JP2017132793A - R−ビフェニルアラニノールの合成 - Google Patents
R−ビフェニルアラニノールの合成 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2017132793A JP2017132793A JP2017061069A JP2017061069A JP2017132793A JP 2017132793 A JP2017132793 A JP 2017132793A JP 2017061069 A JP2017061069 A JP 2017061069A JP 2017061069 A JP2017061069 A JP 2017061069A JP 2017132793 A JP2017132793 A JP 2017132793A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- formula
- aryl
- boc
- synthesis
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
- C07C233/46—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
- C07C233/51—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C271/16—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by singly-bound oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C213/02—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions involving the formation of amino groups from compounds containing hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C215/22—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
- C07C215/28—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/10—Preparation of carboxylic acid amides from compounds not provided for in groups C07C231/02 - C07C231/08
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/12—Preparation of carboxylic acid amides by reactions not involving the formation of carboxamide groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C233/67—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C233/68—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
- C07C233/73—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C233/81—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
- C07C233/82—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
- C07C233/87—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C269/04—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups from amines with formation of carbamate groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/36—One oxygen atom
- C07D263/42—One oxygen atom attached in position 5
Abstract
Description
本発明は、R−ビフェニルアラニノールを合成するための新規な方法、ならびに本発明による方法で形成される中間体化合物、すなわち、R−ビフェニルアラニノールの合成において有用な新規な中間体に関する。本発明は、R−ビフェニルアラニノールにも関する。本発明による方法、R−ビフェニルアラニノールの中間体およびR−ビフェニルアラニノールはすべて、薬学的に活性な化合物の合成において有用である。
[発明の背景]
本発明は、薬学的に活性な化合物、例えば中性エンドペプチダーゼ(NEP)阻害剤の合成における重要な中間体である、N−Boc保護ビフェニルアラニノールを製造する方法に関する(例えば、米国特許第4722810号明細書および欧州特許第00590442号明細書参照)。
