CN1045436C - 吡啶甲醇衍生物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明描述了一种使用铑-二膦配合物进行不对称氢化如下所述的式(Ⅱ)化合物以制备如下所示的式(Ⅰ)化合物的方法，
其中R代表芳基或杂芳基。

Description

吡啶甲醇衍生物的制备方法
本发明涉及制备分别为通式(Ⅰ)的(R)和(S)化合物的新方法。
Figure C9310252500061
其中R代表芳基或杂芳基。
本方法的特征在于不对称氢化通式(Ⅱ)的酮其中R如上所定义。已开始用通式(Ⅲ)的铑-二膦配合物作为催化剂，
[Rh(X)(Y)(L0,1,2)]1,2    Ⅲ其中X、Y和L具有如下定义：
X=卤化物，Z-COO-，酚盐或卤代酚盐；
Z=低级烷基、苯基、卤代低级烷基或卤代苯基；
Y=式(Ⅳ)或式(Ⅴ)表示的手性的阿托异构体的二膦配位体，或式(Ⅵ)的二茂铁基二膦，
Figure C9310252500071
其中：
R1、R2=各自独立地为低级烷基、低级烷氧基、二低级烷基氨基、羟基，被保护的羟基、羟甲基，被保护的羟甲基或R1和R2一起形成下列基团：
Figure C9310252500081
或
Figure C9310252500082
m=整数3、4、5，
R6=低级烷基、苯基、苄基，
R7=低级烷基或两个R7一起形成二或三亚甲基，
R3、R4=各自独立地为低级烷基、苯基，环烷基、五元杂芳基或如下式的基团
R5=低级烷基、低级烷氧基，
R8=甲基、乙基、卤素、-OH、-NH2、乙酰氨基、-NO2、-SO3H，优选在5,5′位。
n=整数0、1、2、3,
L=中性配位体。
在本发明的范围内，术语“低级烷基”表示具有1至4个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。术语“低级烷氧基”表示其中的烷基具有上述定义的基团。在本发明的范围内，用作羟基或羟甲基的保护基具体为通常的形成醚的基团，如苄基、烯丙基、苄氧甲基、低级烷氧甲基或2-甲氧基乙氧基甲基等。在本发明的范围内，术语“五元杂芳基”表示下列通式取代基中的一个：
Figure C9310252500091
在式(a)至(d)的取代基中，A表示氧、硫或-NR10。取代基R9表示氢、低级烷基，特别是甲基、或低级烷氧基，特别是甲氧基，R10表示低级烷基，优选甲基。
在本发明的范围内，上述苯基和苄基不仅可以是未取代的，而且也可以在邻、间或对位上取代，或者多取代。作为取代基为苯基，低级烷基或低级烷氧基，优选甲基或甲氧基，或二低级烷基氨基，优选二甲基氨基，以及氟，或三低级烷基甲硅烷基如三甲基甲硅烷基等。
术语“环烷基”表示三至七元环，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基，特别是环戊基和环己基。
术语“卤素”表示氟、氯、溴和碘。
在本发明的范围内，术语“芳基和特别是杂芳基”分别特别地表示具有4或5至10个碳原子的芳族和杂芳族烃，如苯基、萘基、吡啶基、喹啉基等。这些环不仅可以是未取代的，而且也可以用下列取代基单或多取代，例如低级烷基、-CF3、卤素、优选氯，或其本身是未取代或用-CF3和/或氯取代的苯基。
优选的R基团是吡啶基和喹啉基，特别是4-吡啶基和4-喹啉基，它们可以是未取代的或优选用-CF3和/或氯取代。
特别优选的R基团是如下通式的基团：
Figure C9310252500101
在本发明的范围内，术语“中性配位体”表示容易交换的配位体，例如烯，如乙烯、丙烯、环辛烯、1,5-己二烯、降冰片二烯、1,5-环辛二烯等，腈如乙腈、苄腈，或所用的溶剂等。这些配位体在氢化中可以交换。当存在不止一个这样的配位体时，它们也可以彼此不同。
不对称氢化可在合适的有机溶剂中进行，该溶剂在反应条件下是隋性的。因此该溶剂特别包括所谓的芳烃如苯或甲苯，环醚如四氢呋喃或二噁烷，酯如乙酸乙酯或其混合物等。铑和配位体Y之比通常为每摩尔配位体约0.05至约5mol，优选约0.5至约2mol铑。铑和基团X之比通常为每摩尔基团X约0.01至约20，优选约0.5至约10mol铑。式Ⅲ配合物中的铑和被氢化的化合物Ⅱ之摩尔比通常为约0.001至约5mol％，优选约0.005至约0.2mol％。
