CZ160597A3

CZ160597A3 - Process for preparing active metallocenyl phosphines

Info

Publication number: CZ160597A3
Application number: CZ971605A
Authority: CZ
Inventors: Walter Brieden
Original assignee: Lonza Ag
Priority date: 1994-11-29
Filing date: 1995-11-28
Publication date: 1997-10-15
Also published as: NO972436L; HU216288B; NO972436D0; WO1996016971A1; SK64697A3; GR3030357T3; EP0794957A1; US5760264A; NO307885B1; JPH10509968A; CN1166835A; FI972262A0; ES2130686T3; EP0794957B1; CA2203518A1; DK0794957T3; FI972262A; AU4257396A; PL320698A1; HUT77467A

Description

Předložený vynález se týká způsobu výroby opticky aJ^tiy- £ £ nich metalocenylfosfinů z prochirálních acylmetalocenů. ί

OISOQ

I

Dosavadní stav techniky ¹ — < |

I 9 9 6 C 0 :

Opticky aktivní fosfiny se používají ve zvyšujícím se pgzsahu jako ligandy pro chirální komplexy přechodných koVŮT^Ty’’™’'' se používají jako katalyzátory v homogenně katalyzovaných enantioselektivních reakcích (asymetrické syntézy).

Mezi používané opticky aktivní fosfiny patří zvláště metalocenylfosfiny s chirálními substituenty na cyklopentadienovém kruhu. Důležitou skupinu těchto metalocenylfosfinů představují sloučeniny obecných vzorců Ia a Ib

V těchto obecných vzorcích M znamená atom železa, rutenia nebo niklu,

R¹ a R^x* znamenají nezávisle na sobě alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, perfluoralkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo nesubstituovanou nebo substituovanou acylovou skupinu,

R² a R³ znamenají buď nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo společně s atomem dusíku tvoří pěti- nebo šesti-členný nasycený heterocyklický kruh, který může obsahovat další heteroatomy, a

R⁴ a R⁵ nezávisle na sobě znamenají alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo arylovou skupinu, která může být nesubstituována nebo substituována jednou nebo více methylovými nebo methoxyskupinami nebo jedním nebo více atomy fluoru, nebo R⁴ a R⁵ společně s přilehlým atomem fosforu tvoří nasycený pěti- nebo šesti-členný herocyklický kruh. Zde a v následujícím textu alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku znamenají v každém případě nerozvětvené a rozvětvené primární, sekundární a terciární alkylové skupiny s až 4 atomy uhlíku, tj. methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou, butylovou, isdobutylovou, sek.butylovou a terč.butylovou skupinu. Perfluoralkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku znamenají odpovídající perfluorované skupiny, s výhodou trifluormethylovou skupinu. Alkenylové skupiny se 2 až 4 atomy uhlíku znamenají například vinylovou, allylovou, propenylovou, 1-butenylovou, 2-butenylovou, 3-butenylovou a isopropenylovou skupinu. Cykloalkylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku znamená cyklopropylovou, cyklobutylovou, cyklopentylovou a s výhodou cyklohexylovou skupinu. Arylové skupiny znamenají monocyklické a polycyklické aromatické uhlovodíkové skupiny, zvláště fenylovou a naftylovou skupinu. Příklady těchto metalocenylfosfinů a jejich použití lze nalézt mimo jiné v práci

T. Hayashiho a spol.: Bull. Chem. Soc. Jap. £3, 1138 až 1151 (1980) (M znamená atom železa).

Sloučeniny obecných vzorců Xa a lb obsahují nejen chirální centrum na atomu uhlíku přilehlém k R¹, ale také chirální rovinu procházející 1,2-disubstituovaným cyklopentadienovým kruhem. Z možných stereoisomerů však zavedení fosfinové skupiny vytvoří pouze ty, v nichž oba prvky chirality mají opačnou konfiguraci, tj. (R*, S*) stereoisomery podle konvence používané v Chemical Abstracts. zde a v následujícím textu je v každém případě vyznačen S-(R*,S*) stereoisomer, v němž absolutní konfigurace vzhledem k chirální rovině je S.

Jestliže jsou dva substituenty R⁴ a Ř^s na atomu fosforu různé, druhý vytváří další chirální centrum.

Předcházející postup výroby opticky aktivních metalocenylfosfinů obecného vzorce I (viz například B.T.Hayashi a spol.: citace shora) obecně vyžaduje štěpení racemátů prekursoru [viz D.Marguarding a spol.: J. Amer. Chem. Soc. 92, 5389 (1970.].