本発明は、薬学的に活性な化合物、例えば中性エンドペプチダーゼ(NEP)阻害剤の合成における重要な中間体である、N−Boc保護ビフェニルアラニノールを製造する方法に関する(例えば、米国特許第4722810号明細書および欧州特許第00590442号明細書参照)。
R−ビフェニルアラニノールは新規な化合物である。しかしながら、S−ビフェニルアラニノールは、国際特許出願公開第9902153号パンフレット(表1,25ページ)に言及かつ使用されている。しかしながら、この物質の起源/製造法は開示されていない。このラセミ化合物の合成はCN10120924号明細書に記載されている(英語の要約に開示されている情報に基づいて)。しかしながら、そこに記載の経路は、比較的長く、鏡像異性的に富化された目的の生成物を得るために、更なる分割工程が必要である。Boc保護ビフェニルアラニノールのS−鏡像異性体は、米国特許第7618981号明細書;米国特許出願公開第20070149516号明細書;国際公開第2005107762号パンフレット;国際公開第20070149516号パンフレット;および国際公開第2008138561号パンフレットにも報告されている。Boc保護ビフェニルアラニノールのS−鏡像異性体を製造するための、それに記載される一般的な合成方法は、確立された化学を用いて、鏡像異性的に純粋なビフェニルアラニンから製造することができる、Boc保護ビフェニルアラニン()の水酸化物の還元に基づく(Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis,4th edition,page 725)。
D−ビフェニルアラニンを製造するためのいくつかの合成方法が報告されている。しかしながら、高価な原料の使用に基づくか(D−Tyr;J.Med.Chem.1995,38,1689)、または相当するラセミエステルの(酵素的)分割に依存し(欧州特許第1980622号明細書)、そのため工業的観点から、あまり魅力的ではない。さらに、N−アシルデヒドロアミノ酸誘導体の不斉水素化に基づく合成経路が知られている(Adv.Synth.Cat.2003,345,308)。このアプローチの欠点は、必要とされるN−アセチル基の加水分解に時間がかかり、鏡像体過剰率の目減りが生じ得ることである。
したがって、N−Boc保護ビフェニルアラニノールを製造するための安価な方法を開発することが強く必要とされている。本発明はこの目的を満たし、したがって工業的に有利な方法を提供することが判明した。
本発明は、式5のN−Boc保護ビフェニルアラニノールを製造する方法を提供する。本発明による方法をスキーム1に示す。ビフェニルホルムアルデヒドをN−ベンゾイルグリシンおよび無水物と反応させることによって、式1の化合物が得られる。次に、前記化合物を式2の化合物に転化する。後者の化合物の不斉水素化によって、式3の化合物が生成され、それを式4の化合物へと転化する。水素化分解に続いてN−Boc保護によって、目的の化合物5が生成される。
触媒活性、光学活性なロジウムまたはイリジウム錯体の存在下にて、水素を用いて、基質2を目的の化合物3に不斉水素化することができる。使用される触媒活性錯体は好ましくは、鏡像異性的に富化された光学活性キラルホスホルアミダイト単座配位子とRh(I)錯体との反応によって形成されるロジウム錯体である。かかる配位子の合成、かかる配位子の使用、使用する条件およびかかる配位子の多くの例は、参照により本明細書に組み込まれる、国際公開第02/04466号パンフレットに記述されている。
不斉水素化のための触媒活性、光学活性な錯体は、式MLaXbScによって表され、式中、Mは、ロジウムおよびイリジウムから選択される遷移金属であり、Lは、式(VI)
を有する、鏡像異性的に富化されたキラルホスホルアミダイト単座配位子であり、
上記式中、2個のO原子およびP原子と共にCnは、C原子2〜4個を有する置換または非置換環を形成し、R1およびR2はそれぞれ独立して、H、任意に置換されているアルキル、アリール、アラルキルまたはアルカリール基を表し、あるいは、それらが結合しているN原子と共に(複素環式)環を形成してもよく、Xは対イオンであり、Sは配位子であり、aは0.5〜3の範囲であり、bおよびcはそれぞれ独立して、0〜2の範囲である。好ましくはR1およびR2はそれぞれ独立して、アルキル基、例えばC原子1〜6個、特にC原子1〜3個を有するアルキル基を表し、最も好ましくはC1およびC2はメチル基を表す。アルキル、アリール、アラルキルおよびアルカリール基は好ましくは、C原子1〜20個を有し、例えば1つまたは複数のヒドロキシ、アルコキシ、ニトリルまたはカルボン酸エステル基、またはハロゲンで任意に置換されていてもよい。R1および/またはR2は、ポリマー主鎖の一部であり得る。
を有する、鏡像異性的に富化されたキラルホスホルアミダイト単座配位子であり、
上記式中、2個のO原子およびP原子と共にCnは、C原子2〜4個を有する置換または非置換環を形成し、R1およびR2はそれぞれ独立して、H、任意に置換されているアルキル、アリール、アラルキルまたはアルカリール基を表し、あるいは、それらが結合しているN原子と共に(複素環式)環を形成してもよく、Xは対イオンであり、Sは配位子であり、aは0.5〜3の範囲であり、bおよびcはそれぞれ独立して、0〜2の範囲である。好ましくはR1およびR2はそれぞれ独立して、アルキル基、例えばC原子1〜6個、特にC原子1〜3個を有するアルキル基を表し、最も好ましくはC1およびC2はメチル基を表す。アルキル、アリール、アラルキルおよびアルカリール基は好ましくは、C原子1〜20個を有し、例えば1つまたは複数のヒドロキシ、アルコキシ、ニトリルまたはカルボン酸エステル基、またはハロゲンで任意に置換されていてもよい。R1および/またはR2は、ポリマー主鎖の一部であり得る。