使用式Ⅲ配合物的不对称氢化优选在约20℃至约140℃，特别是约60℃至约120℃下进行。该氢化也通常在加压下，特别是在约100至10000kPa，优选200至6000kPa压力下进行。
式Ⅳ、Ⅴ和Ⅵ配位体是已知的化合物或已知化合物的类似物，该类似物可用类似制备已知配位体的方法而容易地制备。
式Ⅳ和Ⅴ化合物(其中R3和R4相同)例如可用类似于EP104375或EP398132的方法得到。
R3和R4彼此不同的化合物也可同样得到，只是采取两步，例如根据下列通式流程：
Figure C9310252500111
R1、R2、R3、R4、R5、n如上定义，
B=离去基团，如卤素，特别是氯或溴，以及烷氧基如甲氧基等。
为了确保仅有一个碘被锂取代，相应的反应通常使用约等摩尔量的反应试剂。
式Ⅲ配合物可用本质上已知的方法制备，例如，在合适的隋性有机溶剂或含水溶剂的存在下，使式Ⅳ、Ⅴ或Ⅵ化合物与能产生铑的化合物反应。能产生铑的合适化合物举例如含有乙烯、丙烯等的有机铑配合物，以及含有二烯如(Z,Z)-1,5-环辛二烯、1,5-己二烯、二环[2.2.1]庚-2,5-二烯的有机铑配合物，或含有能与铑形成容易溶解的配合物的其它二烯的有机铑配合物。能产生铑的优选化合物是二-μ-氯-双[η4-(Z,Z)-1,5-环辛二烯]二铑(Ⅰ)、二-μ-氯-双[η4-降冰片二烯]二铑(Ⅰ)、二-μ-三氟乙酸基-双[η4-(Z,Z)-1,5-环辛二烯]二铑(Ⅰ)、双[η4-(Z,Z)-1,5-环辛二烯]铑-四氟硼酸盐或双[η4-(Z,Z)-环辛二烯]铑-高氯盐酸。
在本发明的范围内，所用配位体Y优选式Ⅳ和Ⅵ化合物，特别是式Ⅳ化合物。
根据本发明，本方法的优选实施方案涉及使用式Ⅲ催化剂不对称氢化式(Ⅷ)化合物制备分别为式(Ⅶ)化合物的(R)和(S)对映体。
式Ⅲ中的X表示氯或溴，优选溴，Y表示手性的阿托异构体的式Ⅳ配位体，其中R1和R2相同，表示甲基或甲氧基，n为0,R3和R4彼此不同，表示苯基或环己基。
式Ⅷ化合物和式Ⅶ的(R)和(S)化合物是已知化合物，后者是制备分别为对映体纯的式Ⅸ赤式和苏式异构体的中间体。
本文所述的呲啶环的氢化可在Pt催化剂存在下用本身已知的方法进行，令人惊奇的是在带有羟基的C原子处没有发生外消旋作用。
式Ⅸ化合物的外消旋赤式形式是命名为甲氟喹的已知抗疟剂。
根据本发明，本方法第一次经济地得到式Ⅸ化合物的旋光纯的异构体，特别是甲氟喹。
下列实施例说明本发明，但不意味着对本发明的限制。在这些实施例中，所用缩写具有下列定义：TLC                   薄层色谱法GC                    毛细管气相色谱法e.e.                  对映体过量。氢化产物的对映体过量，用全
                  甲基化的环糊精为固定相的GC测定BPPFOH                (1R)-1,1′-双(二苯膦基)-2
                   -[(S)-1-羟乙基]二茂铁BIPHEMP               (6,6′-二甲基联苯基-2,2′-二
                  基)双(二苯膦)Cy2BIPHEMP            P,P-二环己基-P′,P′-二苯基-(6,
                     6′-二甲基联苯-2,2′-二基)二膦Cy4 BIPHEMP               (6,6′-二甲基联苯-2,2′-二基)
                     双(二环己基膦)2-Thienylz BIPHEMP       P,P-二苯基-P′,P′-二-2-噻
                     吩基-(6,6′-二甲基联苯-2,2′
                     -二基)二膦HOBIPHEP                 (6,6′-二羟基联苯-2,2′-二基)
                     双(二苯基膦)MeOBIPHEP               (6,6′-二甲氧基联苯-2,2′-二