Toto štěpení racemátů vyžaduje nejen značný výdaj, ale také snižuje výtěžek, protože zpravidla je potřeba jenom jeden ze dvou enantiomerů a druhý lze považovat za odpad.

Cílem předloženého vynálezu je otevřít cestu k opticky aktivním metalocenylfosfinům obecného vzorce Ia/ib, která pracuje bez štěpení racemátů a umožňuje připravit S-(R*,S*) stereoisomer nebo jeho zrcadlový obraz, podle požadavku cílového způsobu. _ί

Tohoto cíle se podle vynálezu dosáhne způsobem podle nároku 1 a způsobem podle nároku 9.

Podstata vynálezu

Bylo zjištěno, že acylmetaloceny obecných vzorců Ila a lib ' OA' s M :?, } M

(Ila) ' (lib), v nichž M znamená atom želaza, rutenia nebo niklu, R¹ a R¹’ znamenají nezávisle na sobě alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, perfluoralkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo nesubstituovanou nebo substituovanou arylovou skupinu, mohou být selektivně redukovány v dobrém optickém výtěžku použitím boranu nebo jiného hydroboračního činidla v přítomnosti opticky aktivního oxazaborolidinu obecného vzorce III

v němž R^e znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s l až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu. Získají se tak odpovídající metalocenylalkanoly obecných vzorců IVa a IVb

(IVa) (IVb), v nichž R¹ a R¹’ znamenají jak shora uvedeno. To vyžaduje 0,5 molu boranu na 1 mol monoacylmetalocenu, což odpovídá 1 molu boranu nebo ekvivalentnímu množství hydroboračního činidla na 1 mol diacylmetalocenu. Neměl by být používán větší nadbytek boranu, protože bylo překvapivě zjištěno, že v přítomnosti nadbytku boranu dochází k další reakci za vzniku alkylmetalocenů.

Acylmetaloceny obecných vzorců Ila/IIb se mohou vyrábět známými postupy nebo podobnými způsoby, například acetylferocen způsobem podle C.R.Hausera a J.K.Lindsaye: J. Org. Chem. 22,

482 (1957). Přehled výroby acylmetalocenů lze nalézt například v P.L.Pausonovi: Methoden Org. Chem. (Houben-Wey1), díl E18, část 1, str. 223 až 450. Některé acylmetaloceny jsou dostupné také komerčně.

Z acylmetalocenů se s výhodou používají acylferoceny.

Výhodné je používání acylmetalocenů obecného vzorce Ila nebo lib, v nichž acylové skupiny znamenají acetylové skupiny, tj. R¹ (= R^x') znamená methylovou skupinu.

Opticky aktivní oxazaborolidiny obecného vzorce lil používané jako katalyzátor jsou známy z evropské patentové přihlášky 0 305 180 a a mohou se vyrábět z přírodní aminokyseliny L-prolinu, při čemž se získá (S) konfigurace uvedená v obecném vzorci III. Odpovídajícím způsobem ''nepřírodní D-prolin poskytuje (R) konfiguraci, která je zrcadlovým obrazem obecného vzorce lil, a jejíž použití v postupu podle vynálezu odpovídajícím způsobem také poskytuje metalocenylalkanoly obecného vzorce IVa nebo IVb a všechny následné stupně ve formě zrcadlového obrazu.

Jestliže používaný oxazaborolidin obecného vzorce III znamená sloučeninu, v níž R⁶ znamená atom vodíku, s výhodou se vyrábí in šitu přímo z opticky aktivního a,a-difenyl-2-pyrrrolidinomethanolu a boranu,

Boran se s výhodou používá ve formě stabilního aduktu, například s dimethylsulfidem, tetrahydrofuranem nebo 1,4-oxathianem. Zvláště výhodným je adukt s dimethylsulfidem. Místo boranu se jako hydroborační činidlo může použít s výhodou také směs tetrahydridoboritanu sodného a trimethylsilylchloridu.

Pro další konverzi na metalocenylfosfiny obecného vzorce I se metalocenylalkanoly obecného vzorce IV s výhodou nejdříve esterifikují. Esterifikace hydroxylové skupiny zavádí do molekuly odcházející skupinu, která může být nahrazena v následujícím stupni syntézy nukleofilní substitucí. Výhodnými odcházejícími skupinami v tomto případě jsou nejen jinak obvyklé skupiny, jako je tosylová (p-toluensulfonylová skupina) a podobné skupiny, ale s výhodou také acetylová skupina. Zavedení acetylových Skupin se může provádět obvyklým způsobem, například použitím anhydridu kyseliny octové v přítomnosti pyridinu.