式MLaXbScによる触媒は、中性、アニオン性またはカチオン性であり得る。触媒は、式MLaXbScを有する予め形成された錯体からなり得る。これらの錯体は、触媒前駆物質とキラル配位子を反応させることによって製造することができる。しかしながら、好ましくは、水素化によって容易に除去される配位子を含有し得る、触媒前駆物質の溶液に、キラル配位子を添加することによって、その場で触媒が形成される。添加されるべき光学活性配位子の量は例えば、金属に対して0.5〜5当量、好ましくは1〜3.5当量の範囲であり得る。好ましくは、触媒中の光学活性配位子の目的の量に対して、少し過剰量の光学活性配位子を適用する。触媒における光学活性配位子と金属との最適な比は、光学活性配位子によって、かつ金属によって異なり、実験によって容易に決定することができる。
式(I)のキラル配位子Lにおいて、Cnおよび/またはR1および/またはR2はキラルであるか、あるいはキラル体の一部である。Cnは好ましくは、例えば、95%を超える、特に99%を超える、さらに特には99.5%を超える鏡像体過剰率を有する、優勢な1つの立体配置のキラル置換C4鎖(任意に置換されているC原子4個を有する鎖)を表す。好ましくは、O原子2個およびP原子と共にCnは、2つずつでアリール基またはナフチル基の一部を形成する、C原子4個を有する7員環を形成する。本発明による適切なキラル配位子のいくつかの例を以下に示す:
1つの鏡像異性体が示されている場合、他の鏡像異性体が同様に適用可能であることを理解されたい。
したがって、本発明による方法は、式Iの化合物:
を製造する方法であって:
a)触媒活性、光学活性な金属錯体の存在下にて、式IIの化合物
(式中、R=H、直鎖状または分岐状アルキル、アリールアルキルまたはアリール基である)を不斉水素化して、式IIIの化合物
が得られる工程と、
b)続いて、化合物IIIを還元して、式IVの化合物
が得られる工程と、
c)続いて、化合物IVを水素化分解して、式Vの化合物
が得られる工程と、
d)化合物VのBoc保護を行い、式Iの化合物が得られる工程と、
e)任意に、式Iの化合物を単離する工程と、
を含む方法である。
を製造する方法であって:
a)触媒活性、光学活性な金属錯体の存在下にて、式IIの化合物
(式中、R=H、直鎖状または分岐状アルキル、アリールアルキルまたはアリール基である)を不斉水素化して、式IIIの化合物
が得られる工程と、
b)続いて、化合物IIIを還元して、式IVの化合物
が得られる工程と、
c)続いて、化合物IVを水素化分解して、式Vの化合物
が得られる工程と、
d)化合物VのBoc保護を行い、式Iの化合物が得られる工程と、
e)任意に、式Iの化合物を単離する工程と、
を含む方法である。
化合物IIIまたはIVのいずれか1つを合成するために行わなければならない反応を妨げる基を含まない限り、多くの異なるR基が使用され得る。本発明による方法の好ましい実施形態において、R基は、HまたはC1〜C12直鎖状または分岐状アルキル、C1〜C12アリールアルキルまたはC1〜C12アリールのいずれかであり、アリール環は任意に、例えばNおよびOなどのヘテロ原子を含んでもよく、R基は任意に置換されていてもよい。適切な置換基は当業者には公知であり、目的の反応の実施を妨げないように選択される。Rは好ましくは、HまたはC1〜C4アルキル基である。
本発明による方法の好ましい実施形態において、Boc2Oの存在下にて水素化分解を行い、化合物Iを直接提供することによって、工程c)および工程d)を合わせる。
この方法では、有利なことに、工程数が減少し、中間体Vの単離が省かれる。
この方法では、有利なことに、工程数が減少し、中間体Vの単離が省かれる。
2の不斉水素化は有利なことには、20〜200℃の温度および1〜200バールの水素圧力にて行われる。触媒と基質のモル比は有利なことには、1:1000〜1:5000、好ましくは1:1000〜1:2000である。不斉水素化に適した溶媒の例は、酢酸エチルなどのエステル、ジクロロメタンなどの塩素化溶媒またはテトラヒドロフランなどのエーテルである。好ましくはテトラヒドロフランが使用される。
エステル3のアミノアルコール4への転化は、エステルおよびアミドの還元に一般に公知の試薬、例えば水素化アルミニウムリチウムまたはボランを使用して達成することができる(March Advance Organic Chemistry,6th edition page 1806 and 1841)。これは、水素化アルミニウムリチウムなどの、両方の部分を還元するための公知の試薬を使用して、2つの別々の工程で行うことができるが、好ましくは、単一工程で行われる。