                     基)双(二苯膦)(3,4,5-TriMeO)-MeOBIPHEP               (6,6′-二甲氧基联苯-2,2′-二
                     基)双(二-3,4,5-三甲氧基苯基)膦)Cy2 pTolBIPHEMP          P,P-二环己基-P′,P′-二-对甲
                     苯基-(6,6′-二甲基联苯-2,2′
                     -二基)二膦Cy2 MeOBIPHEP           P,P-二环己基-P′,P′-二苯基-
                    (6,6′-二甲氧基联苯-2,2′-二
                    基)二膦Cyp2 MeOBIPHEP          P,P-二环戊基-P′,P′-二苯基-
                    (6,6′-二甲氧基联苯-2,2′-二
                    基)二膦Ipr2 MeOBIPHEG         P,P-二异丙基-P′,P′-二苯基)
                    -(6,6′-二甲氧基联苯-2,2′-
                     二基)二膦
所给温度为摄氏温度。
实施例1
a)．在手套箱中(O2含量＜1ppm)，将6.2mg(0.0125mmol)二-μ-氯-双(1,5-环辛二烯)二铑(Ⅰ)和15.0mg(0.025mmol)(R,S)(-)-BPPFOH悬浮于50ml玻璃烧瓶中的20ml乙酸乙酯中。然后将悬浮液搅拌5分钟，从而形成浅橙色，澄清的溶液。
b)．向处于手套箱中(O2含量＜1ppm)的500ml高压釜中加入1.85g(5.0mmol)2-吡啶基-2,8-双(三氟甲基)-4-喹啉基-酮，上面制备的催化剂溶液，以及130ml乙酸乙酯。在60℃,6000kPa纯H2恒压下进行氢化，同时充分搅拌。氢化19小时后，根据GC转化率为84.2％。用旋转蒸发器在45°/2.0kPa下分离黄色氢化溶液。将残余物(1.86g)溶于5ml CH2Cl2中，用硅胶柱(直径2cm，长2cm)过滤以便分出催化剂。产物用100ml CH2Cl2稀释。用旋转蒸发器在30°/50kPa下分离浅黄色滤液。得到1.68g(90.3％)黄色晶体，它含有84％(S)-α-(2-吡啶基)-2,8-双(三氟甲基)-4-喹啉甲醇(82.4％,e.e.)。
实施例2
a)在手套箱中(O2含量＜1ppm)，将10.2mg(0.025mmol)双(1,5-环辛二烯)铑(Ⅰ)四氟硼酸盐，14.1mg(0.025mmol)(R)-Cy2 BIPHEMP和8.1g(0.025mmol)溴化四丁基铵悬浮于50ml玻璃烧瓶中的20ml甲苯中，接着将悬浮液搅拌60分钟，从而形成橙色澄清的溶液。
b)．向处于手套箱中(O2含量＜1ppm)的500ml高压釜中加入14.8g(40mmol)2-吡啶基-2,8-双(三氟甲基)-4-喹啉基-酮，上面制备的催化剂溶液和134ml甲醇。在60°,6000kPa H2恒压下进行氧化，同时充分搅拌。氢化19小时后，转化率为100％(TLC)。用类似实施例1b)的方法处理的试样(0.6g)具有的e.e.值为90.4％。用旋转蒸发器在45°/2.0kPa下蒸发剩余的氢化溶液。为了使产物结晶，将残余物(13.8g)溶于21ml热甲苯中，缓慢冷却至室温并搅拌16小时。通过冷却至1°并搅拌3小时使结晶完成。滤出黄色晶体，用冷甲苯洗涤并在50°/2.0kPa下干燥18小时。得到12.7g(92％)(R)-α-(2-吡啶基)-2,8-双(三氟甲基)-4-喹啉甲醇，m.p.130-131°；TLCl斑；91.8％e.e.；[α]20 D+17.1°(C=1,MeOH)。
用乙醇/水进行两次重结晶得到纯(R)对映体[在GC中没有发现(S)-异构体]；[α]20 D+18.7°(C=1,MeOH)；m.p.136.5-137.7°。
按照类似的方法，制备：
(S)-α-(2-吡啶基)-2,8-双(三氟甲基)-4-喹啉甲醇；m.p.136-137°；[α]20 D-17.8°(C=1,MeOH)。
