CN1950344A - 药用组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了式(I)的二嘧啶基二膦基化合物或其对映异构体或其对映异构体混合物，其中R是任选被取代的烷基、环烷基、芳基或杂芳基；R’和R”独立地是任选被取代的烷基、环烷基、芳基或杂芳基。式(I)化合物是手性旋转对映异构的二嘧啶基二膦化合物，因此可以用作产生手性过渡金属催化剂的配体，所述催化剂可用于多种不对称反应，例如钯催化不对称烯丙位取代反应。根据本文公开的方法，本发明的化合物易于以高的对映结构体纯度获得。

Description

药用组合物
手性膦配体的设计和合成在有效的不对称过渡金属催化反应中起着重要作用。因此，已经合成和评估了大量有效的手性二膦配体。手性旋转对映异构的二膦，例如BINAP(美国专利第4,739,084号；J.Am.Chem.Soc.1980，102，7932)、BIPHEP(Helv.Chim.Acta.1988，71，897)、MeO-BIPHEP(Helv.Chim.Acta.1991，74，370)、BICHEP(美国专利第5,021,593号；Chem.Lett.1989，1849)、SEGPHOS(美国专利第5,872,273号；Adv.Synth.Catal.2001，343，264)、SYNPHOS(Tetrahedron Lett.2002，43，2789；Tetrahedron Lett.2003，44，823)、TunaPhos(J.Org.Chem.2000，65，6223)、四甲基-BITANP(美国专利第5,907,045号；J.Chem.Soc.，Chem.Commun.1995，685)、四甲基-BTIOP(J.Org.Chem.2000，65，2043)和P-Phos(美国专利第5,886,182号；J.Am.Chem.Soc.2000，122，11513)，显示了良好的对映选择性，尤其在铑(Rh)、钌(Ru)和钯(Pd)催化的不对称反应中如此。在这些配体中，P-Phos家族包括含氮的二杂环结构，如下图1所示。已经发现与P-Phos配体形成的铑和钌络合物以良好的对映选择性催化宽范围底物的不对称加氢作用。
图1.
Figure A20058001471700071
尽管在该领域有广泛的研究，仍存在使用这些配体仅获得适度的对映选择性的许多反应。例如，在钯催化烯丙位取代反应(其是控制碳-碳键和碳-杂原子键形成引入的最有力工具)中，仅发现一些手性二膦配体有应用(Chem.Rev，1996，96，395)。因此，对研发如下的新型手性二膦配体保持高度期望：其具有特殊性质，在多种不对称催化反应(例如不对称烯丙位取代反应)中具有选择性且有效，并且易于以高光学纯度合成获得。
因此，本发明提供了具有下式的二嘧啶基二膦化合物或其对映异构体或其对映异构体混合物，
其中
R是任选被取代的烷基、环烷基、芳基或杂芳基；
R’和R”独立地是任选被取代的烷基、环烷基、芳基或杂芳基。
式(I)化合物是手性旋转对映异构的二嘧啶基二膦化合物，因此可以用作产生手性过渡金属催化剂的配体，所述催化剂可用于多种不对称反应，例如钯催化不对称烯丙位取代反应。根据本文公开的方法，本发明的化合物易于以高的对映结构体纯度获得。
从下列的说明和所附权利要求书出发，本发明的其它目的、特征、优点和方面对本领域技术人员而言将变得显而易见。然而应当理解，当表明为本发明的优选实施方案时，下列的说明、所附的权利要求书和具体实施例仅作为说明的形式给出。通过阅读下文，在所公开发明的宗旨和范围内作各种变化和变通将对本领域技术人员而言变得易于明白。
下面列出的是用于描述本发明化合物的各种术语的定义。当术语在说明书各处使用时，这些定义适用于它们，除非它们在单独的或作为较大基团一部分时限于具体的实例。
术语“任选被取代的烷基”指具有1-20个碳原子、优选1-7个碳原子的未取代或取代的直链或支链烃基。示例性的未取代烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、戊基、新戊基、己基、异己基、庚基、辛基等。被取代的烷基包括但不限于被一个或多个下列基团取代的烷基：羟基、烷氨基、二烷基氨基、环烷基、链烯基或烷氧基。
术语“低级烷基”指具有1-6个碳原子的如上所述任选被取代的烷基。
