SK64697A3

SK64697A3 - Method of producing optically active metallocenyl phosphines

Info

Publication number: SK64697A3
Application number: SK646-97A
Authority: SK
Inventors: Walter Brieden
Original assignee: Lonza Ag
Priority date: 1994-11-29
Filing date: 1995-11-28
Publication date: 1997-11-05
Also published as: AU4257396A; HUT77467A; ATE179178T1; GR3030357T3; FI972262A0; PL320698A1; DE59505728D1; NO307885B1; CN1166835A; CZ160597A3; ES2130686T3; WO1996016971A1; EP0794957A1; DK0794957T3; CA2203518A1; FI972262A; NO972436D0; NO972436L; HU216288B; EP0794957B1

Description

Oblasť techniky

Predložený vynález sa týka spôsobu výroby opticky aktívnych metalocenylfosfínov z prochirálnych acylmetalocénov.

Doterajší stav techniky

Opticky aktívne fosfíny sa používajú vo zvyšujúcom sa rozsahu ako ligandy pre chirálne komplexy prechodných kovov. Tie sa používajú ako katalyzátory v homogénne katalyzovaných enantioselektívnych reakciách (asymetrické syntézy).

Medzi používané opticky aktívne fosfíny patria zvlášť metalocenylfosfíny s chirálnymi substituentami na cyklopentadiénovom kruhu. Dôležitú skupinou týchto metalocenylfosfínov predstavujú zlúčeniny všeobecných vzorcov la a lb

(lb) a ich zrkadlové obrazy.

V týchto všeobecných vzorcoch M znamená atóm železa, ruténia alebo niklu.

R¹ a R¹' znamenajú nezávisle na sebe alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, perfluoralkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka alebo nesubstituovanú alebo substituovanú acylovú skupinu,

R² a R³ znamenajú buď nezávisle na sebe atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo spoločne s atómom dusíka tvoria päť- alebo šesť-členný nasýtený heterocyklický kruh, ktorý môže obsahovať ďalšie heteroatómy, a

R⁴ a r5 nezávisle na sebe znamenajú alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka alebo arylovú skupinu, ktorá môže byť nesubstituovaná alebo substituovaná jednou alebo viacej metylovými alebo metoxy-skupinami alebo jedným alebo viacej atómami fluóru, alebo R⁴ a R5 spoločne s priľahlým atómom fosforu tvoria nasýtený päť- alebo šesť-členný heterocyklický kruh. Tu a v nasledujúcom texte alkylová skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka znamenajú v každom prípade nerozvetvené a rozvetvené primárne, sekundárne a terciárne alkylové skupiny s až 4 atómami uhlíka, t. j. metylovú, etylovú, propylovú, izopropylovú, butylovú, izobutylovú, sek. butylovú a terc, butylovú skupinu. Perfluoralkylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka znamenajú zodpovedajúce perfluorované skupiny, s výhodou trifluormetylovú skupinu. Alkenylové skupiny s 2 až 4 atómami uhlíka znamenajú napríklad vinylovú, alylovú, propenylovú, 1-butenylovú, 2-butenylovú, 3-butenylovú a izopropylénovú skupinu. Cykloalkylová skupina s 3 až 6 atómami uhlíka znamená cylklopropylovú, cyklobutylovú, cyklopentylovú a s výhodou cyklohexylovú skupinu. Arylové skupiny znamenajú monocyklické a polycyklické aromatické uhľovodíkové skupiny, zvlášť fenylovú a naftylovú skupinu. Príklady týchto metalocenylfosfínov a ich použitie je možné nájsť mimo iného v práci T. Hayashiho a spol.i Bull. Chem. Soc. Jap. 53, 1138 až 1151 (1980) (M znamená atóm železa).

Zlúčeniny všeobecných vzorcov la a lb obsahujú nielen chirálne centrum na atóme uhlíka priľahlom k R\ ale tiež chirálnu rovinu prechádzajúcu 1,2-disubstituovaným cyklopentadienovým kruhom. Z možných stereoizomérov však zavedenie fosfínovej skupiny vytvorí iba tie, v ktorých obidva prvky chirality majú opačnú konfiguráciu, t. j. (R*, S*) stereoizoméry podľa konvencie používanej v Chemical Abstracts. Tu a v nasledujúcom texte je v každom prípade vyznačený S-(R*, S*) stereoizomér, v ktorom absolútna konfigurácia vzhľadom k chirálnej rovine je S.

Ak sú dva substituenty R⁴ a R$ na atóme fosforu rôzne, druhý vytvára chirálne centrum.

Predchádzajúci postup výroby opticky aktívnych metalocenylfosfínov všeobecného vzorca I (pozri napríklad B. T. Hayashi a spol.: citácia hore) všeobecne vyžaduje štiepenie racemátov prekurzoru [pozri D. Marquarding a spol.: J. Amer. Chem. Soc. 92, 5389 (1970).].