实施例3
a)．在手套箱中(O2含量＜1ppm)，将30.5mg(0.25mmol)苯甲酸和64.9mg(0.25mmol)氢氧化四丁基铵溶于20ml量瓶中的甲苯中，将溶液调节至体积精确为20.0ml，将澄清的无色溶液搅拌5分钟。然后将10.2mg(0.025mmol)双(1,5-环辛二烯)铑(Ⅰ)-四氟硼酸盐，1.41mg(0.025mmol)(R)-Cy2 BIPHMP和2ml(0.025mmol)上面制备的四丁基铵苯甲酸盐溶液加入到50ml玻璃烧瓶中的20ml甲苯中，接着将悬浮液搅拌5分钟，从而形成橙色溶液。
b)．向处于手套箱中(O2含量＜1ppm)的500ml高压釜中加入14.8g(40mmol)2-吡啶基-2,8-双(三氟甲基)-4-喹啉基-酮，上面制备的催化剂溶液和132ml甲苯。在60°,6000kPa H2恒压下进行氢化，同时充分搅拌。氢化19小时后，根据GC转化率为84.3％。用旋转蒸发器在45°/2.0kPa下蒸发橙色氢化溶液。。得到14.6g(98％)褐色晶体，它含有84％(R)-α-(2-吡啶基)-2,8-双(三氟甲基)-4-喹啉甲醇。用类似实施例(b)的方法处理的试样(0.6g)具有的e.e为81.9％。
实施例4-22
在表Ⅰ中所示的氢化是用类似实施例1-3的方法，且使用式[Rh(X)(Y)]配合物完成的。
S/C=底物-催化剂的摩尔比
LM=溶剂
C=在氢化混合物中的底物浓度
C6F5O=全氟酚盐A表1  2-吡啶基2,8-双(三氟甲基)4-喹啉酮的不对称氢化
实施例   X        Y(R)或(S) S/C   LM  c％ pkPa  T℃   转化率％  e.e.％
 45678910111213141516171819202122  ClBrIClClClClClBrBrBrBrBrCH3COOC6F5OClBrClCl BPPFOHBPPFOHBPPFOHMeOBIPHEPCy4BIPHEMP2-Thienyl2BIPHEMPHOBIPHEPCy2BIPHEMPCy2pT0lBIPHEMPCy2BIPHEMPCy2BIPHEMPCy2BIPHEMPCy2BIPHEMPCy2BIPHEMPCy2BIPHEMP(3,4,5-TriMeO)MeOBIPHEPCy2MeOBIPHEPCyp2MeOBIPHEPIpr2MeOBIPHEP  20020020020020020020020016006400640064006400160016002006400200200 THF甲苯甲苯甲苯甲苯甲苯甲苯甲苯甲苯甲苯甲苯甲苯甲苯甲苯甲苯甲苯甲苯甲苯甲苯  1.41.41.41.41.41.41.45.010.010.010.010.020.010.010.01.410.010.010.0  6000600060006000600060006000600060006000600015006000600050006000600060006000  606060606060606060601008060606060606060     74.780.476.983.798.576.379.598.598.497.498.990.274.692.680.298.797.997.797.7   77.186.985.271.578.181.377.295.287.591.379.086.286.682.280.084.692.487.187.5
实施例23
在上述实施例中使用的(R)-或(S)-P,P-二环己基-P′,P′-二苯基-(6,6′-二甲基联苯-2,2′-二基)二膦制备如下：