化合物4の脱ベンジル化は、水素およびパラジウム触媒を使用して、水素化分解などの一般に公知の技術によって達成することができる(Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis,4th edition,page 814)。このようにして得られたアミノアルコールのBoc保護は、標準技術を使用して達成することができる(Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis,4th edition,page 725)。
本発明による金属配位子触媒錯体は好ましくは、Rh(I)錯体および鏡像異性的に富化された光学活性ホスホルアミダイト単座配位子から形成される、触媒活性、光学活性な金属錯体である。最も好ましくは、ホスホルアミダイト配位子は(S)−1−(ジナフト[2,1−d:1’,2’−f][1,3,2]ジオキサホスフェピン−4−イル)ピペリジン(S−PiPhos)である。
本発明によるすべての化合物が好ましくは、実質的に純粋である。本発明の骨組みにおいて、実質的に純粋とは、S−異性体を2重量%未満、さらに好ましくは1重量%未満、最も好ましくはS−異性体を0.5重量%未満含有すると定義される。好ましくは、本発明による化合物は光学的に純粋な化合物である。
式III(R=メチル)による化合物のラセミ混合物の合成が、Tetrahedron Lett.2000,7121に報告されており、式III(R=エチル)による化合物のラセミ混合物の合成がCN101555211号明細書に報告されていることに留意されたい。しかしながら光学的に純粋な化合物は記述されてない。
[実施例]
[実施例1a]:化合物3の合成
CH2Cl2中のビス(1,5−シクロオクタジエン)ロジウム(I)テトラフルオロボレート(7.5mg;20μmol)および(S)−1−(ジナフト[2,1−d:1’,2’−f][1,3,2]ジオキサホスフェピン−4−イル)ピペリジン(S−PiPhos)(17.6mg;44μmol)から触媒を製造した。この溶液のうち500μlを、CH2Cl25ml中の化合物2 360mgの溶液に添加した。このようにして得られた混合物を、完全に転化されるまで(HPLCおよび1HNMRに基づく)水素化し(H225バール;25℃)、化合物3を定量的収率で得た(キラルHPLCで決定されたe.e.(光学純度)>99.5%,:Chiralpak IA−3;n−ヘプタン:エタノール85:15(体積比);30℃,1mL/分)。
[実施例1a]:化合物3の合成
CH2Cl2中のビス(1,5−シクロオクタジエン)ロジウム(I)テトラフルオロボレート(7.5mg;20μmol)および(S)−1−(ジナフト[2,1−d:1’,2’−f][1,3,2]ジオキサホスフェピン−4−イル)ピペリジン(S−PiPhos)(17.6mg;44μmol)から触媒を製造した。この溶液のうち500μlを、CH2Cl25ml中の化合物2 360mgの溶液に添加した。このようにして得られた混合物を、完全に転化されるまで(HPLCおよび1HNMRに基づく)水素化し(H225バール;25℃)、化合物3を定量的収率で得た(キラルHPLCで決定されたe.e.(光学純度)>99.5%,:Chiralpak IA−3;n−ヘプタン:エタノール85:15(体積比);30℃,1mL/分)。
[実施例1b]THF中でS/C=3000にてオートクレーブを運転
触媒の製造:無水および酸素不含ジクロロメタン(5mL)に、Rh(NBD)2BF4(94.0mg;0.25mmol)を溶解した。この溶液に、(S)−1−(ジナフト[2,1−d:1’,2’−f[1,3,2]ジオキサホスフェピン−4−イル]ピペリジン(S−PiPhos)(201mg;0.50mmol)を数回に分けて添加した。その色がオレンジ色にゆっくりと変化した。1時間攪拌した後、無水および酸素不含n−ヘプタン(10mL)を添加することによって、触媒を沈殿させた。沈殿物を濾過除去し、無水および酸素不含n−ヘプタンで洗浄し、減圧下にて乾燥させて、触媒278mgが得られた。
触媒の製造:無水および酸素不含ジクロロメタン(5mL)に、Rh(NBD)2BF4(94.0mg;0.25mmol)を溶解した。この溶液に、(S)−1−(ジナフト[2,1−d:1’,2’−f[1,3,2]ジオキサホスフェピン−4−イル]ピペリジン(S−PiPhos)(201mg;0.50mmol)を数回に分けて添加した。その色がオレンジ色にゆっくりと変化した。1時間攪拌した後、無水および酸素不含n−ヘプタン(10mL)を添加することによって、触媒を沈殿させた。沈殿物を濾過除去し、無水および酸素不含n−ヘプタンで洗浄し、減圧下にて乾燥させて、触媒278mgが得られた。
200mLのオートクレーブに、化合物2(36.25g;101mmol)、触媒(36mg;33μmol;S/C=3000)およびTHF(120mL)を窒素下にて装入した。次いで、反応器を30ミリバールに加圧し、16時間攪拌した。反応器を減圧し、窒素を用いてベントし、揮発性物質を真空内で除去し、e.e.>99%の生成物36.4g(100%)が得られた。
[実施例2]:化合物4の合成
乾燥した50ml丸底フラスコに、化合物3 1029mg(2.87mmol)および無水THF10mlを添加した。得られた溶液に、LiAIH4を数回に分けて添加した(合計290mg;7.63mmol)。続いて、反応混合物を加熱還流し、2時間攪拌した。20℃に冷却した後、THF/水(3:1)を添加して反応を停止した。得られた物質を水(2ml)およびTHF(10ml)で希釈した。沈殿した塩を濾過によって除去し、濾液を真空内で濃縮して、定量的収率で化合物4が得られた。