Toto štiepenie racemátov vyžaduje nielen značný výdaj, ale tiež znižuje výťažok, pretože spravidla je treba iba jeden z dvoch enantiomérov a druhý je možné považovať za odpad.

Cieľom predloženého vynálezu je otvoriť cestu k opticky aktívnym metalocenylfosfínom všeobecného vzorca la/lb, ktorá pracuje bez štiepenia racemátov a umožňuje pripraviť S-(R*, S*) stereoizomér alebo jeho zrkadlový obraz, podľa požiadavky cieľového spôsobu.

Tento cieľ sa podľa vynálezu dosiahne spôsobom podľa nároku 1 a spôsobom podľa nároku 9.

Podstata vynálezu

Zistilo sa, že acylmetalocény všeobecných vzorcov Ha a llb

R

M

M (Ha) (Hb) v ktorých M znamená atóm železa, ruténia alebo niklu, R“! a R1 znamenajú nezávisle na sebe alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, perfluoralkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka alebo nesubstituovanú alebo substituovanú arylovú skupinu, môžu sa selektívne redukovať v dobrom optickom výťažku použitím boranu alebo iného hydroboračného činidla v prítomnosti opticky aktívneho oxazaborolidínu

všeobecného vzorca III

B-O ^G6^M5 Ŕ⁶ (III)

v ktorom r6 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami

uhlíka alebo fenylovú

skupinu. Získajú sa tak zodpovedajúce

metalocenylalkanoly všeobecných vzorcov IVa a IVb

H

M

(IVa)

v ktorých R! a znamenajú ako je uvedené vyššie. To vyžaduje 0,5 molu boranu na 1 mol monoacylmetalocénu, čo zodpovedá 1 mólu boranu alebo ekvivalentnému množstvu hydroboračného činidla na 1 mol diacylmetalocénu. Nemal by sa používať väčší nadbytok boranu, pretože sa na prekvapenie zistilo, že v prítomnosti nadbytku boranu dochádza k dälšej reakcii za vzniku alkylmetalocénov.

Acylmetalocény všeobecných vzorcov lla/llb sa môžu vyrábať známymi postupmi alebo podobnými spôsobmi, napríklad acetylferocén spôsobom podľa C. R. Hausera a J. K. Lindsaya: J. Org. Chem. 22, 482 (1957). Prehľad výroby acylmetalocénov je možné nájsť napríklad v P. L. Pausonovi: Methoden Org. Chem. (Houben-Weyl), diel E18, časť 1, str. 223 až 450. Niektoré acylmetalocény sú dostupné tiež komerčne.

Z acylmetalocénov sa s výhodou používajú acylferocény.

Výhodné je používanie acylmetalocénov všeobecného vzorca lla alebo IIb, v ktorých acylové skupiny znamenajú acetylové skupiny, t. j. R^ (= R¹ ) znamená metylovú skupinu.

Opticky aktívne oxazaborolidíny všeobecného vzorca III používané ako katalyzátor sú známe z európskej patentovej prihlášky 0 305 180 a môžu sa vyrábať z prírodnej aminokyseliny L-prolínu, pri čom sa získa (S) konfigurácia uvedená vo všeobecnom vzorci III. Zodpovedajúcim spôsobom neprírodný D-prolín poskytuje (R) konfiguráciu, ktorá je zrkadlovým obrazom všeobecného vzorca III, a jej použitie v postupe podľa vynálezu zodpovedajúcim spôsobom tiež poskytuje metalocenylalkanoly všeobecného vzorca IVa alebo IVb a všetky následné stupne vo forme zrkadlového obrazu.

Ak používaný oxazaborolidín všeobecného vzorca III znamená zlúčeninu, v ktorej R® znamená atóm vodíka, s výhodou sa vyrába in situ priamo z opticky aktívneho a,a-difenyl-2-pyrolidinometanolu a boranu.

Boran sa s výhodou používa vo forme stabilného aduktu, napríklad s dimetylsulfidom, tetrahydrofuránom alebo 1,4-oxatianom. Zvlášť výhodným je adukt s dimetylsulfidom. Miesto boranu sa ako hydroboračné činidlo môže použiť s výhodou tiež zmes tetrahydridoboritanu sodného a trimetylsilylchloridu.

Na ďalšiu konverziu na metalocenylfosfíny všeobecného vzorca I sa metalocenylalkanoly všeobecného vzorca IV s výhodou najprv esterifikujú. Esterifikácia hydroxylovej skupiny zavádza do molekuly odchádzajúcej skupinu, ktorá sa môže nahradiť v nasledujúcom stupni syntézy nukíeofilnou substitúciou. Výhodnými odchádzajúcimi skupinami v tomto prípade sú nielen inak zvyčajné skupiny, ako je tozylová (p-toluénsulfonylová skupina) a podobné skupiny, ale s výhodou tiež acetylová skupina. Zavedenie acetylových skupín sa môže uskutočňovať zvyčajným spôsobom, napríklad použitím anhydridu kyseliny octovej v prítomnosti pyridínu.