a)．在Ar气化下，将32ml叔丁基锂溶液(1.6M戊烷溶液，0.051mol)加到冷却至-76°的20.0g(0.046mol)(R)2,2′-二碘-6,6′-二甲基联苯(T.Frejd & T.Klingstedt,J,Chem.Soc.Chem.Commun.(1983)1021)于430ml无水甲苯和90ml乙醚中的溶液中，将混合物在-75°下搅拌3/4小时。接着通过漏斗滴加入20.1g(0.092mol)氧二苯膦于100ml无水甲苯中的溶液，历时1/4小时。将混合物在-70°下搅拌1小时，然后撤去冷浴。在室温下搅拌过夜。为了处理灰米黄色悬浮液的反应混合物，用150ml水进行处理，用80ml3N NaOH碱化，用300ml甲苯萃取。有机相用2×200ml水洗至中性，干燥(Na2SO4)，蒸发，所得残余物(32.5g，黄色油)用450g硅胶进行层析。洗脱后得到三种主要成分，用4∶51己烷洗脱得到3.2g未变化的起始原料，用151己烷-甲苯(95∶5)混合物洗脱得到13.1g(71.3％)白色晶体的对映体的纯单碘化物，用2l甲苯洗脱得到1.5g白色晶体(R)-BIPHEMP(GC含量75％)。为了分析，将单碘化物(13.1g)由乙酸乙酯/甲醇重结晶得到：(R)-二苯基-(2′-碘-6,6′-二甲基联苯-2-基)膦：m.p.167.5-168.4°；[α]20 D-44.8(C=1,CHCl3)。
用类似的方法制备：
(S)-二苯基-(2′-碘-6,6′-二甲基联苯-2-基)膦；m.p.167.5-168.7°；[α]20 D+43.5(C=1；CHCl3)。
b)．在Ar气化下，将8.0g(0.0162mol)(S)-二苯基-(2′-碘-6,6′-二甲基联苯-2-基)膦溶于100ml无水甲苯，200ml乙醚和0.5ml三乙胺的昆合物中，并冷却至-65°；加入12ml叔丁基锂溶液(1.6M的戊烷溶液；0.019mol)，并将反应混合物在-60℃下搅拌1小时。接着，一次加入5.0g(0.021mol)二环己基氯膦，用少量甲苯漂洗，将灰米黄色悬浮液在室温下搅拌过夜。混合物用50ml 3N NaOH处理，搅拌1/4小时，用300ml甲苯萃取。有机相用200ml水洗涤一次，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发。将粗产物[12g；(S)-Cy2 BIPHEMP；GC含量：87％]由乙酸乙酯重结晶得到6.2g(68％)(S)-P,P-二环己基-P′，P′-二苯基-(6,6′-二甲基联苯-2,2′-二基)二膦，为白色晶体；m.p.185.4°(根据Chircacel OD相上的HPLC分析为99.8％e.e；GC含量：99.2％):[α]20 D+52.3(C=1；CHCl3)。
用类似的方法制备：
(R)-P,P-二环己基-P′,P′-二苯基-(6,6′-二甲基联苯-2,2′-二基)二膦；m.p.186-186.9°；(99.8％,e.e.；GC:99.3％):[α]20 D-52.8(C=1；CHCl3)。
实施例24
用类似实施例23的方法，制备实施例9和12中所用的下列二膦：
(R)-二-对甲苯基-(2′-碘-6,6′-二甲基联苯-2-基)膦；m.p.135-136°；[α]20 D-55.1(C=1.0,CHCl3)；
(S)-二-对甲苯基-(2′-碘-6,6′-二甲基联苯-2-基)膦；m.p.136.4°；[α]20 D+55.7(C=1.0,CHCl3)；
(R)-P,P-二环己基-P′,P′-二-对甲苯基-(6,6′-二甲基联苯-2,2′-二基)二膦；m.p.167°；(98.6％e.e.,GC:98％)；[α]20 D-71.2(C=1；CHCl3)；
(S)-P,P-二环己基-P′,P′-二-对甲苯基-(6,6′-二甲基联苯-2,2′-二基)二膦；m.p.166.1°；(97％e.e.,GC:98％)；[α]20 D+69.4(C=1；CHCl3)；
(R)-P,P-二苯基-P′,P′-二-2-噻吩基-(6,6′-二甲基联苯-2,2′-二基)二膦；m.p.151-151.3°；(99.2％e.e.,GC:99.5％)；[α]20 D+71.9(C=1；CHCl3)；
(S)-P,P-二苯基-P′,P′-二-2-噻吩基-(6,6′-二甲基联苯-2,2′-二基)二膦；m.p.149-150°；(99.9％e.e.,GC:99.7％)；[α]20 D-70.2(C=1；CHCl3)；
实施例25
根据实施例10，其中所用的分别为(R)-和(S)-HOBIPHEP制备如下：