V dalších stupních se esterová funkce nukleofilně nahradí reakcí s aminem, při čemž se konfigurace na chirálním centru zachovává, vzhledem ke zvláštním okolnostem v metalocenovém systému.

Jako amin se používá amin obecného vzorce V

HNR³R³ (V), v němž R² a R³ znamenají jak shora uvedeno. Mezi tyto aminy patří zvláště amoniak, monoalkylaminy a dialkylaminy s alkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, pěti- a šesti-členné nasycené dusíkové heterocykly, jako je pyrrolidin a piperidin nebo nasycené dusíkaté heterocykly obsahující další heteroatomy, například morfolin. Jako amin se s výhodou používá sekundární amin, zvláště pak dimethylamin.

Výsledný metalocenylamin obecného vzorce Via nebo VIb

(Via) (VIb) se nakonec v posledním stupni lithiuje a potom se nechá zreagovat s halogenfosfinem obecného vzorce VII

XPR⁴R⁵ (VII), v němž X znamená atom chloru, bromu nebo jodu a R⁴ a R^s znamena jí jak shora uvedeno.

X znamená s výhodou atom chloru a R⁴ a R^s znamenají s výho dou stejnou skupinu a každý z nich znamená fenylovou skupinu.

Lithiace se s výhodou provádí butyllithiem v inertním rozpouštědle.

Následující příklady objasňují způsob postupu podle vynálezu, aniž by znamenaly jakékoliv omezení.

Příklady provedeni vynálezu

Příklad 1 (R) -(1-Hydroxyethyl)ferocen [sloučenina obecného vzorce IVa, v němž M znamená atom železa a R^x znamená methylovou skupinu]

V 101 baňce se 38 hodin míchá roztok 60,8 g (0,24 molu) (S) -a,a-difenylprolinolu ve 100 ml tetráhydrofuranu s 30 ml aduktu boranu s dimethylsulfidem pod argonem za teploty místnosti .

Potom se k takto získanému roztoku katalyzátoru přidá 1,0 1 tetráhydrofuranu a 750 g (3,29 molu) acetylferocenu (vysušeného přes noc ve vakuu při 40 °C) a rozpustí se dalším přidáním 1,0 litru tetráhydrofuranu. Množství katalyzátoru bylo tedy 6,8 % mol. Při 20 až 25 °C se přikape stejnoměrně během 3 hodin dalších 145 ml aduktu boranu s dimethylsulfidem (celkem 1,75 molu). Po dalším třicetiminutovém míchání se reakční směs hydrolyzuje za chlazení přidáním 2,0 1 vody, při čemž se musí pečovat o to, aby se teplota reakční směsi nezvýšila nad 30 °C. Následuje přidání 2,0 litru terc.butylmethyletheru, fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje ještě jednou 1,0 1 terc.butylmethyletheru. Spojené organické fáze se vysuší nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se oddestiluje.

Výsledný surový (R)-(l-hydroxyethyl)ferocen se použije bez dalšího čištění pro další stupeň.

Příklad 2 (R)-(1-Acetoxyethyl)ferocen

500 g (6,32 molu) pyridinu a potom 600 g (5,88 molu) anhydridu kyseliny octové se přikape za míchání k surovému (R)-(l-hydroxyethyl)ferocenu z příkladu 1 při 25 °C pod argonem. Reakční směs se nechá stát dalších 20 hodin při 25 °C, potom se hydrolyzuje 1,5 litru roztoku chloridu amonného (20% (hmotn.)) a extrahuje se třikrát po každé 1,5 litru ethylacetátu. Ze spojených organických fází se oddestiluje rozpouštědlo. Výtěžek: 812 g (91 % hmotn., vztaženo na acetylferocen). Optická čistota: 88 % ee (HPLC).

Příklad 3 (R)-[l-(Dimethylamino)ethyl]ferocen [sloučenina obecného vzorce Via, M znamená atom železa, R¹, R² i R³ znamená methylovou skupinu]

V 101 baňce se pod argonem při 25 °C za míchání smíchá 812 g surového (R)-l-acetoxyethylferocenu z přikladu 2 s 1,0 1 50% (hmotn.) vodného dimethylaminového roztoku a 1,0 1 methanolu za zvýšení teploty na 40 °C. Reakční směs se pak nechá stát 2 dny při 25 °C. Směs se odpaří při 50 °C ve vakuu vodní pumpy na 1,1 kg. Zbytek se přidá ke 2,0 1 20% (hmotn.) roztoku hydroxidu sodného.