V ďalších stupňoch sa esterová funkcia nukleofilne nahradí reakciou s amínom, pričom sa konfigurácia na chirálnom centre zachováva, vzhľadom na zvláštne okolnosti v metalocenovom systéme.

Ako amín sa používa amín všeobecného vzorca V

HNR²R³ (V) v ktorom r2 a R^ znamenajú ako je hore uvedené. Medzi tieto amíny patria zvlášť amoniak, monoalkylamíny a dialkylamíny s alkylovými skupinami s 1 až 4 atómami uhlíka, päť- a šesť-členné nasýtené dusíkové heterocykly, ako je pyrolidín a piperidín alebo nasýtené dusíkaté heterocykly obsahujúce ďalšie heteroatómy, napríklad morfolín. Ako amín sa s výhodou používa sekundárny amín, zvlášť dimetylamín.

Výsledný metalocenylamín všeobecného vzorca Vla alebo Vlb

H

M

(Vla)

sa nakoniec v poslednom stupni litiuje a potom sa nechá zreagovať s halogénfosfínom všeobecného vzorca VII

XPR⁴R⁵ (VII), v ktorom X znamená atóm chlóru, brómu alebo jódu a R⁴ a R⁵ znamenajú ako je hore uvedené.

X znamená s výhodou atóm chlóru a R⁴ a R⁵ znamenajú s výhodou rovnakú skupinu a každý z nich znamená fenylovú skupinu.

Litiácia sa s výhodou uskutočňuje butyllítiom v inertnom rozpúšťadle.

Nasledujúce príklady objasňujú spôsob postupu podľa vynálezu, bez toho, aby znamenali akékoľvek obmedzenie.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1 (R)-(1-Hydroxyetyl)ferocén [zlúčenina všeobecného vzorca IVa, v ktorom M znamená atóm železa a R¹ znamená metylovú skupinu] v 10 I banke sa 38 hodín mieša roztok 60,8 g (0,24 molu) (S)-a,adifenylprolínu v 100 ml tetrahydrofuránu s 30 ml aduktu boranu s dimetylsulfidom pod argónom pri teplote miestnosti.

Potom sa k takto získanému roztoku katalyzátora pridá 1,0 I tetrahydrofuránu a 750 g (3,29 molu) acetylferocénu (vysušeného cez noc vo vákuu pri 40 °C) a rozpustí sa ďalším pridaním 1,0 litra tetrahydrofuránu. Množstvo katalyzátora teda bolo 6,8 % mol. Pri 20 až 25 °C sa prikvapne stejnomeme v priebehu 3 hodín ďalších 145 ml aduktu boranu s dimetylsulfidom (celkom 1,75 molu). Po ďalšom tridsaťminútovom miešaní sa reakčná zmes hydrolyzuje za chladenia pridaním 2,0 I vody, pričom sa musí dbať o to, aby sa teplota reakčnej zmesi nezvýšila nad 30 °C. Nasleduje pridanie 2,0 litra terc.butylmetyléteru, fázy sa oddelia a vodná fáza sa extrahuje ešte hodinu 1,0 I terc.butylmetyléteru. Spojené organické fázy sa vysušia nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa oddestiluje.

Výsledný surový (R)-(1-hydroxyetyl)ferocén sa použije bez ďalšieho čistenia na ďalší stupeň.

Príklad 2 (R)-(1 -Acetoxyetyl)ferocén

500 g (6,32 molu) pyridínu a potom 600 g (5,88 molu) anhydridu kyseliny octovej sa prikvapne za miešania k surovému (R)-(1hydroxyetyl)ferocénu z príkladu 1 pri 25 °C pod argónom. Reakčná zmes sa nechá stáť ďalších 20 hodín pri 25 °C, potom sa hydrolyzuje 1,5 litrom roztoku chloridu amonného (20 % (hmotn.)) a extrahuje sa trikrát zakaždým

1,5 litrom etylacetátu. Zo spojených organických fází sa oddestiluje rozpúšťadlo. Výťažok: 812 g (91 % hmotn., vzťažené na acetylferocén). Optická čistota: 88 % ee (HPLC).