乾燥した50ml丸底フラスコに、化合物3 1029mg(2.87mmol)および無水THF10mlを添加した。得られた溶液に、LiAIH4を数回に分けて添加した(合計290mg;7.63mmol)。続いて、反応混合物を加熱還流し、2時間攪拌した。20℃に冷却した後、THF/水(3:1)を添加して反応を停止した。得られた物質を水(2ml)およびTHF(10ml)で希釈した。沈殿した塩を濾過によって除去し、濾液を真空内で濃縮して、定量的収率で化合物4が得られた。
[実施例3]:化合物5の合成
THF(5ml)中の化合物4 125mg、Pd/C(Escat 1961;BASF)50mgおよびBoc2O172mgを18時間水素化した(30℃,5バール)。濾過によって触媒を除去し、濾液を真空内で濃縮した。CHCl3で油状残留物を粉砕すると、化合物5が結晶化した(e.e.>99%)。
THF(5ml)中の化合物4 125mg、Pd/C(Escat 1961;BASF)50mgおよびBoc2O172mgを18時間水素化した(30℃,5バール)。濾過によって触媒を除去し、濾液を真空内で濃縮した。CHCl3で油状残留物を粉砕すると、化合物5が結晶化した(e.e.>99%)。
Claims (6)
- 式Iの化合物
(式中、Boc=ブトキシカルボニルである)
を製造する方法であって、
a)触媒活性、光学活性な金属錯体の存在下にて、式IIの化合物
(R=H、C1〜C12直鎖状または分岐状アルキル、C1〜C12アリールアルキルまたはC1〜C12アリールであり、前記アリール環が任意に、ヘテロ原子を含んでいてもよく、Rは任意に置換されていてもよく、Bz=ベンゾイルである)を不斉水素化して、式IIIの化合物
が得られる工程と、
b)続いて、化合物IIIを還元して、式IVの化合物
(式中、Bn=ベンジルである)
が得られる工程と、
c)続いて、化合物IVを水素化分解して、式Vの化合物
が得られる工程と、
d)続いて、化合物VのBoc保護を行い、式Iの化合物が得られる工程と、
e)任意に、式Iの化合物を単離する工程と、
を含み、
Boc2Oの存在下にて水素分解を行うことによって、工程c)および工程d)を合わせて、化合物Iを直接提供する、方法。 - 前記触媒活性、光学活性な金属錯体が、Rh(I)錯体および鏡像異性的に富化された光学活性ホスホルアミダイト単座配位子から形成される、請求項1に記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP11178182 | 2011-08-19 | ||
EP11178182.9 | 2011-08-19 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2014525452A Division JP6150179B2 (ja) | 2011-08-19 | 2012-08-16 | R−ビフェニルアラニノールの合成 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2017132793A true JP2017132793A (ja) | 2017-08-03 |
Family
ID=46704627
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2014525452A Expired - Fee Related JP6150179B2 (ja) | 2011-08-19 | 2012-08-16 | R−ビフェニルアラニノールの合成 |
JP2017061069A Pending JP2017132793A (ja) | 2011-08-19 | 2017-03-27 | R−ビフェニルアラニノールの合成 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2014525452A Expired - Fee Related JP6150179B2 (ja) | 2011-08-19 | 2012-08-16 | R−ビフェニルアラニノールの合成 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9139515B2 (ja) |
EP (1) | EP2744779A1 (ja) |
JP (2) | JP6150179B2 (ja) |
CN (2) | CN103764624B (ja) |
BR (1) | BR112014003878A2 (ja) |
WO (1) | WO2013026773A1 (ja) |
Families Citing this family (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AR092278A1 (es) * | 2012-08-31 | 2015-04-08 | Novartis Ag | Proceso de obtencion de derivados n-acilicos de bifenil-alanina e intermediarios relacionados |
EP3119742A1 (en) * | 2013-08-21 | 2017-01-25 | DPX Holdings B.V. | Synthesis of biphenylalaninol via novel intermediates |
