthèse de composés organiques plus complexes, il est très souvent primordial d'obtenir ces α-aminoacides (et par conséquent leurs précurseurs α-aminonitriles) sous forme non racémique.
[0003] Il existe de nombreux procédés de préparation d'α-aminoacides ou d'α-aminonitriles optiquement actifs dans la littérature, principalement basés sur des procédés de dédoublement de mélange racémiques par chromatographie liquide, dédoublement au moyen d'alcaloïdes ou par procédé enzymatique, comme par exemple dans la demande de brevet français non encore publiée n° 98 06339.
[0004] Ces différents procédés de dédoublement offrent les désavantages d'être des procédés difficilement industrialisables et d'un coût relativement élevé. En effet, les méthodes utilisées sont coûteuses et le principe même de dédoublement, qui est en fait une séparation, conduit aux deux énantiomères, alors que bien souvent un seul de ces deux énantiomères seulement est souhaité.
[0005] Les procédés industriels - on entend par procédés industriels tous procédés de préparation autres que les préparations de laboratoire - de préparation d'α-aminoacides ou d'α-aminonitriles optiquement actifs nécessitent donc des synthèses énantiosélectives, c'est-à-dire, des synthèses ne conduisant qu'au seul énantiomère souhaité et ce avec une pureté énantiomérique élevée.
[0006] Des procédés de préparation d'α-aminonitriles par hydrocyanation d'imines sont déjà connus. Or jusqu'à présent les méthodes d'hydrocyanation stéréosélective d'imines font surtout appel à des réactions stœchiométriques diastéréosélectives via l'introduction d'un inducteur chiral sur l'azote. Il existe peu d'exemples où la chiralité est apportée par un catalyseur. Il s'agit alors de catalyseurs basiques eux-mêmes dérivés d'α-aminoacides. Un exemple de catalyse par un complexe Salen-Aluminium a été décrit dans J. Am. Chem. Soc, (1998), 120, 4901- 4902.
Les travaux de H. Ishitani et coll. (Angew. Chem. Int. Ed., 37(22), (1998), 3186-8) présentent une synthèse énantiosélective d'α-aminonitriles à partir d'aldimines avec un catalyseur contenant du zirconium. Ces travaux sont cependant limités aux seules hydrocyanations d'aldimines, ce qui ne permet pas l'accès aux α-aminoacides possédant deux substituants sur l'atome de carbone porteur des fonctions aminé et acide.
[0007] Un objet de la présente invention est de proposer un procédé de préparation d'α-aminonitriles optiquement actifs par hydrocyanation énantiosélective d'imines permettant l'accès aux α-aminoacides optiquement actifs et ne comportant pas les inconvénients cités ci-dessus.
Un objet de la présente invention est de proposer un procédé de préparation d'α-aminonitriles optiquement actifs par hydrocyanation énantiosélective d'imines et plus particulièrement de cétimines.
[0008] Un autre objet de la présente invention est de proposer un procédé de préparation d'α-aminonitriles optiquement actifs à partir d'imines, notamment de cétimines. Un autre objet de la présente invention est de proposer un procédé de préparation d'α-aminonitriles optiquement actifs à partir d'imines, notamment de cétimines, avec une pureté énantiomérique et un rendement élevés.
[0009] Il a maintenant été découvert que tous ces buts peuvent être atteints en totalité ou en partie grâce au procédé selon l'invention, dont la description est présentée ci-après. Brève description de l'invention
La présente invention consiste en un nouveau procédé de préparation d'α-aminonitriles optiquement actifs par hydrocyanation énantiosélective de cétimines, caractérisé en ce qu'une cétimine est mise au contact d'un agent d'hydrocyanation en présence d'un complexe métallique agissant comme catalyseur. Le catalyseur peut être de type monométallique, c'est-à-dire ne comportant qu'un seul ion métallique par mole de catalyseur, ou de type bimétallique, c'est-à-dire comportant deux ions métalliques par mole de catalyseur.
[0010] Ce procédé conduit à des α-aminonitriles optiquement actifs qui peuvent ensuite être hydrolyses en α-aminoacides, α-aminoesters, et α-aminoamides optiquement actifs. Dans le suite de la présente description, sauf indication contraire, le terme α-aminoacide comprend non seulement les acides mais aussi les dérivés esters et amides de ces acides.
Les α-aminoacides optiquement actifs ainsi obtenus peuvent servir comme intermédiaires de synthèse dans l'élaboration de matières actives chirales utiles notamment en thérapeutique ou en agriculture. À titre d'exemple, ces α-aminoacides optiquement actifs peuvent être utilisés comme intermédiaires dans la préparation de certaines 2-imidazoline-5-ones et 2-imidazoline-5-thiones fongicides décrites dans le brevet EP-A-0 629 616.
[0011] Description détaillée de l'invention
La présente invention concerne un nouveau procédé de préparation d'α-aminonitriles optiquement actifs de formule (I) :
Figure imgf000004_0001
par hydrocyanation énantiosélective à l'aide d'un agent d'hydrocyanation, en présence d'un complexe métallique agissant comme catalyseur, de cétimines de formule (II) :
Figure imgf000004_0002
α-aminonitriles et cétimines de formules respectives (I) et (II) dans lesquelles :
• R, et R2 sont différents et sont choisis parmi :
- un radical alkyle ou haloalkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone en chaîne linéaire ou ramifiée ; - un radical alkoxyalkyle, alkylthioalkyle, alkylsulfonylalkyle, monoalkylaminoalkyle, alcényle ou alcynyle contenant de 2 à 6 atomes de carbone en chaîne linéaire ou ramifiée ;
- un radical dialkylaminoalkyle ou cycloalkyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone en chaîne linéaire ou ramifiée ; - un radical aryle, c'est-à-dire phényle, naphtyle, thiényle, furyle, pyridyle, benzothiényle, benzofuryle, quinolinyle, isoquinolinyle, ou méthylènedioxyphényle, éventuellement substitué par 1 à 3 groupements choisis parmi Rg ; et
- un radical arylalkyle, aryloxyalkyle , arylthioalkyle ou arylsulfonylalkyle, les termes aryle et alkyle ayant les définitions données ci-dessus ; ou bien
- R; et R2 peuvent former, avec le carbone auquel ils sont liés sur le cycle, un carbocycle ou un hétérocycle comprenant de 5 à 7 atomes, ces cycles pouvant être fusionnés avec un phényle, éventuellement substitué par 1 à 3 groupes choisis parmi R^ ;
• R.5 représente un radical choisi parmi :
- un atome d'halogène ;
- un radical alkyle, haloalkyle, alkoxy, haloalkoxy, alkylthio, haloalkylthio ou alkylsulfonyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone ; - un radical cycloalkyle, halocycloalkyle, alcényloxy, alcynyloxy, alcénylthio, alcynylthio contenant de 3 à 6 atomes de carbone ;
- le groupe nitro ou cyano ;
- un radical amino éventuellement mono ou disubstitué par un radical alkyle ou acyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone ou alkoxycarbonyle contenant de 2 à 6 atomes de carbone ; et
- un radical phényle, phénoxy ou pyridyloxy, ces radicaux étant éventuellement substitués par 1 à 3 groupements, identiques ou différents, choisis parmi R7 ;
• R7 représente un radical choisi parmi : - un atome d'halogène choisi parmi fluor, chlore, brome et iode ;
- un radical alkyle, linéaire ou ramifié, contenant de 1 à 6 atomes de carbone ; - un radical alkoxy ou alkylthio, linéaire ou ramifié, contenant de 1 à 6 atomes de carbone ;
- un radical haloalkoxy ou haloalkylthio, linéaire ou ramifié, contenant de 1 à 6 atomes de carbone ; - un radical nitrile ; et
- un radical nitro ; et
• T représente un groupement partant, choisi parmi :
- un radical alkyle, linéaire ou ramifié, contenant de 1 à 6 atomes de carbone ; et - un radical aryle, tel que phényle ou naphtyle, ou arylalkyle, tel que benzyle, phénéthyle ou phénylpropyle éventuellement substitué.