在氩气氛下，将11.64g(19.98mmol)(R)-(6,6′-二甲氧基联苯-2,2′-二基)双(二苯膦)[=(R)-MeOBIPHEP]在200ml CH2Cl2(经分子筛干燥)中的溶液冷却至-78°。然后缓慢加入50ml(50mmol)1MBBr3的CH2Cl2溶液，在接近加完时，形成白色沉淀。然后将混合物温热至室温并搅拌24小时。用400ml饱和NH4Cl水解一小时，分离各相，干燥有机相(CaCl2)并蒸发，得到12.5g黄色粉末。硅胶层析(90g，己烷/CH2Cl2 1∶1,己烷/乙酸乙酯9∶1→3∶2)后得到8.26g(R)-HOBIPHEP，为白色粉末；mp:198.2°-199.4°；[α]20 D=-34.7°(C=0.9,CHCl3)。
按照类似上述的方法，通过将0.65g(1.1mmol)(S)-MeOBIPHEP和2.2ml(2.2mmol)1M BBr3的CH2Cl2溶液反应，得到0.35g(S)-H0BIPHEP为白色粉末；mp:199.5°-200.5°；[α]20 D=+33.9°(C=1,CHCl3)。
实施例26
根据实施例20，所用的(R)或(S)-P,P-二环己基-P′,P′-二苯基-(6,6′-二甲氧基联苯-2,2′-二基)二膦制备如下：
a)在氩气氛下，将10.2g(0.019mol)(R)-二苯基-(2′-碘-6,6′-二甲氧基联苯-2-基)膦溶于150ml无水甲苯和50ml乙醚的混合物中。将溶液冷却至-70°，然后加入15ml丁基锂溶液(1.6M的己烷溶液；0.023mol)，并将反应混合物在-69°下搅拌45分钟。然后在-65°下于15分钟内滴加入溶于50ml甲苯中的10g(0.043mol)二环己基氯膦，接着将灰米黄色悬浮液在-65°下搅拌1小时，在室温下搅拌过夜。为了处理，将85ml水和15ml 3N NaOH加到混合物中，然后搅拌15分钟，用300ml甲苯萃取。有机相用150ml水洗涤2次，干燥(NaSO4)，过滤并蒸发。经400g硅胶(己烷-甲苯1∶1)层析过滤后，粗产物由乙酸乙酯重结晶得到4.7g(R)-P,P-二环己基-P′,P′-二苯基-(6,6′-二甲氧基-联苯-2,2′-二基)二膦[(R)-Cy2 MeOBIPHEP],为白色晶体；mp:239.3°；[α]20 D=+10.3(C=1；CHCl3)。
按照类似上述的方法制备：
(S)-P,P-二环己基-P′,P′-二苯基-(6,6′-二甲氧基联苯-2,2′-二基)二膦[(S)-Cy2 MeOBIPHEP]。
b)．作为起始原料的(R)-和(S)-二苯基-(2′-碘-6,6′-二甲氧基-1,1′-联苯-2-基)膦制备如下：
在氩气氛、-76°下，向13.7g(0.029mol)(S)-2,2′-二碘-6,6′-二甲氧基-1,1′-联苯溶于200ml无水甲苯和50ml乙醚的溶液中，加入18ml叔丁基锂溶液(15％的戊烷溶液；0.028mol)，将混合物在-70°下搅拌1小时。然后由漏斗在15分钟内加入13g(0.062mol)氯二苯膦在50ml无水甲苯中的溶液。然后将混合物在-70°下搅拌1小时，撤去冷浴，在室温下搅拌1小时。为了处理，将70ml水加至反应混合物中，然后用30ml 3N NaOH碱化，再用500ml乙酸乙酯萃取。有机相用150ml水洗至中性，干燥(Na2SO4)，蒸发，所得残余物用300g硅胶进行层析。洗脱后得到两种主要成分：用2.11己烷-甲苯(6∶4)洗脱得到4g未变化的起始原料，用3.51己烷-甲基(1∶1)洗脱得到9.9g对映体纯的单碘化物，为白色晶体，可直接用于下列反应步骤。由多种极性组分中，还可分离大约120mg晶体(S)-MeOBIPHEP。为了分析单碘化物试样，由乙酸乙酯/甲醇重结晶得到：(S)-二苯基-(2′-碘-6,6′-二甲氧基-1,1′-联苯-2-基)膦；m p:125.7°；[α20 D=-9.0(C=0.7,CHCl3)。
按照类似的方法制备：(R)-二苯基-(2′-碘-6,6′-二甲氧基-1,1′-联苯-2-基)膦；
(R,S)-二苯基-(2′-碘-6,6′-二甲氧基-1,1′-联苯-2-基)膦；mp:194.0-194.4°。
c)．用作b)中的起始原料(R)-和(S)-2,2′-二碘-6,6′-二甲氧基-1,1′-联苯制备如下：