Príklad 3 (R)-[1-(Dimetylamino)etyl]ferocén [zlúčenina všeobecného vzorca Vla, M znamená atóm železa, R¹, R² i R³ znamenajú metylovú skupinu

V 10 I banke sa pod argónom pri 25 °C za miešania zmieša 812 g surového (R)-l-acetoxyetylferocénu z príkladu 2 s 1,0 I 50 % (hmotn.) vodného dimetylaminového roztoku a 1,0 I metanolu za zvýšenej teploty na 40 °C. Reakčná zmes sa potom nechá stáť 2 dni pri 25 °C. Zmes sa odparí pri 50 °C vo vákuu vodnej vývevy na 1,1 kg. Zvyšok sa pridá k 2,0 I 20 % (hmotn.) roztoku hydroxidu sodného.

Výsledná zmes sa trikrát extrahovala 1,0 I dávkami dichlórmetánu. Spojené organické fázy sa vysušili síranom horečnatým. Oddestilovaním rozpúšťadla sa získa surový (R)-[1-(dimetylamino)etyl]ferocén ako tmavohnedý olej. Výťažok 743 g (97 % hmotn.).

Príklad 4 [S-(R*, S*)]-1-[1-(Dimetylamino)etyl]-2-(difenylfosfíno)ferocén (zlúčenina všeobecného vzorca la, M znamená atóm železa, R¹, R² i R³ znamenajú metylové skupiny a R⁴ i R⁵ znamenajú fenylové skupiny)

10-litrová banka sa naplní 400 g (1,56 molu) (R)-[1 -(dimetylamino)etyl]ferocénu z príkladu 3 v 3,5 I terc.butylmetyléteru, Pri 25 °C sa v priebehu jednej hodiny za miešania prikvapne 1,22 I (3,10 molu) butyllítia (2,55 M v hexáne). Na ukončenie reakcie sa v miešaní pokračuje 1 hodinu. Potom sa prikvapne pri 20 až 45 °C v priebehu 30 minút 619 g (2,80 molu) chlórdifenylfosfínu a zmes sa nakoniec zahrieva pod spätným chladičom 2,5 hodiny. Po ochladení na 15 °C sa zmes hydrolyzuje 1,8 I roztoku hydrogénuhličitanu sodného (80 g NaHCO₃) pri 20 °C. Po pridaní 0,4 I dichlórmetánu sa zmes sfiltruje Celitom<^R). Filtračný zvyšok sa premyje ďalším 1,0 I dichlórmetánu. Organická fáza filtrátu sa oddelí a premyje sa 0,4 I vody. Spojené organické fázy sa trikrát extrahujú celkom 4,0 I dichlórmetánu.

Spojené organické fázy sa vysušia nad síranom horečnatým. Odparením za atmosférického tlaku sa získa okolo 1 litra. K hnedému zvyšku sa pridá 1,5 I etanolu. Zmes sa mieša cez noc pri teplote okolo 0 °C. Vyzrážaný pevný produkt sa odfiltruje, premyje sa 0,5 I metanolu pri 0 °C a vysuší sa. Výťažok 325 g (4 7 % hmotn.) oranžových kryštálov (výťažok vzťažený na acetylferocén: 42 % hmotn.). Teplota topenia: 136,7 až 139,1 °C, [a]° = -368,8° (c = 0,6, etanol). Optická čistota > 98 % ee.

Príklady 5 až 8

Postup z príkladu 1 sa zopakuje s použitím rôznych množstiev oxazaborolidínu (III, R⁶ znamená atóm vodíka) pripraveného in situ z (S)-a,a -difenylprolinolu a boranu alebo zodpovedajúcej B-metyl-zlúčeniny všeobecného vzorca III (R⁶ znamená metylovú skupinu) pripravenej podlá európskej patentovej prihlášky číslo A 0 305 180. Stanovila sa optická čistota produktu. Získali sa nasledujúce výsledky:

príklad 5: katalyzátor: R⁶ znamená atóm vodíka, použité množstvo: 2,3 % mol., optická čistota 54 % ee, príklad 6: katalyzátor: R⁶ znamená atóm vodíka, použité množstvo: 4,5 % mol., optická čistota 76 % ee, príklad 7: katalyzátor: R⁶ znamená atóm metylovú skupinu, použité množstvo: 4,5 % mol., optická čistota 78 % ee, príklad 8: katalyzátor: R⁶ znamená atóm metylovú skupinu, použité množstvo: 7,3 % mol., optická čistota 78 % ee.