Výsledná směs byla třikrát extrahována 1,01 dávkami dichlormethanu. Spojené organické fáze byly vysušeny síranem hořečnatým. Oddestilováním rozpouštědla se získá surový (R)-[l-(dimethylamino)ethyl]ferocen jak tmavě hnědý olej. Výtěžek 743 g (97 % hmotn.).

Příklad 4 [S-(R*,S*)]-l-[1-(Dimethylamino)ethyl]-2-(difenylfosf ino)ferocen (sloučenina obecného vzorce la, M znamená atom železa, R^x, R²i R³ znamenají methylové skupiny a R⁴ i R^s znamenají fenylové skupiny)

10-litrová baňka se naplní 400 g (1,56 molu) (R)-[l~(dimethylamino)ethyl]ferocenu z příkladu 3 ve 3,5 1 terč.butylmethyletheru. Při 25 °C se během jedné hodiny za míchání přikape

1,22 1 (3,10 molu) butyllithia (2,55M v hexanu). Pro ukončení reakce se v míchání pokračuje 1 hodinu. Potom se přikape při 20 až 45 °C během 30 minut 619 g (2,80 molu) chlordifenylfosfinu a směs se nakonec zahřívá pod zpětným chladičem 2,5 hodiny. Po ochlazení na 15 ^eC se směs hydrolyzuje 1,8 1 roztoku hydrogenuhličitanu sodného (80 g NaHCO₃) při 20 ^eC. Po přidání 0,4 1 dichlormethanu se směs zfiltruje Celitem^fR>. Filtrační zbytek se promyje’dalším l,o 'l dichlormethanu.‘Organická fáze_filtrátu se oddělí a promyje se 0,4 1 vody. Spojené organické fáze se třikrát extrahují celkem 4,0 1 dichlormethanu.

Spojené organické fáze se vysuší nad síranem hořečnatým.

Odpařením za atmosferického tlaku se získá kolem 1 litru, K hnědému zbytku se přidá 1,5 1 ethanolu. Směs se míchá přes noc při teplotě kolem 0 °C. Vysrážený pevný produkt se odfiltruje, promyje se 0,5 1 methanolu při 0 °C a vysuší se. Výtěžek 325 g (47 % hmotn.) ornažových krystalů (výtěžek vztažený na acetylferocen: 42 % hmotn.). Teplota tání: 136,7 až 139,1 °C, [a]° = -368,8 ° (c = 0,6, ethanol). Optická čistota > 98 % ee.

Příklady 5 až 8

Postup z příkladu 1 se zopakuje s použitím různých množství oxazaborolidinu (III, R⁶ znamená atom vodíku) připraveného in šitu z (S)-a,a-difenylprolinolu a boranu nebo odpovídající B-methyl-sloučeniny obecného vzorce III (R⁶ znamená methylovou skupinu) připravené podle evropské patentové přihlášky číslo A 0 305 180. Byla stanovena optická čistota produktu. Byly získány následující výsledky:

příklad 5: katalyzátor: R^e znamená atom vodíku, použité množství: 2,3 % mol., optická čistota 54 % ee, příklad 6: katalyzátor: R⁶ znamená atom vodíku, použité množství: 4,5 % mol., optická čistota 76 % ee, příklad 7: katalyzátor: R⁶ znamená atom methylovou skupinu, použité množství: 4,5 % mol., optická čistota 78 % ee, příklad 8: katalyzátor: R⁶ znamená atom methylovou skupinu, použité množství: 7,3 % mol., optická čistota 78 % ee.

Příklad 9 (R)-(1-Hydroxypropyl)ferocen [sloučenina obecného vzorce IVa,

M znamená atom železa, R¹ znamená ethylovou skupinu]

2,5 ml (25 mmolů) aduktu boran-dimethylsulfid se přikape ^ťpři-2G C k roztoku Ιύ,ϋ g (4l,3 mmoluppřopionylferocenu a 2,5 ml (2,5 mmolu, 0,06 ekvivalentu) katalyzátoru (S)-III (R^e znamená methylovou skupinu) ve 30 ml tetrahydrofuranu během 30 minut. Po 1 hodině při 20 až 25 °C se reakční směs vlije za intenzivního míchání do asi 200 ml směsi ledu s vodou. Směs se míchá 0,5 hodiny. Vodná fáze se pak extrahuje třikrát terč. buty lmethyl etherem (vždy 200 ml). Spojené organické fáze se vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří se ve vysokém vakuu. Získá se tak 10,7 g (106 % hmotn.) surové titulní sloučeniny. Tento surový produkt se může použít bez dalšího čištění pro další reakce. Optická čistota: 96 % ee (HPLC). ^ΧΗ NMR spektrum (400 MHz, CDC1₃, 6): 4,27 až 4,21 (m, 2H), 4,21 až 4,12 (m, 3H),