在大约30°-40°，将12.15g(0.05mol)(S)-2,2′-二氨基-6,6′-二甲氧基-1,1′-联苯溶于288ml水和100ml浓硫酸(H2SO4)的混合物中，将溶液在冷浴中冷却至2°。在2°,30分钟内向该混合物中加入9.6g(0.140mol)亚硝酸钠于25ml水中的溶液，加完后，将此混合物在4°下搅拌30分钟。然后加入150ml甲苯，接着通过滴液漏斗在5分钟内加入42g(0.253mol)碘化钾和16.8g(0.1mol)碘在75ml水中的溶液，将此混合物在室温下搅拌3小时。为了处理，将反应混合物用300ml乙酸乙酯和200ml甲苯萃取，然后有机相用200ml 10％硫代硫酸钠水溶液洗涤2次，用150ml水洗涤2次。然后合并各相，干燥(Na2SO4)，蒸发。所得粗产物用150g硅胶进行层析。用10l己烷-二氯甲烷(4∶1至1∶1)洗脱，然后由己烷重结晶。得到14.2g白色晶体对映体纯的(S)-2,2′-二碘-6,6′-二甲氧基-1,1′-联苯；mp:163.5°；[α]20 D=-55.1°(C=1；CHCl3)。
按照类似的方法制备：
(R)-2,2′-二碘-6,6′-二甲氧基-1,1′-联苯；mp:152°；[α]20 D=+54.4°(C=1；CHCl3)。
d)．用作c)中的起始原料(R)和(S)-2,2′-二氨基-6,6′-二甲氧基-1,1′-联苯制备如下：
在大约60°下，将80g(0.33mol)外消旋的2,2′-二氨基-6,6′-二甲氧基-1,1′-联苯溶于600ml乙酸乙酯中，150g(SS)-二(苯基氨基-羰基)琥珀酸[(SS)-DIPACOSA]溶于400ml乙酸乙酯和50ml甲醇的混合物中。60°下合并两种溶液，在室温下静置过夜以便结晶。过滤后，将白色晶体洗涤(150ml，乙酸乙酯)，干燥(14mmHg/室温；30分钟)，得到173.9 g(S)-2,2′-二氨基-6,6′-二甲氧基-1,1′-联苯-(SS)-DIPACOSA(1∶2)-加成物。[(S)/(R)之比：99％至1％]为了更好地分离对映体，将晶体(173.9g)悬浮300ml乙酸乙酯中，并在60°下搅拌15分钟。将悬浮液在室温下静置过夜，然后过滤，滤液用乙酸乙酯(100ml)洗涤，干燥(14mmHg/室温)，得到154g(1∶2)加成物[(S)/(R)之比为99.7％/0.3％]。为了分出拆分剂，将此物质(154g)溶于2l乙酸乙酯中，然后加入700ml水，用饱和碳酸氢钠溶液在搅拌下调节水相的pH值至8。分出有机相，用200ml水洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发，得到30.9g油状(S)-2,2′-二氨基-6,6′-二甲氧基-1,1′-联苯[(S)/(R)之比99.8％/0.2％]。[α]20 D=-32°(C=1；CHCl3)。
按照类似上述的方法，由用拆分剂(RR)-DIPACOSA及外消旋的二胺开始，制得油状(S)-2,2′-二氨基-6,6′-二甲氧基-1,1′-联苯，并将其由乙醚重结晶。[(S)/(R)之比0％/100％]；mp:86.9°,[α]20 D=+32.8°(C=1；CHCl3)。
按照类似上述的方法，制备用于实施例21和22中的下列二膦：
(S)-P,P-二环戊基-P′,P′-二苯基-(6,6′-二甲氧基-联苯-2,2′-二基)二膦；[(S)-Cyp2MeOBIPHEP]；mp:210.9°；[α]20 D=-15.7°(C=0.4；CHCl3)。
(R)-P,P-二环戊基-P′,P′-二苯基-(6,6′-二甲氧基-联苯-2,2′-二基)二膦；[(R)-Cyp2MeOBIPHEP]；
(S)-P,P-二异丙基-P′,P′-二苯基-(6,6′-二甲氧基联苯-2,2′-二基)二膦；[(S)-Ipr2MeOBIPHEP]；mp:147.9°；[α]20 D=-29°(C=0.5；CHCl3)。
(R)-P,P-二异丙基-P′,P′-二苯基-(6,6′-二甲氧基联苯-2,2′-二基)二膦；[(R)-Ipr2MeOBIPHEP]。
实施例27