Príklad 9 (R)-(1-Hydroxypropyl)ferocén [zlúčenina všeobecného vzorca IVa, M znamená atóm železa, R¹ znamená etylovú skupinu]

2,5 ml (25 mmolov) aduktu boran-dimetylsulfid sa prikvapne pri 20 °C k roztoku 10,0 g (41,3 mmolu) propionylferocénu a 2,5 ml (2,5 mmolu, 0,06 ekvivalentu) katalyzátora (S)-lll (R⁶ znamená metylovú skupinu) v 30 ml tetrahydrofuránu v priebehu 30 minút. Po 1 hodine pri 20 až 25 °C sa reakčná zmes vleje za intenzívneho miešania do asi 200 ml zmesi ľadu s vodou. Zmes sa mieša 0,5 hodiny. Vodná fáza sa potom extrahuje trikrát terc, butylmetyléterom (vždy 200 ml). Spojené organické fázy sa vysušia nad síranom horečnatým a odparia sa za vysokého vákua. Získa sa tak 10,7 g (106 % hmotn.) surovej titulnej zlúčeniny. Tento surový produkt sa môže použiť bez ďalšieho čistenia na ďalšiu reakciu. Optická čistota: 96 % ee (HPLC). 1H NMR spektrum (400 MHz, CDCI3, δ ): 4,27 až 4,21 (m, 2H), 4,21 až 4,12 (m, 3H), 4,17 (s, 5H), 1,96 (široký singlet, 1H), 1,75 až 1,60 (m, 2H), 0,94 (t, J = 7,4 Hz, 3H). 1³C NMR spektrum (100 MHz, CDCI3, δ ): 94,32, 71,10, 68,26, 67,84, 67,69, 67,27, 65,22, 31,06, 10,37.

Príklad 10 (R)-[1-(Dimetylamino)propyl]ferocén (zlúčenina všeobecného vzorca Vla, M znamná atóm železa, R² i R³ znamenajú metylovú skupinu)

Roztok 10,0 g (38,6 mmolu) surového (R)-(1-hydroxypropyl)ferocénu v 10 ml pyridínu a 10 ml anhydridu kyseliny octovej sa mieša pri teplote miestnosti 18 hodín. Reakčná zmes sa mieša s 50 ml vody a extrahuje sa trikrát 200 ml dávkami dietyléteru. Spojené organické fázy sa vysušia nad síranom horečnatým a odparia sa na rotačnej odparke. Tvorbu acetylovaného (R)-(l-hydroxylpropylferocénu je možné sledovať ¹H NMR spektroskopiou (Ôqhoac ~ 5,66, ^dd> ^)· Surový (R)-(1-acetoxypropyl)ferocén sa mieša cez noc pri teplote miestnosti so 100 ml izopropylalkoholu a 75 ml dimetylamínu (50 % hmotn.) vo vode. Zmes sa potom spracuje s vodou a extrahuje sa trikrát 200 ml dávkami dietyléteru. Spojené organické fázy sa vysušia nad síranom horečnatým a odparia sa do sucha. Výťažok: 9,10 g (87 % hmotn.) hnedého oleja (surový produkt), ktorý pomaly kryštalizuje. ¹H NMR spektrum (400 MHz, CDCI₃, δ): 4,20 až 4,08 (m, 2H), 4,10 (s, 5H), 4,08 až 4,06 (m, 1H), 4,02 až 4,01 (m, 1H), 3,27 až

3,23 (dd, 1H), 2,10 až 1,96 (m, í H), 2,00 (s, 6H), 1,79 až 1,67 (m, 1 H), 1,10 (t, J = 7,5 Hz, 3H).

Príklad 11 [S-(R*, S*)]-1-[Dimetylamino)propyl]-2-(difenylfosfíno)ferocén (zlúčenina všeobecného vzorca la, M znamená atóm železa, R¹ znamená etylovú skupinu, R² i R³ znamená metylovú skupinu, R⁴ i R⁵ znamená fenylovú skupinu)

32,5 ml (188 mmolov) butyllítia (2,7 M v hexáne) sa prikvapne pri teplote miestnosti k roztoku 9,53 g (35 mmolov) (R)-[1-(dimetylamino)propyljferocénu v 60 ml terc, butylmetyléteru v priebehu 0,5 hodiny. Zmes sa mieša ďalšiu hodinu. Potom sa zahrieva pod spätným chladičom 30 minút, pokiaľ sa už nedá pozorovať ďalšie vyvíjanie plynu. Pri 25 až 35 °C sa prikvapne 13,0 ml (70 mmolov) p-chlórdifenylfosfínu a zmes sa následne zahrieva 4 hodiny pod spätným chladičom. Po ďalších 16 hodinách pri teplote miestnosti sa reakčná zmes vleje do zmesi 200 ml ľadu s vodou a zmes sa mieša 0,5 hodiny. Výsledná zmes sa extrahuje trikrát 150 ml dávkami dietyléteru. Spojené organické fázy sa odparia na rotačnej odparke. Získa sa tak 24,4 g odparku, ktorý sa prekryštalizuje z etanolu. Výťažok: 6,03 g (38 % hmotn.) oranžových kryštálov. Teplota topenia: 139,5 až 140,5 °C. [a]° = -384,4 (c = 1, chloroform). ¹H NMR spektrum (400 MHz, CDCI₃, δ):