[0012] Selon un aspect préféré de l'invention, les cétimines de formule (II) sont telles que : - R, représente un radical aryle, éventuellement substitué par 1 à 3 groupements
-Rg tels que définis précédemment,
- R2 représente un radical alkyle ou haloalkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone en chaîne linéaire ou ramifiée, et
- T représente un radical alkyle, particulièrement tertiaire, comme par exemple le radical tertiobutyle ou 1,1,2,2-tétraméthyléthyle, ou le radical phényle, en particulier substitué par des groupements électro-attracteurs, ou les radicaux benzyle, di- ou tri-phénylméthyle, 4-méthoxybenzyle, ou 2,4-méthoxybenzyle.
[0013] Selon un aspect tout particulièrement préféré de l'invention, les cétimines de formule (II) sont telles que :
- R, représente un radical phényle, éventuellement substitué par un groupement Rg tel que défini précédemment ;
- R2 représente un radical alkyle choisi parmi méthyle, éthyle, propyle linéaire ou ramifié, butyle linéaire ou ramifié, pentyle linéaire ou ramifié et hexyle linéaire ou ramifié ; et
- T représente un radical alkyle, phényle ou benzyle, éventuellement substitué. T représente de manière tout à fait préférentielle le radical benzyle.
[0014] L'astérisque (*) porté par le carbone asymétrique dans la formule (I) signifie que l'aminonitrile est optiquement actif, c'est-à-dire que l'aminonitrile est substantiellement de configuration S ou R. [0015] Le procédé selon l'invention permet d'obtenir des α-aminonitriles substantiellement optiquement actifs. Par "α-aminonitriles substantiellement optiquement actifs", on entend les aminonitriles possédant un pouvoir rotatoire substantiellement différent de zéro, c'est-à-dire dont un des énantiomères, R ou S, est présent en quantité substantiellement plus importante que l'autre énantiomère, S ou R. Le terme "quantité substantiellement plus importante" signifie que l'excès énantiomérique de l'énantiomère considéré est supérieur à 30%, plus particulièrement supérieur à 50%.
[0016] Par "excès énantiomérique", on entend le ratio de l'excès de l'énantiomère désiré par rapport à l'énantiomère non désiré. Ce ratio est calculé selon l'une des équations suivantes :
dans lesquelles : - % e.e.(S) représente l'excès énantiomérique en isomère S,
- % e.e.(R) représente l'excès énantiomérique en isomère R,
- [S] représente la concentration en isomère S, et
- [R] représente la concentration en isomère R.
[0017] Le procédé selon l'invention est caractérisé en ce que l'on réalise une hydrocyanation, à l'aide d'un agent d'hydrocyanation, d'une cétimine de formule (II) telle que définie précédemment.
L'agent d'hydrocyanation est un composé organique capable de libérer des ions cyanures CN". De tels composés organiques sont connus du spécialiste en synthèse organique et sont par exemple l'acide cyanhydrique, le cyanure de tributylétain, les cyanures d'acyle, par exemple le pyruvonitrile, le cyanure de triméthylsilyle, les cyanures de métaux alcalins ou alcalino-terreux, les cyanures métalliques, tels que le cyanure de zinc, les cyanohydrines, en particulier la cyanhydrine de l'acétone, et les cyanohydrines silylées, par exemple les trialkylsilyloxy-cyano-alcanes. Selon un aspect préféré de l'invention, les ions cyanures sont apportés sous forme d'acide cyanhydrique, de cyanure de tributylétain ou de cyanure de triméthylsilyle, de préférence encore sous forme d'acide cyanhydrique ou de cyanure de triméthylsilyle.
[0018] Il a été découvert de façon tout à fait surprenante que l'hydrocyanation de cétimines pouvait être conduite de manière énantiosélective grâce à l'ajout d'un catalyseur métallique lui-même chiral ou inducteur de chiralité. Par catalyseur chiral, on entend un composé possédant au moins un atome chiral et/ou au moins un centre chiral et/ou au moins un plan de chiralité et/ou au moins un axe de chiralité. Par catalyseur inducteur de chiralité, on entend un composé non chiral en soi, mais induisant, par l'encombrement stérique de ses substituants, une chiralité dans le produit de réaction.
[0019] Les catalyseurs métalliques chiraux ou inducteurs de chiralité mis en œuvre dans le procédé de la présente invention sont soit de type monométallique de formule (Ml), soit de type bimétallique, de formule (M2) :
L1 n1 Métal., L2 n2 L n . Métal. Métal2 L2 p2
(M1) (M2>
formules dans lesquelles : - les métaux "Métal," et "Métal2" sont identiques ou différents et sont choisis parmi les cations des métaux alcalins, les cations des métaux alcalino-terreux, les cations des métaux de transition, c'est-à-dire les cations des éléments des classes lb à 8b de la classification périodique de Mendéléev, y compris les lanthanides et les actinides, et les cations des éléments de la classe 8 de la classification périodique de Mendéléev ;
- les ligands L1 et L2 sont identiques ou différents et sont choisis parmi les halogénures, c'est-à-dire fluorure, chlorure, bromure ou iodure, les radicaux alkoxy linéaires ou ramifiés contenant de 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, les radicaux perfluoro-alkoxy linéaires ou ramifiés contenant de 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, les éthers comportant de 2 à 10 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, un cyanure, un radical cyclopentadiényle ou métallocényle, en particulier ferrocényle, les aminés comme par exemple les alkylamines, dialkylamines, trialkylamines, les tétra- alkylalkylènediamines, mais aussi les aminés cycliques, les aminés aromatiques, telles que la pyridine, les phosphines, les alcoolates, les thiolates, l'ensemble de ces radicaux pouvant être éventuellement substitués, et les composés de formules (i), (ii) et (iii) suivantes :
Figure imgf000009_0001
dans lesquelles :
* X est choisi parmi l'atome d'oxygène, l'atome de soufre, un radical alkoxy linéaire ou ramifié contenant de 1 à 6 atomes de carbone, et un radical allyloxy linéaire ou ramifié contenant de 2 à 6 atomes de carbone ;
* R est choisi parmi un radical alkyle linéaire ou ramifié contenant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical phényle, un radical trifluorométhyle, un radical naphtyle, un atome d'halogène choisi parmi fluor, chlore, brome et iode, le radical nitro, un radical alkoxy linéaire ou ramifié contenant de 1 à 6 atomes de carbone, et un radical allyle, ou allyloxy, linéaire ou ramifié contenant de 2 à 6 atomes de carbone ;
* R8 et R, identiques ou différents sont choisis parmi un radical alkyle linéaire ou ramifié contenant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical phényle et un radical naphtyle, chacun de ces radicaux pouvant être substitués par un ou plusieurs radicaux R définis ci-dessus ; et
* z représente 0, 1 ou 2, étant entendu que lorsque z est égal à 2, les deux radicaux R définis ci-dessus sont identiques ou différents ; et ni et n2 sont identiques ou différents et représentent zéro ou un nombre entier, de telle sorte que la somme nl+n2 soit strictement supérieure à zéro et inférieur ou égale la valence du Métal,, dans le cas des complexes monométalliques, ou à la somme des valences de Métal, et Métal2, dans le cas des complexes bimétalliques.
[0020] Dans les définitions données ci-dessus pour les complexes chiraux ou inducteurs de chiralité monométalliques (Ml) et bimétalliques (M2) :
=> par éléments des classes lb à 8b et 8 de la classification périodique de Mendéléev, on entend les éléments figurant dans les colonnes lb à 8b et la colonne 8 du tableau périodique des éléments connu de l'homme du métier et tel qu'il apparaît par exemple dans le "Handbook of Chemistry and Physics", CRC Press, 55ème édition, (1974-1975), page B-3 ; => lorsque X représente l'oxygène et z est égal à zéro, le ligand de formule (i) est le 2,2'-diphénol, le ligand de formule (ii) est le BINOL et les ligands de formule (iii) portent le nom générique de TADDOL. Un TADDOL particulièrement préféré pour le procédé selon la présente invention est le ligand de formule (iii) dans lequel R8 représente le radical méthyle et R, représente le radical phényle.