JPWO2015037460A1 (ja) * | 2013-09-10 | 2017-03-02 | 住友化学株式会社 | 光学活性な3−(ビフェニル−4−イル)−2−〔(t−ブトキシカルボニル)アミノ〕プロパン−1−オールの製造方法 |
CN104926704B (zh) * | 2014-03-18 | 2019-03-05 | 浙江九洲药物科技有限公司 | 氮杂环丙烷类化合物及其制备方法 |
CN105017082B (zh) * | 2015-07-31 | 2017-09-19 | 上海皓元医药股份有限公司 | 一种心衰药Entresto 关键中间体(R)‑叔丁基 (1‑([1,1`‑联苯]‑4‑基)‑3‑羟基丙烷‑2‑基)氨基甲酸酯的制备方法 |
CN105085322B (zh) * | 2015-08-15 | 2017-10-03 | 浙江永宁药业股份有限公司 | Ahu‑377中间体的制备方法及其中间体和中间体的制备方法 |
CN106349087B (zh) * | 2015-09-02 | 2018-12-28 | 四川瑞希康生物医药有限公司 | (r)-2-氨基-3-(联苯基-4-基)-1-丙醇的合成 |
CN105330569A (zh) * | 2015-09-11 | 2016-02-17 | 天台宜生生化科技有限公司 | 一种(r)-2-(n-叔丁氧羰基氨基)联苯丙醇的制备方法 |
CN105198775B (zh) * | 2015-10-10 | 2017-11-14 | 凯瑞斯德生化(苏州)有限公司 | 一种手性N‑Boc联苯丙氨醇的制备方法 |
CN105585511B (zh) * | 2016-01-08 | 2017-05-31 | 浙江大学 | (r)‑n‑叔丁氧羰基联苯丙氨醇的制备方法 |
WO2017141193A1 (en) * | 2016-02-16 | 2017-08-24 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Process for the preparation of sacubitril or salts thereof |
KR20170119447A (ko) | 2016-04-19 | 2017-10-27 | 주식회사 아미노로직스 | Dl-4,4'-바이페닐알라닌 알킬에스터로부터 d-4,4'-바이페닐알라닌 알킬에스터 또는 l-4,4'-바이페닐알라닌 알킬에스터를 제조하는 방법 |
WO2018007919A1 (en) | 2016-07-05 | 2018-01-11 | Novartis Ag | New process for early sacubitril intermediates |
JP6945619B2 (ja) | 2016-08-17 | 2021-10-06 | ノバルティス アーゲー | Nep阻害剤合成のための新規な方法および中間体 |
WO2018116203A1 (en) | 2016-12-23 | 2018-06-28 | Novartis Ag | New process for early sacubitril intermediates |
CN106905192A (zh) * | 2017-03-09 | 2017-06-30 | 常州沃腾化工科技有限公司 | 一种沙库必曲中间体的纯化方法 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH1149750A (ja) * | 1997-07-31 | 1999-02-23 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | ピロリジン−2,4−ジオン誘導体の製法 |
CN101362708A (zh) * | 2008-09-05 | 2009-02-11 | 浙江工业大学 | 叔丁基-[2-(联苯-4-基)-1-(羟甲基)乙基]氨基甲酸酯的合成方法 |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4383527A (en) | 1981-02-20 | 1983-05-17 | Howmedica, Inc. | Device for guiding the insertion of surgical wires into bone tissue |
US4722810A (en) | 1984-08-16 | 1988-02-02 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Enkephalinase inhibitors |
AU1870292A (en) | 1991-04-16 | 1992-11-17 | Schering Corporation | Use of neutral endopeptidase inhibitors in the treatment of nephrotoxicity |
US5962506A (en) | 1997-07-07 | 1999-10-05 | Pharmacopeia, Inc. | Glycol and hydroxyphosphonate peptidomimetics as inhibitors of aspartyl proteases |