7,36 až 7,56 (m, 2H), 7,36 až 7,32 (m, 3H), 7,25 až 7,14 (m, 5H), 4,32 až 4,29 (m, 1 H), 4,27 až 4,24 (m, 1H), 3,92 až 3,88 (m, 1H), 3,90 (s, 5H), 3,88 až 3,83 (m, 1H), 1,88 až 1,75 (m, 2H), 1,78 (s, 6H), 1,18 (t, J = 7,4 Hz, 3H). 1³C NMR spektrum (100 MHz, CDCI₃, δ): 140,99 (J_PC = 13 Hz), 139,33 (J_PC= 12 Hz), 135,30 (J_PC = 21 Hz), 132,36 (J_PC = 19 Hz), 128,67, 127,86 (J_PC = 7 Hz), 127,37 (J_PC = 6 Hz), 127,16, 96,86 (J_PC = 23 Hz), 76,24 (J_PC = 8 Hz), 71,45 (J_PC = 6 Hz), 69,72, 69,63, 68,27, 63,33 (J_PC = 6 Hz), 39,64, 22,05, 13,52.

Príklad 12 (R,R)-1,1'-Bis(1-hydroxyetyl)ferocén [zlúčenina všeobecného vzorca IVb, M znamená atóm železa, R¹ i R¹ znamená metylovú skupinu]

11,5 ml (115 mmolov) aduktu boran-dimetylsulfid sa prikvapne pri 20 °C k roztoku 30,0 g (111 mmolov) 1,1 '-diacetylferocénu a 13,5 ml (13,5 mmolu, 0,12 ekvivalentu) katalyzátora (S)-lll (R⁶ znamená metylovú skupinu) v 200 ml tetrahydrofuránu v priebehu 45 minút. Po 1 hodine pri 20 až 25 °C sa reakčná zmes vleje za intenzívneho miešania do zmesi asi 600 ml ľadu s vodou a zmes sa mieša 0,5 hodiny. Vodná fáza sa potom trikrát extrahuje 200 ml dávkami terc, butylmetyléteru. Spojené organické fázy sa vysušia nad síranom horečnatým a odparia sa vo vysokom vákuu. Získa sa tak 32,7 g (107 % hmotn.) surovej titulnej zlúčeniny. Tento surový produkt sa môže použiť bez ďalšieho čistenia na ďalšiu reakciu. Rekryštalizáciou z hexánu sa získa (R,R)-1,ľ-bis(1-hydroxyetyl)ferocén ako žltá kryštalická pevná látka. Optická čistota: 99 % ee (HPLC).

Podobným spôsobom sa z 1,1'-diacetylferocénu a (R)-lll (R⁶znamená metylovú skupinu) môže získať (S,S)-1,1 '-bis(1-hydroxyetyl)ferocén. T. t. 71,8 až 72,5 °C. ¹H NMR spektrum (400 MHz, CDCI3, δ): 4,65 (q, J = 6,3 Hz, 2H), 4,22 až 4,10 (m, 10H), 1,39 (d, J = 6,3 Hz, 6H). ¹³C NMR spektrum (100 MHz, CDCI3, δ): 95,27, 67,71, 67,62, 66,17, 66,05, 65,64, 25,54.

Príklad 13 (S,S)-1,1 '-Bis(1 -acetoxyetyl)ferocén

4,0 ml pyridínu a 4,0 ml anhydridu kyseliny octovej sa pridá k 4,00 g (14,6 mmolu) (S,S)-1,ľ-bis(1-hydroxyetyl)ferocénu. Výsledný roztok sa mieša cez noc pri 25 °C. Po hydrolýze nadbytku anhydridu kyseliny octovej 100 ml vody sa hydrolyzačná zmes extrahuje dvakrát 200 ml podielmi dietyléteru. Spojené organické extrakty sa vysušia nad síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa oddestiluje a odparok sa vysuší vo vysokom vákuu do konštantnej hmotnosti. Výťažok 4,83 g (92 % hmotn.) tmavohnedého oleja (surový produkt), ktorý pomaly kryštalizuje. ¹H NMR spektrum (400 MHz,

CDCI₃, 8):5,82 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 4,24 (m, 2H), 4,18 (m, 2H). 4,13 (m, 4H), 2,05 (s, 6H), 1,54 (d, J = 6,8 Hz, 6H). ¹³C NMR spektrum (100 MHz, CDCI₃, δ): 170,46, 88,85, 69,23, 68,94, 68,87, 68,64, 66,69, 21,37, 20,34.