[0021] Parmi les catalyseurs monométalliques chiraux ou inducteurs de chiralité préférés pour le procédé selon la présente invention, on préfère les complexes de formule (Ml) possédant une ou plusieurs des caractéristiques suivantes prises isolément ou en combinaison :
• L1 est le BINOL ou un TADDOL ; • Métal1 est l'aluminium111, le zirconium™ ou le titaneIV ;
• L2 est un halogénure, un radical alkoxy, un radical cyclopentadiényle, un cyanure, un ligand de formule (i) ou un ligand de formule (ii) telles que définies précédemment, le diéthyléther, le diméthoxyéthane, une trialkylamine, la tétraméthyléthylènediamine, la pyridine ou une phosphine ; et,
• la somme nl+n2 représente un entier strictement supérieur à zéro et inférieur ou égal à la valence de Métal1.
[0022] Parmi les catalyseurs bimétalliques chiraux ou inducteurs de chiralité préférés pour le procédé selon la présente invention, on préfère les complexes de formule (M2) possédant une ou plusieurs des caractéristiques suivantes prises isolément ou en combinaison :
• L1 est un ligand de formule (i)ou un ligand de formule (ii) ;
• Métal1 est l'aluminium111, le scandium111, le fer111, l'ytterbium1", le germanium111, le gallium111, le zirconium™ ou le titane"1 ;
• Métal2 est un métal alcalin, le magnésium ou le cuivre ;
• L2 est un ligand de formule (i)ou un ligand de formule (ii) ; et
• la somme nl+n2 représente un entier strictement supérieur à zéro et inférieur ou égal à la somme des valences de Métal1 et de Métal2. [0023] De manière tout particulièrement préférée les catalyseurs monométalliques chiraux ou inducteurs de chiralité qui peuvent être utilisée dans le cadre de sont ceux pour lesquels :
• L1 est un TADDOL ; • Métal1 est le zirconiumIV ou le titaneIV ;
• L2 est un chlorure, le radical isopropoxy, le radical cyclopentadiényle, un cyanure, le BINOL ou un 2,2'-diphénol éventuellement substitué ; et
• ni est égal à 1 et n2 est égal à 2. ou bien • L1 est le BINOL ;
• Métal1 est l'aluminium111 ou le titaneIV ;
• L2 est un chlorure, le radical isopropoxy, un cyanure, le BINOL ou un 2,2'-diphénol éventuellement substitué dans les positions 3, 3', 5 et/ou 5', un 2,2'-diphénylmercaptan éventuellement substitué, un 3,3'-dithio-2,2'- binaphtyle, un 2,2'-diméthoxybiphényle, un 3,3'-diméthoxy-2,2'-binaphtyle un 2,2'-diallyloxybiphényle, le diéthyléther, le diméthoxyéthane, la tétraméthyléthylènediamine ou la pyridine ; et
• ni est égal à 1 et n2 est égal à 3.
[0024] De manière tout particulièrement préférée les catalyseurs bimétalliques chiraux ou inducteurs de chiralité qui peuvent être utilisée dans le cadre de sont ceux pour lesquels :
• L1 est le BINOL ou le 3,3'-dithio-2,2'-binaphtyle ;
• Métal1 est l'aluminium111, le scandium111, le fer111, l'ytterbium111, le gallium111 ou le titane111 ;
• Métal2 est le lithium, le magnésium ou le cuivre ;
• L2 est le BINOL, le 3,3'-dithio-2,2'-binaphtyle ou un 2,2'-diphénol éventuellement substitué dans les positions 3, 3', 5 et/ou 5' ; et
• la somme nl+n2 représente un entier strictement supérieur à zéro et inférieur ou égal à la somme des valences de Métal1 et de Métal2.
[0025] À titre d'exemple et de manière non limitative les catalyseurs chiraux ou inducteurs de chiralité pouvant être utilisés pour l'hydrocyanation des cétimines selon le procédé de la présente invention comprennent le Ti(TADOL)Cl2, le Ti(BINOL)(OiPr)2, le Ti(BINOL)(OiPr)2(BiphénolH2), le
Ti(BINOL)(OiPr)2Tétraméthyléthylènediamine, le Al(BINOL)2Li, le
AlLi(BINOL)(3,5,3',5'-tétra-ter-butyl-2,2'-biphénol), le AlH(BINOL)2, le AlCu(BINOL)2, le AlMgBr(BINOL)2, le FeLi(BINOL)2, le TiLi(BINOL)2, le GeLi(BINOL)2, le YLi(BINOL)2, et le ScLi(BINOL)2.
[0026] Les catalyseurs métalliques chiraux ou inducteurs de chiralité utiles pour le procédé de la présente invention peuvent être préparés ex-situ, c'est-à-dire faire l'objet d'une synthèse propre, puis être mis en présence de la cétimine ; ou bien les catalyseurs métalliques peuvent être préparés in-situ c'est-à-dire sans être isolés avant de participer à la réaction d'hydrocyanation de la cétimine, selon la présente invention.
[0027] Selon un aspect du procédé de la présente invention, la réaction d'hydrocyanation de la cétimine avec les catalyseurs métalliques chiraux ou inducteurs de chiralité définis ci-dessus est réalisée dans tout solvant approprié pour ce type de réaction, par exemple dans un solvant organique ou dans un mélange de solvants organiques. Par solvant organique, on entend préférentiellement les solvants aprotiques, tels que par exemple les alcanes, particulièrement le cyclohexane, le benzène, le toluène ou les xylènes, le diéthyléther, le tertiobutyl-méthyléther, le di- isopropyléther, le tétrahydrofurane, et/ou les solvants halogènes, par exemple chlorés, comme le dichlorométhane. Pour la réalisation du procédé selon l'invention, on choisira préférentiellement le toluène ou le dichlorométhane.
[0028] La réaction d'hydrocyanation de cétimines est généralement réalisée à basse température, par exemple entre -110°C et 30°C, de préférence entre -80°C et 20°C, de préférence encore entre -60°C et 0°C, par exemple entre -40°C et -20°C. Il est bien entendu que les gammes de température données ci-dessus le sont à titre non limitatif. La température de la réaction est fonction du type de cétimine, d'agent d'hydrocyanation, et de solvant qui sont mis en œuvre dans la réaction et sera donc choisie de manière appropriée par le spécialiste de synthèse organique.
[0029] De même, les durées de réactions sont liées à la nature même des cétimines, agents d'hydrocyanation, catalyseurs et solvants utilisés. La durée de la réaction sera fonction du degré d'avancement de la réaction, mesuré par toute méthode classique connue de l'homme du métier, comme par exemple chromatographie, sur couche mince, en phase liquide ou gazeuse, etc., par spectroscopie, RMN, masse ou infrarouges, etc. De manière générale, la durée de la réaction sera comprise entre 10 minutes et deux jours, de préférence entre 10 minutes et 24 heures, de préférence encore entre 20 minutes et 7 heures. Les exemples qui suivent dans la description donneront au spécialiste en synthèse organique des ordres de grandeur des durées réactio nelles.
[0030] Le procédé de préparation des α-aminonitriles de formule (I) telle que définie précédemment comprend les étapes de : a) préparation ex-situ ou in-situ du complexe métallique selon des procédés connus en soi, et décrits par exemple dans Angew. Chem. Int. Ed., 37(22), (1998), 3186-8 dans un solvant approprié, par exemple le toluène ou le dichlorométhane, à température ambiante, pendant une durée variant de quelques minutes à quelques heures, par exemple variant de 10 minutes à une heure ; b) ajout de l'agent d'hydrocyanation ; c) ajout de la cétimine de formule (II).