在通常条件下，在5l氢化烧瓶中，将18g二氧化铂和18g活性炭在500ml甲醇中预氢化1小时。接着，加入185.0g(0.50mol)(S)-α-(2-吡啶基)-2,8-双(三氟甲基)-4-喹啉甲醇(＞99％,e.e.)和60ml 37％盐酸在1300ml甲醇中的溶液。在40°，通常压力下氢化8小时，消耗37l氢气。根据TLC转化率为100％。冷却后滤去催化剂，用甲醇洗涤，蒸发滤液。根据GC，黄色晶体残余物(210g盐酸盐)由85％赤式异构体和15％相应的苏式异构体组成。两种非对映体的e.e.值至少为98％(甲硅烷基化试样的GC)。
将50g粗的盐酸盐分配在150ml 1N氢氧化钠溶液和0.5l乙醚之间，从而将其转化为相应的赤式碱和苏式碱的混合物(43g)，用1kg硅胶进行层析以便分离异构体。用二氯甲烷和用25％氢氧化铵饱和的甲醇的混合物(20∶1)作为洗脱剂，得到(除混合的组分外)4.2g苏式异构体和19g纯的赤式异构体。
为了分析，将两种异构体由甲醇-甲苯中重结晶。
(S)-α-[(S)-2-哌啶基]-2,8-双(三氟甲基)-4-喹啉甲醇(苏式)；白色晶体mp:175-176°；[α]20 D-21.8°(C=0.4；甲醇)；
(S)-α-[(R)-2-哌啶基]-2,8-双(三氟甲基)-4-喹啉甲醇(赤式)；白色晶体mp:170.5-171.0°；[α]20 D=-33.8°(C=0.4；甲醇)；
按照类似的方法制备：
(R)-α-[(R)-2-哌啶基]-2,8-双(三氟甲基)-4-喹啉甲醇(苏式)；mp:176-177°；[α]20 D+22.0°(C=0.4；甲醇)；
(R)-α-[(S)-2-哌啶基]-2,8-双(三氟甲基)-4-喹啉甲醇(赤式)；mp:170.5-171.0°；[α]20 D+35.5°(C=0.4；甲醇)；

Claims (7)

1．制备通式(Ⅰ)化合物的方法：其中R代表苯基、萘基、吡啶基或喹啉基，这些芳族烃和杂芳族烃可以是未被取代的或被从下列基团中选出的基团单取代或多取代的，这些取代基是低级烷基、-CF3、卤素、未被取代的或被CF3和/或氯取代的苯基，其特征在于在如下通式(Ⅲ)的铑-二膦配合物存在下，
[Rh(X)(Y)(L0,1,2)]1,2      Ⅲ进行不对称氢化如下通式(Ⅱ)的酮：在式(Ⅱ)中R具有上述定义；在式(Ⅲ)中X、Y、和L具有下述定义：
X=卤代物，Z-COO-，酚盐或卤代酚盐；
Z=低级烷基、苯基、卤代低级烷基或卤代苯基；
Y=式(Ⅳ)或式(Ⅴ)表示的手性的阿托异构体的二膦配位体，
或式(Ⅵ)的二茂铁基二膦；
Figure C9310252500031
其中：
R1、R2=各自独立地为低级烷基，低级烷氧基，二低级烷基氨基，羟基，被苄基、烯丙基、苄氧甲基、低级烷氧基甲基和2-甲氧基乙氧基甲基保护的羟基，羟甲基，被苄基、烯丙基、苄氧甲基、低级烷氧基甲基和2-甲氧基乙氧基甲基保护的羟甲基或R1和R2一起形成下列基团：(-CH2-)m,-CH2-O-CH2-,或
Figure C9310252500042
m=整数3、4、5，
R6=低级烷基、苯基、苄基，
R7=低级烷基或两个R7一起形成二或在三亚甲基，
R3、R4=各自独立地为低级烷基、苯基，环烷基、五元杂芳基或如下式的基团R5=低级烷基、低级烷氧基，R8=甲基、乙基、卤素、-OH、-NH2、乙酰氨基、-NO2、-SO3H,n=整数0、1、2、3，L=中性配位体。
2．根据权利要求1的方法，其特征在于R代表下式基团：
3．根据权利要求1的方法，其中由R8代表的甲基、乙基、卤素、-OH、-NH2、乙酰氨基、-NO2、-SO3H是在式(Ⅴ)化合物的5和5′位上。
4．根据权利要求1-3的任一项权利要求的方法，其特征在于使用式Ⅲ催化剂进行不对称氢化，式Ⅲ中X表示氯或溴，Y表示手性的阿托异构体的式Ⅳ配位体，其中R1和R2相同，表示甲基或甲氧基，n为0，以及R3和R4彼此不同各表示苯基或环己基。
5．根据权利要求4的方法，其中在式Ⅲ中X表示溴。
6．根据权利要求1-3的任一项权利要求的方法，其特征是不对称氢化是在温度为20°至140℃，压力为100至10000kPa下进行。
7．根据权利要求4的方法，其特征是不对称氢化是在温度为20°至140℃，压力为100至10000kPa下进行。
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