4,17 (s, 5H), 1,96 (široký singlet, IH), 1,75 až 1,60 (m> 2H), 0,94 (t, J = 7,4 Hz, 3H). ^X3C NMR spektrum (100 MHz, CDC1₃, ó): 94,32, 71,10, 68,26, 67,84, 67,69, 67,27, 65,22, 31,06, 10,37.

Příklad 10 (R)-[l-(Dimethylamino)propylJferocen (sloučenina obecného vzorce Via, M znamená atom železa, R² i R³ znamená methylovou skupinu)

Roztok 10,0 g (38,6 mmolu) surového (R)-(l-hydroxypropyl)ferocenu v 10 ml pyridinu a 10 ml anhydridů kyseliny octové se míchá za teploty místnosti 18 hodin. Reakční směs se smíchá s 50 ml vody a extrahuje se třikrát 200ml dávkami diethyletheru. Spojené organické fáze se vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří se na rotačním odpařováku. Tvorbu acetylovaného (R)-(l-hydroxypropylferocenu lze sledovat ^XH NMR spektroskopií (í_CHOAC. = 5,72 až 5,66, dd, IH). Surový (R)-(l-acetoxypropyl)ferocen se míchá přes noc za teploty místnosti se 100 ml isopropylalko11 holu a 75 ml dimethylaminu (50% (hmotn.) ve vodě). Směs se pak zpracuje s vodou a extrahuje se třikrát 200ml dávkami diethyletheru. Spojené organické fáze se vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří se dosucha. Výtěžek: 9,10 g (87 % hmotn.) hnědého oleje (surový produkt), který pomalu krystaluje. ^ΧΗ NMR spektrum (400 MHZ, CDC1 , 6): 4,20 až 4,08 (m, 2H), 4,10 (s, 5H), 4,08 a? A ne . fm ,iuv . ----, - - - _x ,

2 -- a z 4,01- (in, - IH), j , z / a z ~ j , z j ( dd 7 lil) ,~ 2,10 až 1,96 (m, IH), 2,00 (s, 6H), 1,79 až 1,67 (m, IH), 1,10 (t, J = 7,5 Hz, 3H).

Příklad 11 [S-(R*,S*)]-1-[1-(Dimethylamino)propyl]-2-(difenylfosf ino)ferocen (sloučenina obecného vzorce la, M znamená atom železa, R¹znamená ethylovou skupinu, R² i R³ znamená methylovou skupinu,

R⁴ i R^s znamená fenylovou skupinu)

32,5 ml (188 mmolů) butyllithia (2,7M v hexanu) se přikape za teploty místnosti k roztoku 9,53 g (35 mmolů) (R)-[l-(dimethylamino )propyl]ferocenu v 60 ml terč.butyImethyletheru během 0,5 hodiny. Směs se míchá další 1 hodinu. Potom se zahřívá pod zpětným chladičem 30 minut, dokud se již nedá pozorovat další vyvíjení plynu. Při 25 až 35 ^eC se přikape 13,0 ml (70 mmolů) p-chlordifenylfosfinu a směs se následně zahřívá 4 hodiny pod zpětným chladičem. Po dalších 16 hodinách za teploty místnosti se reakční směs vlije do směsi 200 ml ledu s vodou a směs se míchá 0,5 hodiny. Výsledná směs se extrahuje třikrát 150ml dávkami diethyletheru. Spojené organické fáze se odpaří na rotačním odpařováku. Získá se tak 24,4 g odparku, který se překrystaluje z ethanolu. Výtěžek: 6,03 g (38 % hmotn.) oranžových krystalů. Teplota tání: 139,5 až 140,5 °C, [a]° = -384,4 (c =

1, chloroform). NMR spektrum (400 MHz, CDC1₃, 6): 7,36 až 7,56 (m, 2H), 7,36 až 7,32 (m, 3H), 7,25 až 7,14 (m, 5H), 4,32 až 4,29 (m, IH), 4,27 až 4,24 (m, IH), 3,92 až 3,88 (m, IH),