[0031] Enfin, après terminaison de la réaction, l'α-aminonitrile optiquement actif de formule (I) attendu est isolé du milieu réactionnel selon les techniques classiques employées dans ce domaine, telles que neutralisation, lavage(s), recristallisation(s), distillation(s), séchage(s), etc. Une ou plusieurs de ces techniques pourront être effectuées simultanément ou consécutivement, dans des conditions opératoires connues de l'homme du métier qui saura choisir les réactifs et les conditions réactionnelles adéquates et adaptées à chaque cas.
Dans le schéma réactionnel détaillé ci-dessus, les étapes b) et c) peuvent être réalisées simultanément ou séparément, l'étape c) pouvant également précéder l'étape b).
[0032] Les α-aminonitriles optiquement actifs de formule (I) ainsi obtenus peuvent facilement être convertis en α-aminoacides de formule (AA), α-aminoesters de formule (AE), ou α-aminoamides de formule (AD) optiquement actifs, par exemple en α-aminoacides optiquement actifs de formule (AA) :
Figure imgf000013_0001
dans laquelle RI et R2 sont tels que définis précédemment pour la formule (I) ou (II), par élimination du groupe partant T tel que défini précédemment pour la formule (I) ou (II), et hydrolyse du nitrile en acide de formule (AA), ester (AE) ou amide (AD).
[0033] L'étape d'élimination du groupe partant T est bien connue de l'homme du métier et fait appel à des modes opératoires connus ou disponibles dans la littérature, les Chemical Abstracts, les brevets et les bases de données informatisées. Lorsque T représente un radical alkyle, celui-ci est facilement éliminable par exemple en milieu acide. Lorsque T représente un radical phényle, éventuellement substitué, celui-ci est facilement éliminable par exemple en milieu basique.
Enfin, lorsque T représente un radical benzyle, di- ou tri-phénylméthyle, 4-méthoxybenzyle, ou 2,4-méthoxybenzyle, celui-ci est facilement éliminable par exemple dans des conditions oxydantes. Par exemple, lorsque le groupe partant T est le groupe N-benzyle, celui-ci peut être éliminé par hydrogénolyse sur un catalyseur palladium sur charbon, à 20°C, sous atmosphère d'hydrogène, en milieu acide.
La réaction d'élimination du groupe partant T peut également avantageusement être effectuée après que la fonction nitrile ait été convertie en fonction acide, ester, ou amide.
[0034] Les réactions de conversion de la fonction nitrile en fonction acide , ester, ou amide, sont bien connues de l'homme du métier et font appel à des modes opératoires connus ou disponibles dans la littérature, les Chemical Abstracts, les brevets et les bases de données informatisées.
Ces réactions sont par exemple décrites dans J. Am. Chem. Soc, 78, (1956), 5416 sqq.
[0035] Les α-aminoacides optiquement actifs de formule (AA) définie précédemment trouvent une application tout particulièrement intéressante en tant qu'intermédiaires de synthèse dans l'élaboration de matières actives chirales utiles notamment en thérapeutique ou en agriculture.
Par exemple, les α-aminoacides optiquement actifs de formule (AA) peuvent être utilisés comme intermédiaires dans la préparation de certaines 2-imidazoline-5-ones et 2-imidazoline-5-thiones fongicides décrites dans le brevet EP-A-0 629 616 de formule (A) :
Figure imgf000015_0001
dans laquelle R, et R2 sont tels que définis précédemment pour les α-aminoacides de formule (I) et • W représente un atome d'oxygène ou de soufre, ou un groupe S=O ;
• M représente un atome d'oxygène ou de soufre, ou un radical CH-2, éventuellement halogène ;
• p est un nombre entier égal à 0 ou 1 ;
• R3 représente : - un hydrogène ou un radical C,-C2 alkyle éventuellement halogène, lorsque p égale 0 ou (M)p est un radical CH2,
- un radical C,-C2 alkyle éventuellement halogène, lorsque (M)p représente un atome d'oxygène ou de soufre ;
• R4 représente : - l'atome d'hydrogène, ou
- un radical alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone, ou
- un radical alkoxyalkyle, alkylthioalkyle, haloalkyle, cyanoalkyle, thiocyanatoalkyle, alcényle ou alcynyle contenant de 2 à 6 atomes de carbone, ou
- un radical dialkylaminoalkyle, alkoxycarbonylalkyle, ou N-alkylcarbamoylalkyle contenant de 3 à 6 atomes de carbone, ou
- un radical N,N-dialkylcarbamoylalkyle contenant de 4 à 8 atomes de carbone, ou
- un radical aryle, comprenant phényle, naphtyle, thiényle, furyle, pyridyle, pyrimidyle, pyridazinyle, pyrazinyle, benzothiényle, benzofuryle, quinolinyle, isoquinolinyle, ou méthylène dioxyphényle, éventuellement substitué par 1 à 3 groupements choisis parmi R-,;, ou
- un radical arylalkyle, aryloxyalkyle, arylthioalkyle ou arylsulfonylalkyle, les termes aryle et alkyle ayant les définitions données ci-dessus ;
• R5 représente :
- l'hydrogène, ou un radical alkyle, haloalkyle, alkylsulfonyle, haloalkylsulfonyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone ou,
- un radical alkoxyalkyle, alkylthioakyle, acyle, alcényle, alcynyle, haloacyle, alkoxycarbonyle, haloalkoxycarbonyle, alkoxyalkylsulfonyle, cyanoalkylsulfonyle contenant de 2 à 6 atomes de carbone ou
- un radical alkoxyalkoxycarbonyle, alkylthioalkoxycarbonyle, cyanoalkoxycarbonyle contenant de 3 à 6 atomes de carbone ou,
- le radical formyle ou un radical cycloalkyle, alkoxyacyle, alkylthioacyle, cyanoacyle, alcénylcarbonyle, alcynylcarbonyle contenant de 3 à 6 atomes de carbone ou,
- un radical cycloalkylcarbonyle contenant de 4 à 8 atomes de carbone ou,
- un radical phényle; arylalkylcarbonyle, notamment phénylacétyle et phénylpropionyle, arylcarbonyle, notamment benzoyle, éventuellement substitué par 1 à 3 groupes parmi Rg, thiénylcarbonyle, furylcarbonyle, pyridylcarbonyle, benzyloxycarbonyle, furfuryloxycarbonyle, tetrahydrofurfuryloxycarbonyle, thiénylméthoxycarbonyle, pyridylméthoxycarbonyle, phénoxycarbonyle ou phénylthiolcarbonyle, le radical phényle étant lui-même éventuellement substitué par 1 à 3 groupement choisis parmi R^, alkylthiolcarbonyle, haloalkylthiolcarbonyle, alkoxyalkylthiolcarbonyle, cyanoalkylthiolcarbonyle, benzylthiolcarbonyle, furfurylthiolcarbonyle, tétrahydrofurfurylthiolcarbonyle, thiénylméthylthiolcarbonyle, pyridylméthylthiolcarbonyle, ou arylsulfonyle ou
- un radical carbamoyle éventuellement mono ou disubstitué par :
- un groupe alkyle ou haloalkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone, - un groupe cycloalkyle, alcényle ou alcynyle contenant de 3 à 6 atomes de carbone,
- un groupe alkoxyalkyle, alkylthioalkyle ou cyanoalkyle contenant de 2 à 6 atomes de carbone ou,
- un phényle éventuellement substitué par 1 à 3 groupement ι ; - un groupement sulfamoyle éventuellement mono ou disubstitué par :
- un groupe alkyle ou haloalkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone,
- un groupe cycloalkyle, alcényle ou alcynyle contenant de 3 à 6 atomes de carbone,
- un groupe alkoxyalkyle, alkylthioalkyle ou cyanoalkyle de 2 à 6 atomes de carbone ou
- un phényle éventuellement substitué par 1 à 3 groupement R^ ;
- un groupe alkylthioalkylsulfonyle contenant de 3 à 8 atomes de carbone ou cycloalkylsulfonyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone ;
- R4 et R5 pris ensemble peuvent également former avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés un groupe pyrrolidino, pipéridino, morpholino ou pipérazino éventuellement substitué par un radical alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone. • R-6 représente :
- un atome d'halogène ou
- un radical alkyle, haloalkyle, alkoxy, haloalkoxy, alkylthio, haloalkylthio ou alkylsulfonyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone ou - un radical cycloalkyle, halocycloalkyle, alcényloxy, alcynyloxy, alcénylthio, alcynylthio contenant de 3 à 6 atomes de carbone ou
- le groupe nitro ou cyano ou
- un radical amino éventuellement mono ou disubstitué par un radical alkyle ou acyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone ou alkoxycarbonyle contenant de 2 à 6 atomes de carbone,
- un radical phényle, phénoxy ou pyridyloxy, ces radicaux étant éventuellement substitués par 1 à 3 groupements, identiques ou différents, choisis parmi R7,
• R7 représente :
- un atome d'halogène choisi parmi le fluor, le chlore, le brome, l'iode ou,
- un radical alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone, ou
- un radical alkoxy ou alkylthio contenant de 1 à 6 atomes de carbone ou,
- un radical haloalkoxy ou haloalkylthio contenant de 1 à 6 atomes de carbone ou,
- un radical nitrile ou nitro ;
[0036] Le procédé de préparation des composés de formule (A) peut être représenté par le schéma suivant :
Figure imgf000017_0001
Figure imgf000018_0001
schéma dans lequel, les radicaux R„ R2, R3, R4, R5, M, p et W sont tels que définis précédemment, RI0 représente un radical hydroxy, alkoxy contenant de 1 à 6 atomes de carbone, benzyloxy, un radical amino, alkylamino ou dialkylamino, un radical alkylamino contenant de 1 à 6 atomes de carbone, et Y représente un groupement partant tel qu'un atome d'halogène, choisi parmi chlore, brome et iode, ou un radical sulfate, ou alkylsulfonyloxy ou arylsulfonyloxy.