NL1015655C2 (nl) | 2000-07-07 | 2002-01-08 | Dsm Nv | Katalysator voor de asymmetrische hydrogenering. |
WO2005014525A2 (en) | 2003-08-12 | 2005-02-17 | Mitsubishi Pharma Corporation | Bi-aryl compound having immunosuppressive activity |
US7504413B2 (en) | 2004-05-06 | 2009-03-17 | Cytokinetics, Inc. | N-(4-(imidazo[1,2A]pyridin-YL)phenethyl)benzamide inhibitors of the mitotic kinesin CENP-E for treating certain cellular proliferation diseases |
US7618981B2 (en) | 2004-05-06 | 2009-11-17 | Cytokinetics, Inc. | Imidazopyridinyl-benzamide anti-cancer agents |
WO2007014951A2 (en) | 2005-08-02 | 2007-02-08 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for the screening of antibacterial substances |
US8017378B2 (en) | 2006-01-17 | 2011-09-13 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Method for production of optically active biphenylalanine compound or salt or ester thereof |
EP2148886B1 (en) | 2007-05-10 | 2014-02-19 | R & D Biopharmaceuticals Gmbh | Tubulysine derivatives |
CN101820924A (zh) | 2007-10-12 | 2010-09-01 | 通用电气医疗集团股份有限公司 | 造影剂 |
CN101684077B (zh) * | 2008-09-24 | 2013-01-02 | 浙江九洲药业股份有限公司 | N-酰基联苯丙氨酸的制备方法 |
CN101774941A (zh) * | 2009-01-13 | 2010-07-14 | 浙江九洲药业股份有限公司 | 2-酰基氨基-3-联苯基丙酸的制备及拆分方法 |
CN101555211B (zh) | 2009-05-13 | 2012-01-25 | 浙江九洲药业股份有限公司 | 2-酰基氨基-3-联苯基丙酸的化学合成方法 |
-
2012
- 2012-08-16 WO PCT/EP2012/066038 patent/WO2013026773A1/en active Application Filing
- 2012-08-16 CN CN201280040329.XA patent/CN103764624B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2012-08-16 CN CN201611271071.0A patent/CN106977418A/zh active Pending
- 2012-08-16 EP EP12748441.8A patent/EP2744779A1/en not_active Withdrawn
- 2012-08-16 BR BR112014003878A patent/BR112014003878A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2012-08-16 JP JP2014525452A patent/JP6150179B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2012-08-16 US US14/236,999 patent/US9139515B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2017
- 2017-03-27 JP JP2017061069A patent/JP2017132793A/ja active Pending
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH1149750A (ja) * | 1997-07-31 | 1999-02-23 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | ピロリジン−2,4−ジオン誘導体の製法 |
CN101362708A (zh) * | 2008-09-05 | 2009-02-11 | 浙江工业大学 | 叔丁基-[2-(联苯-4-基)-1-(羟甲基)乙基]氨基甲酸酯的合成方法 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