术语“链烯基”指具有至少两个碳原子并且附着点进一步包含碳碳双键的任一上述烷基。优选具有2至4个碳原子的基团。
术语“卤素”、“卤离子”和“卤代”指氟、氯、溴和碘。
术语“烷氧基”指烷基-O-。
术语“环烷基”指3-6个碳原子的任选被取代的单环脂肪族烃基，其可以被一个或多个取代基如烷基或烷氧基取代。
示例性的单环烃基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
术语“芳基”指在环部分具有6-12个碳原子的单环或双环芳香烃基，例如苯基、联苯基、萘基和四氢萘基，其各自可任选被1-4个取代基取代，例如任选被取代的烷基、环烷基或烷氧基。
术语“单环芳基”指如芳基中所述任选被取代的苯基。
术语“杂芳基”指芳香杂环，例如单环或双环芳基，例如吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、苯并噻唑基、苯并唑基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并呋喃基等，任选被例如低级烷基或低级烷氧基取代。
如上文所述，本发明涉及式(I)化合物，涉及它们的制备方法，以及涉及这些化合物在不对称催化中的用途。当在钯催化不对称烯丙位取代反应中用作手性配体时，本发明的化合物尤其有用。
需要时，可以引入保护基团，以防止现有官能团在用于进行本发明的特定化学转化的条件下与反应组分发生不期望的反应。对特定反应的保护基团的需要和选择对本领域技术人员而言是已知的，它取决于待保护官能团(氨基、羟基等)的性质、取代基为其一部分的分子的结构和稳定性，以及反应条件。
符合这些条件的公知的保护基以及它们的引入和去除描述于例如McOmie的“有机化学中的保护基团”(“Protective Groups in OrganicChemistry”，Plenum Press，伦敦，NY(1973)和Greene及Wuts的“有机合成中的保护基团”(“Protective Groups in Organic Synthesis”，JohnWiley and Sons，Inc.，NY(1999))中。
优选如下定义的式(I)化合物或其对映异构体或其对映异构体混合物，其中：R是单环芳基；R’和R”独立地是低级烷基。
进一步优选如下定义的式(I)化合物或其对映异构体或其对映异构体混合物，其中：R是苯基；R’和R”是甲基。
本发明的具体实施方案是：
(R)-5，5′-双(二取代膦基)-1，1′，3，3′-四烷基-4，4′-联嘧啶-2，2′，6，6′-(1H，1′H，3H，3′H)-四酮，还称作(R)-PM-Phos；和
(S)-5，5′-双(二取代膦基)-1，1′，3，3′-四烷基-4，4′-联嘧啶-2，2′，6，6′-(1H，1′H，3H，3′H)-四酮，还称作(S)-PM-Phos。
优选本发明的化合物具有至少85％对映异构体过量(ee)、更优选至少95％ee、最优选至少98％ee的旋光纯度。
本发明的化合物可用于产生手性过渡金属催化剂，该催化剂包含与式(I)化合物或其对映异构体或其对映异构体混合物结合的适宜的过渡金属：
Figure A20058001471700111
其中
R是任选被取代的烷基、环烷基、芳基或杂芳基；
R’和R”独立地是任选被取代的烷基、环烷基、芳基或杂芳基。特别有用的是如下定义的本发明的催化剂，其中过渡金属结合于式(I)化合物或其对映异构体或其对映异构体混合物，其中R是单环芳基；
R’和R”独立地是低级烷基。
尤其有用的是如下定义的本发明的催化剂，其中过渡金属结合于式(I)化合物或其对映异构体或其对映异构体混合物，其中R是苯基；R’和R”是甲基。
尤其有用的还是如下定义的本发明的催化剂，其中过渡金属结合于式(I)化合物，该化合物选自：(R)-5，5′-双(二取代膦基)-1，1′，3，3′-四烷基-4，4′-联嘧啶-2，2′，6，6′-(1H，1′H，3H，3′H)-四酮和(S)-5，5′-双(二取代膦基)-1，1′，3，3′-四烷基-4，4′-联嘧啶-2，2′，6，6′-(1H，1′H，3H，3′H)-四酮。
适于本发明催化系统的过渡金属包括但不限于铜(Cu)、铱(Ir)、镍(Ni)、钯(Pd)、铂(Pt)、铑(Rh)和钌(Ru)。优选过渡金属是钯。
特别有用的是如下定义的本发明的催化剂，其中过渡金属是钯，并且过渡金属结合于式(I)化合物或其对映异构体或其对映异构体混合物，