[0037] Dans le schéma précédent :
- l'étape (1) concerne le procédé de la présente invention et est exemplifiée dans la suite de la présente description ;
- les étapes (2) à (5) sont décrites dans le brevet WO-98/03490 dont le détail est incorporé ici par référence ; - l'étape (6) est décrite dans le brevet EP-A-0 629 616 dont le détail est incorporé ici par référence. [0038] Le procédé global de synthèse des composés de formule (A), à partir des cétimines de formule (II) via les intermédiaires de formule (I), est nouveau et à ce titre est compris dans le champ de la présente invention.
[0039] Les exemples qui suivent permettront d'illustrer et de mieux apprécier les objets et avantages du procédé de l'invention sans toutefois limiter l'étendue de celle-ci.
Exemple général de préparation ex-situ du complexe métallique
Exemple 1 : M +Li(BINOL)2 (M = Fe, Ti, Ge, Y, Se):
On additionne du nBuLi (0,4 ml, 1.5M dans hexane) à une solution de BINOL (29 mg, 0,1 mmol) dans E-2O à 0°C. Au bout de 0,5h à température ambiante une solution du MCI3 (0,5 mmol) dans THF (4 ml) est additionnée et on chauffe à reflux pendant la nuit. Après avoir laissé le milieu réactionnel revenir à température ambiante du toluène (15 ml) est ajouté et le solvant évaporé. L'addition du toluène est répétée et le solvant encore évaporé afin d'obtenir un catalyseur qui contienne un minimum de solvant polaire. Du toluène (5 ml) est additionné et le catalyseur est prêt pour utilisation.
Exemples d'hydrocyanation avec préparation in-situ du complexe métallique
Exemple 2 : T-ifTADDOLICb
Une solution de TiCl2(OiPr)2 est préparée dans le dichlorométhane par mélange équimoléculaire de TiCl-4 et de Ti(OiPr)4. Cette solution (1 ml ; 0,1 M) est additionnée au 4S,5S-TADDOL (47 mg, 0,1 mmol) dans du dichlorométhane (1 ml). On laisse le mélange réagir a température ambiante pendant lh. Le mélange est refroidi dans un bain à -40°C et la N-benzyl-méthyl-phényl-imine (210 mg, 1 mmol) est ajoutée pour donner une solution orange plus sombre à laquelle du TMSCN (0,26 ml, 2 mmol) est additionné. Après 6 heures à -40°C, le milieu est hydrolyse par une solution saturé du Na2Cθ3. Après le traitement usuel, la conversion de l'imine en aminonitrile est de 60%, et l'excès énantiomérique est de 24% ( mesuré par chromatographie solide-liquide sur une phase Chiralcel AD). Exemple 3 : TiBINOLCOφ-r)? :
Le tétraisopropoxyde de titane (0,5 ml d'une solution 0,1 M dans le toluène) est ajouté à une solution de BINOL (14 mg, 0,05 mmol) dans le toluène (4,5 ml) et le mélange réactionnel est agité pendant 20 mn à température ambiante. La solution est refroidie à -20°C avant l'addition du TMSCN (0,13 ml) puis de la N-benzyl-méthyl- phényl-imine (105 mg, 0,5 mmol). Après 1 heure à -20°C, le milieu est hydrolyse par NaHC03. La conversion est de 80%, l'excès énantiomérique de 20%
Exemple 4 : TifBINOLyOiPr^CBiphenolH? : Le tétraisopropoxyde de titane (0,5 ml d'une solution 0,1M dans le toluène) est ajouté à une solution de BINOL (14 mg, 0,05 mmol) dans le toluène (4,5 ml) et le mélange réactionnel est agité pendant 20 mn à température ambiante. Ensuite le 3,3',5,5'-tétra-ter-butylbiphénol (0,05 mmol) est additionné et la solution devient rouge. La solution est toute de suite refroidie à -20°C avant l'addition du TMSCN (0,13 ml) puis celle de la N-benzyl-méthyl-phényl-imine (105 mg, 0,5 mmol). Après 1 heure , le milieu est hydrolyse par NaHCθ3. Après traitement usuel, la conversion est de 87%o et l'excès énantiomérique de 48%
Figure imgf000020_0001
Le tétraisopropoxyde de titane (0,5 ml d'une solution 0,1 M dans le toluène) est ajouté à une solution de BINOL (14 mg, 0,05 mmol) dans le toluène (4,5 ml) et le mélange réactionnel est agité pendant 20 mn à température ambiante. Ensuite la tétraméthyléthylènediamine (0,1 mmol) est ajoutée. La solution est tout de suite refroidie à -20°C avant l'addition du TMSCN (0,13 ml) puis de la N-benzyl-méthyl- phényl-imine (105 mg, 0,5 mmol). Après 1 heure, le milieu est hydrolyse par NaHCθ3. Après traitement usuel, la conversion est de 80% et l'excès énantiomérique de 56%
Exemple 6 : Al(BINOL)2Li : Du nBuLi (0,5 ml, 0,1 M dans un mélange toluène/hexane) et du AlEt3 (0,5 ml,
0,1 M dans un mélange toluène/hexane) sont additionnés sur une solution de BINOL
(29 mg, 0,1 mmol) dans le toluène (4 ml) à 0°C. Le mélange réactionnel est agité pendant 0,5h puis refroidi a -20°C. on introduit alors le cyanure de triméthylsilyle
(0,13 ml) puis la N-benzyl-méthyl-phényl-imine(0,5 mmol). Dans les cas où le TMSCN est remplace par HCN, le catalyseur préparé dans le toluène est mis à la température qui convient. L'imine est ajoutée au mélange avant
HCN. Exemple 7 : AlLi(BINOL)(3,5,3',5'-tetra-ter-butyl-2,2'-biphenol) :
On additionne du nBuLi (0,5 ml, 0,1 M dans un mélange toluène/hexane) et du AlEt3 (0,5 ml, 0,1 M dans un mélange toluène/hexane) sur une solution de BINOL (14 mg, 0,05 mmol) et de 3,5,3',5'-tetra-ter-butyl-2,2'-biphenol (18 mg, 0,05 mmol)dans le toluène (4 ml) à 0°C. Le mélange réactionnel est agité pendant 0,5h puis refroidi à -20°C. L'addition du TMSCN (0,13 ml) est suivie par l'addition de l'imine (0,5 mmol).