JOURNAL OF HETEROCYCLIC CHEMISTRY, vol. 41, JPN5014009779, 2004, pages 57 - 60, ISSN: 0003909608 * |
ORGANIC LETTERS, vol. 7, no. 12, JPN5014009780, 2005, pages 2361 - 2364, ISSN: 0003909609 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2013026773A1 (en) | 2013-02-28 |
JP6150179B2 (ja) | 2017-06-21 |
JP2014525408A (ja) | 2014-09-29 |
US20140296559A1 (en) | 2014-10-02 |
BR112014003878A2 (pt) | 2017-03-21 |
CN106977418A (zh) | 2017-07-25 |
CN103764624A (zh) | 2014-04-30 |
US9139515B2 (en) | 2015-09-22 |
EP2744779A1 (en) | 2014-06-25 |
CN103764624B (zh) | 2017-07-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6150179B2 (ja) | R−ビフェニルアラニノールの合成 | |
JP3320488B2 (ja) | 均質触媒の配位子としてのフェロセニルジホスフィン | |
HU216288B (hu) | Eljárás optikailag aktív metallocenil-foszfinok előállítására | |
US20050171082A1 (en) | Highly enantiomerically pure lactam-substituted propanoic acid derivatives and methods of making and using same | |
US4981992A (en) | Process for preparing optically active 3-hydroxybutanoic acid | |
JP6917949B2 (ja) | トファシチニブの調製のための有用な中間体であるキラル3−アミノ−ピペリジンの調製のための改良された方法 | |
US20100036127A1 (en) | Process | |
US20080242876A1 (en) | Process For the Manufacture of Substituted Propionic Acids | |
JP6148351B2 (ja) | 置換ピロリジン−2−カルボキサミドの不斉合成 | |
US7906669B2 (en) | Metallocene-based phosphorus chiral phosphines | |
JP4688292B2 (ja) | 純粋な鏡像体であるn−メチル−n−[(1s)−1−フェニル−2−((3s)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)エチル]−2,2−ジフェニルアセトアミドの製造方法 | |
JPS6295140A (ja) | 新規なキラルロジウム−ジホスフイン錯体 | |
JP3184758B2 (ja) | 光学活性4−ヒドロキシ−2−ピロリドンの製造方法 | |
US11124532B2 (en) | Chiral metal complex compounds | |
KR102323561B1 (ko) | 아미노알콜-보론-바이놀 복합체 및 이를 이용한 광학활성 아미노알콜 유도체의 제조방법 | |
US7459467B2 (en) | Manufacturing process for methyl phenidate and intermediates thereof | |
AU705387B2 (en) | Racemisation of quaternary chiral centers | |
EP1918275A1 (en) | Production method of diphenylalanine - NI(II) complex | |
CN111333544B (zh) | 一种用于合成尼拉帕尼的中间体及其制备方法 | |
JPH07196589A (ja) | ホモキラルアミノアルコールの製法 | |
JP3118061B2 (ja) | 光学活性ヒドロキシルアミンの製造法 | |
CN114539319B (zh) | 一种手性膦-双环亚磷酰胺酯配体及其制备方法与应用 | |
JPH0641444B2 (ja) | 光学活性スレオニンの製造法 | |
JP4187822B2 (ja) | 光学活性4−ヒドロキシ−2−ピロリドンの製造方法 | |
CN117362142A (zh) | 环己烯衍生物的不对称催化氢化方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20180410 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20181106 |