3,90 (s, 5H), 3,88 až 3,83 (m, IH), 1,88 až 1,75 (m, 2H), 1,78 (s, 6H), 1,18 (t, J = 7,4 HZ, 3H). ¹³C NMR spektrum (100 MHz, CDC1₃, 6): 140,99 (J_>c = 13 Hz), 139,33 (J^ = 12 Hz), 135,30 (J_pc = 21 Hz), 132,36 (J^ = 19 Hz), 128,67, 127,86 (J_pc = 7 Hz), 127,37 (J^ - 6 Hz), 127,16, 96,86 (J^ = 23 Hz), 76,24 (J_p<= = 8 Hz), 71,45.(J_pc = 6 Hz), 69,72, 69,63, 68,27, 63,33 (J_pc = 6 Hz), 39,64, 22,05, 13,52.

Příklad 12 (R,R)-1,1'-Bis(1-hydroxyethyl)ferocen [sloučenina obecného vzorce IVb, M znamená atom železa, R^x i R¹’ znamená methylovou skupinu]

11,5 ml (115 mmolů) aduktu boran-dimethylsufid se přikape při 20 °C k roztoku 30,0 g (111 mmolů) 1,1'-diacetylferocenu a

13,5 ml (13,5 mmolu, 0,12 ekvivalentu) katalyzátoru.(S)-I1I (R⁶znamená methylovou skupinu) ve 200 ml tetrahydrofuranu během 45 minut. Po l hodině při 20 až 25 °C se reakční směs vlije za intenzivního míchání do směsi asi 600 ml ledu s vodou a směs se míchá 0,5 hodiny. Vodná fáze se pak třikrát extrahuje 200ml dávkami terč.butylmethyletheru. Spojené organické fáze se vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří se ve vysokém vakuu. Získá se tak 32,7 g (107 % hmotn.) surové titulní sloučeniny. Tento surový produkt se může použít bez dalšího čištění pro další reakce. Rekrystalizací z hexanu se získá (R,R)-l,l'-bis(l-hydroxyethyl)ferocen jako žlutá krystalická pevná látka. Optická čistota: 99 % ee (HPLC).

Podobným způsobem se z 1,1'-diacetylferocenu a (R)-III (R⁶znamená methylovou skupinu) muže získat (S,S)-l,l'-bis(l-hydroxyethyl)ferocen. T.t. 71,8 až 72,5 °C. ^XH NMR spektrum (400 MHz, CDC1₃, <5): 4,65 (q, J = 6,3 Hz, 2H), 4,22 až 4,10 (m, 10H),

1,39 (d, J = 6,3 Hz, 6H). ^X3C NMR spektrum (100 MHz, CDC1₃, 6): 95,27, 67,71, 67,62, 66,17, 66,05, 65,64, 25,54.

Příklad 13 (S,S)-1,1'-Bis(1-acetoxyethyl)ferocen

4,0 ml pyridinu a 4,0 ml anhydridů kyseliny octové se přidají ke 4,00 g (14,6 mmolu) (S,S)-1,1'-bis(1-hydroxyethyl)ferocenu z =. Výsledný - roztok sa -- míchá přes -- noc při 25 Po hydrolýze nadbytku anhydridů kyseliny octové 100 ml vody se hydrolyzační směs extrahuje dvakrát 200ml podíly diethyletheru. Spojené.organické extrakty se vysuší nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se oddestiluje a odparek se vysuší ve vysokém vakuu do konstantní hmotnosti. Výtěžek 4,83 g (92 % hmotn.) tmavě hnědého oleje (surový produkt), který pomalu zkrystaluje. ^XH NMR spektrum (400 MHz, CDC13, ó): 5,82 (g, J = 6,8 Hz, 2H), 4,24 (m, 2H), 4,18 (m, 2H), 4,13 (m, 4H), 2,05 (s, 6H), 1,54 (d, J = 6,8 Hz, 6H). ¹³C NMR spektrum (100 MHz, CDC13, 6): 170,46, 88,85, 69,23, 68,94, 68,87, 68,64, 66,69, 21,37, 20,34.