Exemple 8 : AlH(BINOL)2 :
On additionne du AlEt3 (0,5 ml, 0,1 M dans un mélange toluène/hexane) sur une solution de BINOL (29 mg, 0,1 mmol) dans le toluène (4,5 ml) à 0°C. Le mélange réactionnel est agité pendant 0,5h et refroidi à -20°C. L'addition du TMSCN (0,13 ml) est suivie par l'addition de l'imine (0,5 mmol).
Exemple 9 : AlCu(BINOL)2 :
On additionne du AlEt3 (0,5 ml, 0,1 M dans un mélange toluène/hexane) et du mesitylcuivre (Cul) (Q533 ml, 0,15M dans du toluène contaminé par du dioxane provenant de la synthèse du mesitylcuivre) sur une solution de BINOL (29 mg, 0,1 mmol) dans le toluène (4 ml) à 0°C. Le mélange réactionnel est agité pendant 0,5h et refroidi à -20°C. L'addition du TMSCN (0,13 ml) est suivie par l'addition de l'imine (0,5 mmol).
Exemple 10 : AlMgBr(BINOL)2 : On additionne du AlEt3 (0,5 ml, 0,1 M dans un mélange toluène/hexane) et du
MeMgBr (0,0 16ml, 3M dans E-2O) sur une solution de BINOL (29 mg, 0,1 mmol) dans le toluène (4,5 ml) à 0°C. Le mélange réactionnel est agité pendant 0,5h et refroidi a -20°C. L'addition du TMSCN (0,13 ml) est suivie par l'addition de l'imine (0,5 mmol).
Exemple de transformation du nitrile en amide
Exemple 11 : Hydratation de l'amino-nitrile
L'amino-nitrile (1-benzylamino-l-cyano-éthylbenzène ; 4,0 mmol) est mélangé à 0°C à 1,8 g d'acide sulfurique (95%). Le mélange est porté à 90°C pendant 1,5 h.
Après refroidissement, le milieu est dilué par 3ml d'eau, puis lavé trois fois par 20ml de dichlorométhane. 0,5 g de soude solide sont ajoutés, et l'amino-amide (2-benzylamino-2-phényl-propanamide) est extraite au dichlorométhane. Après traitement habituel, on obtient un rendement de 43%).
Exemple d'élimination du groupe partant
Exemple 12 : Hydrogénolyse de l'amino-amide N-benzylée
L'amino-amide (0,35mmol) est dissous dans 5ml de méthanol. On ajoute 0,2 ml d'acide acétique, puis 52 mg de catalyseur (hydroxyde de Palladium sur charbon,
10%)). Le milieu est agité 18 h à 20°C sous 1 atmosphère d'hydrogène. Après traitement et purification habituels, on obtient l'amide débenzylée (2-amino-2- phényl-propanamide) avec un rendement de 95%>.

Claims

REVENDICATIONS
1. Procédé de préparation d'α-aminonitriles optiquement actifs de formule (I) :
Figure imgf000023_0001
par hydrocyanation à l'aide d'un agent d'hydrocyanation, en présence d'un complexe métallique chiral ou inducteur de chiralité agissant comme catalyseur, de cétimines de formule (II) :
Figure imgf000023_0002
α-aminonitriles et cétimines de formules respectives (I) et (II) dans lesquelles : • R, et R2 sont différents et sont choisis parmi :
- un radical alkyle ou haloalkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone en chaîne linéaire ou ramifiée ; un radical alkoxyalkyle, alkylthioalkyle, alkylsulfonylalkyle, monoalkylaminoalkyle, alcényle ou alcynyle contenant de 2 à 6 atomes de carbone en chaîne linéaire ou ramifiée ;
- un radical dialkylaminoalkyle ou cycloalkyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone en chaîne linéaire ou ramifiée ;
- un radical aryle, c'est-à-dire phényle, naphtyle, thiényle, furyle, pyridyle, benzothiényle, benzofuryle, quinolinyle, isoquinolinyle, ou méthylènedioxyphényle, éventuellement substitué par 1 à 3 groupements choisis parmi R^ ; et
- un radical arylalkyle, aryloxyalkyle , arylthioalkyle ou arylsulfonylalkyle, les termes aryle et alkyle ayant les définitions données ci-dessus ; ou bien
- R, et R2 peuvent former, avec le carbone auquel ils sont liés sur le cycle, un carbocycle ou un hétérocycle comprenant de 5 à 7 atomes, ces cycles pouvant être fusionnés avec un phényle, éventuellement substitué par 1 à 3 groupes choisis parmi R^ ;
• -R^ représente un radical choisi parmi :
- un atome d'halogène ; s - un radical alkyle, haloalkyle, alkoxy, haloalkoxy, alkylthio, haloalkylthio ou alkylsulfonyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone ;
- un radical cycloalkyle, halocycloalkyle, alcényloxy, alcynyloxy, alcénylthio, alcynylthio contenant de 3 à 6 atomes de carbone ;
- le groupe nitro ou cyano ; 0 - un radical amino éventuellement mono ou disubstitué par un radical alkyle ou acyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone ou alkoxycarbonyle contenant de 2 à 6 atomes de carbone ; et
- un radical phényle, phénoxy ou pyridyloxy, ces radicaux étant éventuellement substitués par 1 à 3 groupements, identiques ou différents, choisis 5 parmi R7 ;
• R7 représente un radical choisi parmi :
- un atome d'halogène choisi parmi fluor, chlore, brome et iode ;
- un radical alkyle, linéaire ou ramifié, contenant de 1 à 6 atomes de carbone ; 0 - un radical alkoxy ou alkylthio, linéaire ou ramifié, contenant de 1 à 6 atomes de carbone ;
- un radical haloalkoxy ou haloalkylthio, linéaire ou ramifié, contenant de 1 à 6 atomes de carbone ;
- un radical nitrile ; et 5 - un radical nitro ; et
• T représente un groupement partant, choisi parmi :
- un radical alkyle, linéaire ou ramifié, contenant de 1 à 6 atomes de carbone ; et
- un radical aryle, tel que phényle ou naphtyle, ou arylalkyle, tel que benzyle, 0 phénéthyle ou phénylpropyle éventuellement substitué.
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que les cétimines de formule (II) sont telles que :
- R, représente un radical aryle, éventuellement substitué par 1 à 3 5 groupements R<; tels que définis précédemment,
- R2 représente un radical alkyle ou haloalkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone en chaîne linéaire ou ramifiée, et - T représente un radical alkyle, particulièrement tertiaire, comme par exemple le radical tertiobutyle ou 1,1,2,2-tétraméthyléthyle, ou le radical phényle, en particulier substitué par des groupements électro-attracteurs, ou les radicaux benzyle, di- ou tri-phénylméthyle, 4-méthoxybenzyle, ou 2,4-méthoxybenzyle.
3. Procédé selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que les cétimines de formule (II) sont telles que :
- R, représente un radical phényle, éventuellement substitué par un groupement -Rg tel que défini précédemment ; - R2 représente un radical alkyle choisi parmi méthyle, éthyle, propyle linéaire ou ramifié, butyle linéaire ou ramifié, pentyle linéaire ou ramifié et hexyle linéaire ou ramifié ; et
- T représente un radical alkyle, phényle ou benzyle, éventuellement substitué.