Príklad 14 (R,R)-1,1 '-Bis[1-(dimetylamino)etyl]ferocén (zlúčenina všeobecného vzorca IVb, M znamená atóm železa, R¹, R¹ , R² i R³ znamená metylovú skupinu)

32,7 g (asi 111 mmolov) surového (R,R)-1,1'-bis(l-hydroxyetyl)ferocénu sa rozpustí v 30 ml pyridínu a zmieša sa s 30 ml anhydridu kyseliny octovej. Po 16 hodinách pri 25 °C sa nadbytok anhydridu zhydrolyzuje 200 ml ľadovej vody a zmes sa extrahuje trikrát 100 ml dávkami dietyléteru. Spojené organické fázy sa premyjú raz asi 150 ml vody, vysušia nad síranom horečnatým a odparia. Odparok sa zmieša s 200 ml hexánu. Rozpúšťadlo sa odstráni na rotačnej odparke pri teplote nižšej ako 40 °C. Tento postup sa dvakrát zopakuje. Výsledný tmavohnedý olej sa rozpustí v 200 ml izopropylalkoholu a zmieša sa so 120 ml dimetylamínu (50 % hmotn.) vo vode. Po 16 hodinách miešania pri 25 °C sa pridá 200 ml vody. Hodnota pH reakčnej zmesi sa upraví 100 ml 32 % (hmotn.) HCI na 1. Vodná fáza sa dvakrát premyje 100 ml dávkami dietyléteru. Vodná fáza sa zalkalizuje roztokom hydroxidu sodného (40 % (hmotn.)) na pH 12 až 14 a extrahuje sa trikrát 100 ml dávkami dietyléteru. Spojené organické fázy sa vysušia nad síranom horečnatým a odparia. Na odstránenie ešte prítomného izopropylalkoholu sa tako získaný olej zmieša s asi 100 ml hexanu a opäť sa odparí na rotačnej odparke. Tento postup sa ešte dvakrát zopakuje. Vysušením vo vysokom vákuu sa získa 24,1 g (66 % hmotn., vzťažené na 1,ľ-diacetylferocén) titulnej zlúčeniny vo forme tmavohnedého oleja (bez spracovania s kyselinou chlorovodíkovou sa výťažok zvýši na 86 % hmotn.). ¹H NMR spektrum (400 MHz, CDCI₃, δ): 4,11 až 4,01 (m, 8H), 3,60 (q, J =

6,9 Hz, 2H), 2,08 (s, 12H), 1,48 (s, 6H).

Príklad 15

2,2'-Bis[(R)-1-(dimetylamino)etyl]-(S,S)-1,1 '-bis(difenylfosfíno)ferocén (zlúčenina všeobecného vzorca lb, M znamená atóm železa, R¹, R¹’, R² i R³znamená metylovú skupinu, R⁴ í R⁵ znamená fenylovú skupinu)

20,0 g (60,9 mmolu) (R,R)-1,ľ-bis[1-(dimetylamino)etyl]ferocénu sa rozpustí v 200 ml terc, butylmetyléteru a zmieša sa so 67,7 ml (183 mmolov) butyllítia (2,7 M v hexáne). Zmes sa mieša 2,5 hodiny pri teplote miestnosti. Potom sa pomaly v priebehu 0,5 hodiny pod spätným chladičom prikvapne

40,6 ml (213 mmolov) p-chlórdifenylfosfínu. Zmes sa zahrieva pod spätným chladičom 2 hodiny. Po ochladení na 20 °C sa reakčná zmes vleje do asi 600 ml nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného, extrahuje sa dvakrát 400 ml dávkami toluénu, spojené organické fázy sa vysušia nad síranom horečnatým a čiastočne sa odparia. Červenohnedý roztok sa zahrieva so 6 g aktívneho uhlia 1 h na 80 °C, potom sa sfiltruje a odparí sa do sucha. Zvyšok sa extrahuje 300 ml metanolu a všetko sa sfiltruje. Po vysušení sa izoluje 29,4 g (69 % hmotn.) titulnej zlúčeniny ako svetložltý prášok. 1H NMR spektrum (400 MHz, CDCI₃, δ): 7,78 až 7,08 (m, 20H), 4,33 (m, 2H), 4,14 (m, 2H), 4,96(dd, 2H), 3,05 (m, 2H), 1,71 (s, 12H). 1,26 (q, J = 7 Hz, 6H).

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Spôsob výroby opticky aktívnych metalocenylfosfínov všeobecného vzorca la a Ib nr²r³ (la) a ich zrkadlových obrazov, v ktorých M znamená atóm železa, ruténia alebo niklu,

R¹ a R¹ znamenajú nezávisle na sebe alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, perfluoralkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka alebo nesubstituovanú alebo substituovanú arylovú skupinu, r2 a r3 znamenajú buď nezávisle na sebe atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo R^ a R^ spoločne s atómom dusíka tvoria päť- alebo šesť-členný nasýtený heterocyklický kruh, ktorý môže obsahovať ďalšie heteroatómy, a