Příklad 14 (R,R)-1,1'-Bis[1-(dimethylamino)ethyl]ferocen (sloučenina obecného vzorce VIb, M znamená atom železa, R¹, R¹', R² i R³ znamená methylovou skupinu)

32,7 g (asi 111 mmolu) surového (R,R)-1,1¹-bis(1-hydroxyethyl ) ferocenu se rozpustí ve 30 ml pyridinu a smíchá se s 30 ml anhydridů kyseliny octové. Po 16 hodinách při 25 °C se nadbytek anhydridů zhydrolyzuje 200 ml ledové vody a směs se extrahuje třikrát lOOml dávkami diethyletheru. Spojené organické fáze se promyjí jednou asi 150 ml vody, vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří. Odparek se smíchá s 200 ml hexanu. Rozpouštědlo se odstraní na rotačním odpařováku při teplotě nižší než 40 °C. Tento postup se dvakrát zopakuje. Výsledný tmavě hnědý olej se rozpustí ve 200 ml isopropylalkoholu a smíchá se se 120 ml dimethylaminu (50% (hmotn.) ve vodě). Po 16 hodinách míchání při 25 °c se přidá 200 ml vody. Hodnota pH reakční směsi'se upraví 100 ml 32% (hmotn.) HCI na 1. Vodná fáze se dvakrát pro14 myje lOOml dávkami diethyletheru. Vodná fáze se zalkalizuje roztokem hydroxidu sodného (40% (hmotn.)) na pH 12 až 14 a extrahuje se třikrát lOOml dávkami diethyletheru. Spojené organické fáze se vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří. Pro odstranění ještě přítomného isopropylalkoholu se takto získaný olej smíchá s asi 100 ml hexanu a opět se odpaří na rotačním odpařováku. Tento postup-ss-ještě dvakrát zopakuje. Vysušením ve vysokém vakuu se získá 24,1 g (66 % hmotn, vztaženo na 1,1'-diacetylferocen) titulní sloučeniny ve formě tmavě hnědého oleje (bez zpracování s kyselinou chlorovodíkovou se výtěžek zvýši na 86 % hmotn.). ^ΧΗ NMR spektrum (400 MHz, CDC1₃, 5): 4,11 až 4,01 (rn, 8H), 3,60 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 2,08 (s, 12H), 1,48 (s, 6H).

Příklad 15

2,2 ’-Bis[(R)-l-(dimethylamino)ethyl]-(s,S)-1,1¹-bis(difenylfosfino)ferocen (sloučenina obecného vzorce lb, M znamená atom železa, R¹, R¹’, R^a i R³ znamená methylovou skupinu, R⁴ i R^s znamená fenylovou skupinu)

20,0 g (60,9 mmolu) (R,R)-1,1'-bis[l-(dimethylamino)ethyl]ferocenu se rozpustí ve 200 ml terč.butyImethy1etheru a smíchá se se 67,7 ml (183 mmolů) butyllithia (2,7M v hexanu).

Směs se míchá 2,5 hodiny za teploty místnosti. Potom se pomalu během 0,5 hodiny pod zpětným chladičem přikape 40,6 ml (213 mmolů) p-chlordifenylfosfinu. Směs se zahřívá pod zpětným chladičem 2 hodiny. Po ochlazení na 20 °C se reakční směs vlije do asi 600 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, extrahuje se dvakrát 400ml dávkami toluenu, spojené organické fáze se vysuší nad síranem hořečnatým a částečně se odpaří. Červenohnědý roztok se zahřívá se 6 g aktivního uhlí 1 h na 80 °C, potom se zfiltruje a odpaří se dosucha. Zbytek se extrahuje 300 ml methanolu a vše se zfiltruje. Po vysušení se isoluje 29,4 g (69 % hmotn.) titulní sloučeniny jako světle žlutý prášek. ’-H NMR spektrum (400 MHz, CDCl^, <5): 7,78 až 7,08 (m, 20H) 4,33 (m, 2H), 4,14 (m, 2H), 4,96 (dg”, 2H), 3,05 (m, 2H), 1,71 (S, 12H),

1,26 (q, J = 7 Hz,

6H) .

Claims

1. způsob výroby opticky aktivních metalocenylfosfinů obec=-!

ného vzorce la a lb

I

H

JAIOINISVIA OH 3ΛΓΠΞ AW OHd avy a

0^00 (la) a jejich zrcadlových obrazů, (lb)

I 9 9 Β f, Ί .

v nichž M znamená atom železa, rutenia nebo niklu,

R¹ a R¹’ znamenají nezávisle na sobě alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, perfluoralkylovou skupinu s l až 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo nesubstituovanou nebo substituovanou arylovou skupinu,

R^a a R³ znamenají buď nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo R^a a R³ společně s atomem dusíku tvoří pěti- nebo šesti-členný nasycený heterocyklický kruh, který může obsahovat další heteroatomy, a