4. Procédé selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que le groupement partant T est le radical benzyle.
5. Procédé selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes de : a) préparation ex-situ ou in-situ du complexe métallique chiral ou inducteur de chiralité ; b) ajout de l'agent d'hydrocyanation ; c) ajout de la cétimine de formule (II) ; les étapes b) et c) pouvant être réalisées simultanément ou séparément, l'étape c) pouvant également précéder l'étape b).
6. Procédé selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il est réalisé à basse température, par exemple entre -110°C et 30°C, de préférence entre -80°C et 20°C, de préférence encore entre -60°C et 0°C.
7. Procédé selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que l'agent d'hydrocyanation est choisi parmi l'acide cyanhydrique, le cyanure de tributylétain, le cyanure de triméthylsilyle, les cyanures de métaux alcalins ou alcalino-terreux, les cyanures métalliques, les cyanohydrines, et les cyanohydrines silylées.
8. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que l'agent d'hydrocyanation est choisi parmi l'acide cyanhydrique, le cyanure de tributylétain et le cyanure de triméthylsilyle.
9. Procédé selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que le complexe métallique chiral ou inducteur de chiralité est soit de type monométallique de formule (Ml), soit de type bimétallique, de formule (M2) :
1 n1 Méta^ 2 n2 L n1 Métal., Métal2 L' n2 (M1) (M2)
formules (Ml) et (M2) dans lesquelles :
- les métaux "Métal," et "Métal2" sont identiques ou différents et sont choisis parmi les cations des métaux alcalins, les cations des métaux alcalino- terreux, les cations des métaux de transition, c'est-à-dire les cations des éléments des classes lb à 8b de la classification périodique de Mendéléev, y compris les lanthanides et les actinides, et les cations des éléments de la classe 8 de la classification périodique de Mendéléev ;
- les ligands L1 et L2 sont identiques ou différents et sont choisis parmi les halogénures, c'est-à-dire fluorure, chlorure, bromure ou iodure, les radicaux alkoxy linéaires ou ramifiés contenant de 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, les radicaux perfluoro-alkoxy linéaires ou ramifiés contenant de 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, les éthers comportant de 2 à 10 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, un cyanure, un radical cyclopentadiényle ou métallocényle, en particulier ferrocényle, les aminés, les aminés cycliques, les aminés aromatiques, les phosphines, les alcoolates, les thiolates, l'ensemble de ces radicaux pouvant être éventuellement substitués, et parmi les composés de formules (i), (ii) et (iii) suivantes :
Figure imgf000026_0001
dans lesquelles :
* X est choisi parmi l'atome d'oxygène, l'atome de soufre, un radical alkoxy linéaire ou ramifié contenant de 1 à 6 atomes de carbone, et un radical allyloxy linéaire ou ramifié contenant de 2 à 6 atomes de carbone ;
* R est choisi parmi un radical alkyle linéaire ou ramifié contenant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical phényle, un radical trifluorométhyle, un radical naphtyle, un atome d'halogène choisi parmi fluor, chlore, brome et iode, le radical nitro, un radical alkoxy linéaire ou ramifié contenant de 1 à 6 atomes de carbone, et un radical allyle, ou allyloxy, linéaire ou ramifié contenant de 2 à 6 atomes de carbone ;
* Rg et Rg identiques ou différents sont choisis parmi un radical alkyle linéaire ou ramifié contenant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical phényle et un radical naphtyle, chacun de ces radicaux pouvant être substitués par un ou plusieurs radicaux R définis ci-dessus ; et
* z représente 0, 1 ou 2, étant entendu que lorsque z est égal à 2, les deux radicaux R définis ci-dessus sont identiques ou différents ; et ni et n2 sont identiques ou différents et représentent zéro ou un nombre entier, de telle sorte que la somme nl+n2 soit strictement supérieure à zéro et inférieur ou égale la valence du Métal,, dans le cas des complexes monométalliques, ou à la somme des valences de Métal, et Métal2, dans le cas des complexes bimétalliques.
10. Procédé selon la revendication 9, dans laquelle le complexe métallique chiral ou inducteur de chiralité est un complexe monométallique de formule (Ml) possédant une ou plusieurs des caractéristiques suivantes prises isolément ou en combinaison :
• L1 est le BINOL ou un TADDOL ;
• Métal1 est l'aluminium111, le zirconiumIV ou le titane™ ; • L2 est un halogénure, un radical alkoxy, un radical cyclopentadiényle, un cyanure, un ligand de formule (i) ou un ligand de formule (ii) telles que définies dans la revendication 9, le diéthyléther, le diméthoxyéthane, une trialkylamine, la tétraméthyléthylènediamine, la pyridine ou une phosphine ; et, la somme nl+n2 représente un entier strictement supérieur à zéro et inférieur ou égal à la valence de Métal1.
11. Procédé selon l'une des revendications 9 ou 10, dans laquelle le complexe métallique chiral ou inducteur de chiralité est un complexe monométallique de formule (Ml) dans laquelle :
• L' est un TADDOL ; • Métal1 est le zirconiumIV ou le titaneIV ;
• L2 est un chlorure, le radical isopropoxy, le radical cyclopentadiényle, un cyanure, le BINOL ou un 2,2'-diphénol éventuellement substitué ; et
• ni est égal à 1 et n2 est égal à 2.
12. Procédé selon l'une des revendications 9 à 11, dans laquelle le complexe métallique chiral ou inducteur de chiralité est un complexe monométallique de formule (Ml) dans laquelle :
• L1 est le BINOL ;
• Métal1 est l'aluminium111 ou le titanelv ; • L2 est un chlorure, le radical isopropoxy, un cyanure, le BINOL ou un
2,2'-diphénol éventuellement substitué dans les positions 3, 3', 5 et/ou 5', un 2,2'-diphénylmercaptan éventuellement substitué, un 3,3'-dithio-2,2'- binaphtyle, un 2,2'-diméthoxybiphényle, un 3,3'-diméthoxy-2,2'-binaphtyle un 2,2'-diallyloxybiphényle, le diéthyléther, le diméthoxyéthane, la tétraméthyléthylènediamine ou la pyridine ; et
• ni est égal à 1 et n2 est égal à 3.
13. Procédé selon la revendication 9, dans laquelle le complexe métallique chiral ou inducteur de chiralité est un complexe bimétallique de formule (M2) possédant une ou plusieurs des caractéristiques suivantes prises isolément ou en combinaison :
• L1 est un ligand de formule (i)ou un ligand de formule (ii) ;
• Métal1 est l'aluminium111, le scandium111, le fer111, l'ytterbium111, le germanium111, le gallium111, le zirconium111 ou le titane111 ; • Métal2 est un métal alcalin, le magnésium ou le cuivre ;
• L2 est un ligand de formule (i)ou un ligand de formule (ii) ; et la somme nl+n2 représente un entier strictement supérieur à zéro et inférieur ou égal à la somme des valences de Métal1 et de Métal2.
14. Procédé selon l'une des revendications 9 ou 13, dans laquelle le complexe métallique chiral ou inducteur de chiralité est un complexe bimétallique de formule (M2) dans laquelle : • L1 est le BINOL ou le 3,3'-dithio-2,2'-binaphtyle ;
• Métal1 est l'aluminium111, le scandium111, le fer111, l'ytterbium111, le gallium111 ou le titane"1 ;
• Métal2 est le lithium, le magnésium ou le cuivre ; • L2 est le BINOL, le 3,3'-dithio-2,2'-binaphtyle ou un 2,2'-diphénol éventuellement substitué dans les positions 3, 3', 5 et/ou 5' ; et la somme nl+n2 représente un entier strictement supérieur à zéro et inférieur ou égal à la somme des valences de Métal1 et de Métal2.