R⁴ a R$ nezávisle na sebe znamenajú alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka alebo arylovú skupinu, ktorá môže byť nesubstituovaná alebo substituovaná jednou alebo viacerými metylovými alebo metoxy-skupinami alebo jedným alebo viacerými atómami fluóru, alebo R⁴ a R$ spoločne s atómom fosforu tvoria nasýtený päť- alebo šesť-členný heterocyklický kruh, vyznačujúci sa tým, že v prvom stupni sa acylmetalocén všeobecného vzorca Ila alebo llb ľ

v ktorom M, R¹ a R”!' znamenajú ako je hore uvedené, enantioselektívne redukuje boranom alebo iným hydroboračným činidlom v prítomnosti opticky aktívneho oxazaborolidínu všeobecného vzorca III •j (III) alebo jeho zrkadlového obrazu, v ktorom R® znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo fenylovú skupinu, čím sa získa zodpovedajúci metalocenylalkohol všeobecného vzorca IVa alebo IVb

H

M (IVb) (IVa) alebo jeho obraz, v ktorom R¹ a R¹ znamenajú ako je uvedené hore, ten sa po esterifikácii hydroxylovej skupiny zreaguje so sekundárnym amínom všeobecného vzorca V

HNR²R³ (V) v ktorom R2 a znamenajú ako je hore uvedené, čím sa získa zodpovedajúci metalocenylamín všeobecného vzorca Vla alebo Vlb

M (Vla) alebo jeho obraz, v ktorom M a R1 až R^ znamenajú ako je hore uvedené, a ten sa konečne prevedie litiáciou a následnou reakciou s halogénfosfínom všeobecného vzorca VII

XPR4R5 (VII), v ktorom v ktorom R⁴ a R$ znamenajú ako je hore uvedené, X znamená atóm chlóru, brómu alebo jódu, na cieľovú zlúčeninu.
2. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že sa ako acylmetalocén všeobecného vzorca II používa acylferocén.
3. Spôsob podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúci sa tým, že sa ako acylmetalocén všeobecného vzorca II používa acetylmetalocén.
4. Spôsob podľa ktoréhokoľvek alebo ktorýchkoľvek z nárokov 1 až 3, v yznačujúci sa tým, že^ oxazaborolidin všeobecného vzorca III, v ktorom R⁶ znamená atóm vodíka, sa vyrába in situ zo zodpovedajúceho opticky aktívneho a,a-difenyl-2-pyrolidínmetanolu a boranu.
5. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, vyznačujúci sa tým, že sa boran používa vo forme svojho aduktu s dimetylsulfidom.
6. Spôsob podľa ktoréhokoľvek alebo ktorýchkoľvek z nárokov 1 až

5, vyznačujúci sa tým, že hydroxyskupina metalocenylalkanolu všeobecného vzorca IVa/IVb sa pred reakciou so sekundárnym aminom všeobecného vzorca V acetyluje.
7. Spôsob podľa ktoréhokoľvek alebo ktorýchkoľvek z nárokov 1 až

6, vyznačujúci sa t ý m, že sa ako sekundárny amín všeobecného vzorca V používa dimetylamín.
8. Spôsob podľa ktoréhokoľvek alebo ktorýchkoľvek z nárokov 1 až sa tým, že sa ako halogénfosfín používa opticky aktívnych metalocenyldialkanolov

7, vyznačujúci chlórdifenylfosfín.
9. Spôsob výroby všeobecného vzorca IVb alebo jeho obrazu v ktorom M, R¹ a R¹' znamenajú ako je uvedené v nároku 1, vyznačujúci satým, že diacylmetalocén všeobecného vzorca llb

O

M (Hb), v ktorom M, R”! a R”! znamenajú ako je hore uvedené, sa enantioselektívne redukuje boranom alebo iným hydroboračným činidlom v prítomnosti opticky aktívneho oxazaborolidínu všeobecného vzorca III (III) alebo jeho zrkadlového obrazu, v ktorom R® znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo fenylovú skupinu.
10. Spôsob podľa nároku 9, vyznačujúci sa tým, že sa ako diacylmetalocén všeobecného vzorca llb používa diacylferocén.
11. Spôsob podľa nároku 9 alebo 10, vyznačujúci sa tým, že sa ako diacylmetalocén všeobecného vzorca llb používa diacetylmetalocén.
12. Spôsob podľa ktoréhokoľvek alebo ktorýchkoľvek z nárokov 9 až 11, vyznačujúci sa tým, že oxazaborolidin všeobecného vzorca III, v ktorom R⁶ znamená atóm vodíka, sa vyrába in situ zo zodpovedajúceho opticky aktívneho a,<x-difenyl-2-pyrolidínmetanolu a boranu.
13. Spôsob podľa ktoréhokoľvek alebo ktorýchkoľvek z nárokov 9 až 12, vyznačujúci sa tým, že boran sa používa vo forme aduktu s dimetylsulfidom.