R⁴ a R^s nezávisle na sobě znamenají alkylovou skupinu s l až 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo arylovou skupinu, která může být nesubstituována nebo substituována jednou nebo více methylovými nebo methoxyskupinami nebo jedním nebo více atomy fluoru, nebo R⁴ a R^s společně s atomem fosforu tvoří nasycený pěti- nebo šesti-členný herocyklický kruh, vyznačující se tím, že v prvním stupni se acylmetalocen obecného vzorce Ha nebo lib

R

M

R (Xla)

M

O (lib), v němž M, R^x a R¹’ znamenají jak shora uvedeno, enantfcselektivně redukuje boranem nebo jiným hydroboračním činidlem v přítomnosti opticky aktivního oxazaborolidinu obecného vzorce III (III) nebo jeho zrcadlového obrazu, v němž R⁶ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, čímž se získá odpovídající metalocenylalkohol obecného vzorce IVa nebo IVb cA¹ éA’” i

I I

Μ M ;

φ 4m;_h i

H (IVa) (IVb) nebo jeho obraz, v němž R^x a R^x’ znamenají jak shora uvedeno, ten se po esterifikaci hydroxylové skupiny zreaguje se sekundárním aminem obecného vzorce V

HNR²R³ (V), v němž R³ a R³ znamenají jak shora uvedeno, čímž se získá odpovídající metalocenylamin obecného vzorce Via nebo VIb (Via) (VIb) nebo jeho obraz, v němž M a R^x až R³ znamenají jak shora uvedeno, a ten se konec18 ně převede lithiací a následující reakcí s halogenfosfinem obecného vzorce VII

XPR⁴R^S (VII), v němž R^A a R^s znamenají jak shora uvedeno a X znamená atom chloru, bromu nebo jodu, na cílovou sloučeninu.

2. způsob podle nároku 1, vy z n ač u j ící ' se tím, že se jako acylmetalocen obecného vzorce XI používá acylferocen.

3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se t í m, že se jako acylmetalocen obecného vzorce II používá. acetylmetalocen.

4. Způsob podle kteréhokoliv nebo kterýchkoliv z nároků 1 až

3, vyznačující se tím, že oxazaborolidin obecného vzorce III, v němž R⁶ znamená atom vodíku, se vyrábí in šitu z odpovídajícího opticky aktivního a,a-difenyl-2-pyrrolidinmethanolu a boranu.

5. Způsob podle kteréhokoliv nebo kterýchkoliv z nároků 1 až

4, vyznačující se tím, že se boran používá ve formě svého aduktu s d i methyl sqfJTidem.

6. Způsob podle kteréhokoliv nebo kterýchkoliv z nároků 1 až

5, vyznačující se tím, že hydroxyskupina metalocenylalkanolu obecného vzorce IVa/IVb se před reakcí se sekundárním aminem obecného vzorce V acetyluje,

7. Způsob podle kteréhokoliv nebo kterýchkoliv z nároků 1 až

6, vyznačující se tím, že se jako sekundární amin obecného vzorce V používá dimethylamin.

8. Způsob podle kteréhokoliv nebo kterýchkoliv z nároků 1 až

7, vyznačující se tím, že se jako halogenfosfin používá chlordifenylfosfin.

9. Způsob výroby opticky aktivních metalocenyldialkanolů obecného vzorce IVb nebo jeho obrazu, v němž M, R^x a R¹značující vzorce lib

OA“'

Λ _ nl¹ _ _

........ .......

H (IVb) znamenají jak uvedeno v nároku 1, výše t í m, že diacylmetalocen obecného

OA· (lib), v němž M, R¹ a R¹’ znamenají jak shora uvedeno, se enantioselektivně redukuje boranem nebo jiným hydroboračním činidlem v přítomnosti opticky aktivního oxazaborolidinu obecného vzorce lil

CVA á⁶ (III) nebo jeho zrcadlového obrazu, v němž R⁶ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu.

10. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, že se jako diacylmetalocen obecného vzorce lib používá diacylferocen.

11. Způsob podle nároku 9 nebo 10, vyznačuj ící se t 1 m, že se jako diacylmetalocen obecného vzorce lib používá diacetylmetalocen.

12. Způsob podle kteréhokoliv nebo kterýchkoliv z nároků 9 až ll, vyznačující se tím, že oxazaborolidin obecného vzorce lil, v němž R^G znamená atom vodíku, se vyrábí in sítu z odpovídajícího opticky aktivního a,a-difenyl-2-pyr.rrolidinmethanolu a boranu.

13. Způsob podle kteréhokoliv nebo kterýchkoliv z nároků 9 až 12,vyznačující se tím, že boran se používá ve formě aduktu s dimethylsu^idem.