15. Procédé selon l'une quelconque des revendications 9, 10, 1 1, 12, 13 ou
14, dans lequel le complexe métallique chiral ou inducteur de chiralité est choisi parmi le Ti(TADOL)Cl2, le Ti(BINOL)(OiPr)2, le Ti(BINOL)(OiPr)2(BiphénolH2), le Ti(BINOL)(OiPr)2-Tétraméthyléthylènediamine, le Al(BINOL)2Li, le
AlLi(BINOL)(3,5,3*,5'-tétra-ter-butyl-2,2'-biphénol), le AlH(BINOL)2, le AlCu(BINOL)2, le AlMgBr(BINOL)2, le FeLi(BINOL)2, le TiLi(BINOL)2, le GeLi(BINOL)2, le YLi(BINOL)2, et le ScLi(BINOL)2.
16. Utilisation de complexes métalliques chiraux ou inducteurs de chiralité décrits dans l'une des revendications 9 à 16 dans le procédé d'hydrocyanation de cétimines de formule (II) selon l'une des revendications 1 à 8.
17. α-aminonitriles optiquement actifs de formule (I) substantiellement obtenus par le procédé selon l'une des revendications 1 à 15.
18. Procédé de préparation des composés de formules (AA), (AD) et (AE) selon le schéma réactionnel suivant :
Figure imgf000029_0001
(AD) schéma dans lequel les radicaux R,, R2 et T ont les définitions données dans l'une des revendications 1 à 4, et
schéma caractérisé en ce que l'étape (1) est le procédé d'hydrocyanation de cétimines de formule (II) en α-aminonitriles optiquement actifs de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 15.
19. Composés de formules (AA), (AD) et (AE) substantiellement obtenus selon le procédé de la revendication précédente.
20. Procédé de préparation des composés de formule (A) selon le schéma réactionnel suivant :
Figure imgf000030_0001
schéma dans lequel les radicaux R,, R2 et T ont les définitions données dans l'une des revendications 1 à 4, et
• W représente un atome d'oxygène ou de soufre, ou un groupe S=O ;
• M représente un atome d'oxygène ou de soufre, ou un radical CH2, éventuellement halogène ;
• p est un nombre entier égal à 0 ou 1 ;
• R3 représente :
- un hydrogène ou un radical C,-C2 alkyle éventuellement halogène, lorsque p égale 0 ou (M)p est un radical CH2, - un radical C,-C2 alkyle éventuellement halogène, lorsque (M)p représente un atome d'oxygène ou de soufre ;
• R4 représente :
- l'atome d'hydrogène, ou
- un radical alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone, ou - un radical alkoxyalkyle, alkylthioalkyle, haloalkyle, cyanoalkyle, thiocyanatoalkyle, alcényle ou alcynyle contenant de 2 à 6 atomes de carbone, ou
- un radical dialkylaminoalkyle, alkoxycarbonylalkyle, ou N-alkylcarbamoylalkyle contenant de 3 à 6 atomes de carbone, ou
- un radical N,N-dialkylcarbamoylalkyle contenant de 4 à 8 atomes de carbone, ou
- un radical aryle, comprenant phényle, naphtyle, thiényle, furyle, pyridyle, pyrimidyle, pyridazinyle, pyrazinyle, benzothiényle, benzofiiryle, quinolinyle, isoquinolinyle, ou méthylène dioxyphényle, éventuellement substitué par 1 à 3 groupements choisis parmi R^, ou - un radical arylalkyle, aryloxyalkyle, arylthioalkyle ou arylsulfonylalkyle, les termes aryle et alkyle ayant les définitions données ci-dessus ;
• R5 représente :
- l'hydrogène, ou un radical alkyle, haloalkyle, alkylsulfonyle, haloalkylsulfonyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone ou,
- un radical alkoxyalkyle, alkylthioakyle, acyle, alcényle, alcynyle, haloacyle, alkoxycarbonyle, haloalkoxycarbonyle, alkoxyalkylsulfonyle, cyanoalkylsulfonyle contenant de 2 à 6 atomes de carbone ou
- un radical alkoxyalkoxycarbonyle, alkylthioalkoxycarbonyle, cyanoalkoxycarbonyle contenant de 3 à 6 atomes de carbone ou,
- le radical formyle ou un radical cycloalkyle, alkoxyacyle, alkylthioacyle, cyanoacyle, alcénylcarbonyle, alcynylcarbonyle contenant de 3 à 6 atomes de carbone ou,
- un radical cycloalkylcarbonyle contenant de 4 à 8 atomes de carbone ou,
- un radical phényle; arylalkylcarbonyle, notamment phénylacétyle et phénylpropionyle, arylcarbonyle, notamment benzoyle, éventuellement substitué par 1 à 3 groupes parmi 1^, thiénylcarbonyle, furylcarbonyle, pyridylcarbonyle, benzyloxycarbonyle, furfuryloxycarbonyle, tetrahydrofurfuryloxycarbonyle, thiénylméthoxycarbonyle, pyridylméthoxycarbonyle, phénoxycarbonyle ou phénylthiolcarbonyle, le radical phényle étant lui-même éventuellement substitué par 1 à 3 groupement choisis parmi R^, alkylthiolcarbonyle, haloalkylthiolcarbonyle, alkoxyalkylthiolcarbonyle, cyanoalkylthiolcarbonyle, benzylthiolcarbonyle, furfurylthiolcarbonyle, tétrahydrofurfurylthiolcarbonyle, thiénylméthylthiolcarbonyle, pyridylméthylthiolcarbonyle, ou arylsulfonyle ou
- un radical carbamoyle éventuellement mono ou disubstitué par :
- un groupe alkyle ou haloalkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone, - un groupe cycloalkyle, alcényle ou alcynyle contenant de 3 à 6 atomes de carbone,
- un groupe alkoxyalkyle, alkylthioalkyle ou cyanoalkyle contenant de 2 à 6 atomes de carbone ou,
- un phényle éventuellement substitué par 1 à 3 groupement R-g ; - un groupement sulfamoyle éventuellement mono ou disubstitué par :
- un groupe alkyle ou haloalkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone,
- un groupe cycloalkyle, alcényle ou alcynyle contenant de 3 à 6 atomes de carbone,
- un groupe alkoxyalkyle, alkylthioalkyle ou cyanoalkyle de 2 à 6 atomes de carbone ou
- un phényle éventuellement substitué par 1 à 3 groupement R^ ;
- un groupe alkylthioalkylsulfonyle contenant de 3 à 8 atomes de carbone ou cycloalkylsulfonyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone ;
- R4 et R5 pris ensemble peuvent également former avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés un groupe pyrrolidino, pipéridino, morpholino ou pipérazino éventuellement substitué par un radical alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone.
• R-5 représente : - un atome d'halogène ou
- un radical alkyle, haloalkyle, alkoxy, haloalkoxy, alkylthio, haloalkylthio ou alkylsulfonyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone ou - un radical cycloalkyle, halocycloalkyle, alcényloxy, alcynyloxy, alcénylthio, alcynylthio contenant de 3 à 6 atomes de carbone ou
- le groupe nitro ou cyano ou
- un radical amino éventuellement mono ou disubstitué par un radical alkyle ou acyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone ou alkoxycarbonyle contenant de 2 à 6 atomes de carbone,
- un radical phényle, phénoxy ou pyridyloxy, ces radicaux étant éventuellement substitués par 1 à 3 groupements, identiques ou différents, choisis parmi R7,
• R7 représente :
- un atome d'halogène choisi parmi le fluor, le chlore, le brome, l'iode ou,
- un radical alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone, ou
- un radical alkoxy ou alkylthio contenant de 1 à 6 atomes de carbone ou, - un radical haloalkoxy ou haloalkylthio contenant de 1 à 6 atomes de carbone ou,
- un radical nitrile ou nitro ;
schéma caractérisé en ce que l'étape (1) est le procédé d'hydrocyanation de cétimines de formule (II) en α-aminonitriles optiquement actifs de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 15.
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