其中R是单环芳基；R’和R”独立地是低级烷基。
尤其有用的是如下定义的本发明的催化剂，其中过渡金属是钯，并且过渡金属结合于式(I)化合物或其对映异构体或其对映异构体混合物，
其中R是苯基；R’和R”是甲基。
尤其有用的还是如下定义的本发明的催化剂，其中过渡金属是钯，并且过渡金属结合于式(I)化合物，所述式(I)化合物选自：
(R)-5，5′-双(二取代膦基)-1，1′，3，3′-四烷基-4，4′-联嘧啶-2，2′，6，6′-(1H，1′H，3H，3′H)-四酮；和
(S)-5，5′-双(二取代膦基)-1，1′，3，3′-四烷基-4，4′-联嘧啶-2，2′，6，6′-(1H，1′H，3H，3′H)-四酮。
本发明的化合物可如下制备：在溶剂如四氢呋喃(THF)中用碱如二异丙基氨基锂(LDA)或双(三甲基硅烷基)氨基锂使式(II)化合物去质子化：
其中R’和R”如上文定义，且X代表卤素，例如碘、溴或氯，优选温度为约-78℃。然后将所得阴离子，其中X已经自发迁移到6-位，用式(III)化合物处理：
               Cl-PR2             (III)
其中R如上文定义，
得到式(IV)化合物：
Figure A20058001471700122
其中，R、R’、R”和X如上文定义。
式(II)和式(III)化合物是已知的，或者如果它们是新的，则可以根据本领域公知的方法制备。
然后将所得式(IV)化合物用氧化剂如过氧化氢在惰性溶剂(例如丙酮)中处理，得到式(V)化合物：
Figure A20058001471700131
其中R、R’、R”和X如上文定义。优选氧化在约-10℃至0℃温度下进行。
所得式(V)化合物可以在Ullmann偶联条件下转化为式(VI)化合物，例如，式(V)化合物可以在惰性溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或二甲基亚砜(DMSO))中用铜粉处理，得到式(VI)化合物：
Figure A20058001471700132
其中，R、R’、R”和X如上文定义。优选Ullmann偶联反应在无机盐(例如碳酸钠、碳酸钾或草酸钠或它们的混合物)的存在下(以促进偶联反应)、在约100℃至约160℃、优选约140℃的温度下进行。令人感兴趣的是，偶联反应伴有R’和R”基团从氧原子到氮原子的自发迁移。
然后通过已知方法将所得外消旋式(VI)化合物拆分成旋光对映体，即对映异构体，例如通过分离它们的非对映异构的盐来拆分，例如通过使它们的(+)-或(-)二苯甲酰酒石酸盐例如从乙酸乙酯和氯仿的1∶1混合物中分步结晶来拆分。然后可释放出下式旋光活性化合物：
Figure A20058001471700141
其中R、R’和R”如上文定义，
例如通过用碱如氢氧化钠(NaOH)水溶液处理而被释放，得到式R-(VI)或S-(VI)的游离化合物或其对映异构体混合物。也可以通过手性色谱法如使用手性吸附剂的高压液相色谱(HPLC)来拆分外消旋式(VI)化合物。
最后，式(VI)化合物或其对映异构体或其对映异构体混合物可以在有机碱(例如三乙胺或三正丁胺)和芳香烃溶剂(如甲苯或二甲苯)存在下用还原剂(例如三氯硅烷)处理，分别得到式(I)化合物或其对映异构体或其对映异构体混合物，其中R、R’和R”如上文定义。优选还原在高压釜中在甲苯中进行，温度约120℃。
然后，式(I)化合物可如下转化为本发明的手性过渡金属催化剂：使式(I)化合物或其对映异构体或其对映异构体混合物与适宜的过渡金属盐或其络合物反应，得到本发明的催化剂。适宜过渡金属盐或其络合物的选择是本领域技术人员公知的，其取决于所进行的不对称反应的性质。适用于本发明催化剂的制备的过渡金属盐或其络合物可选自例如本文解释性实例中描述的那些。这些过渡金属盐的其它实施例可例如从Seyden-Penne的“不对称合成中的手性辅剂和配体”(Chiral Auxiliariesand Ligands in Asymmetric Synthesis，John Wiley & Sons，Inc.，NY(1995))中找到。本发明的催化剂可以原位产生，或者可以在使用前分离出。
如本文所述可获得的本发明催化剂可用于在其它方面适于不对称诱导的反应条件下将外消旋或前手性的底物转化为手性产物。
这些不对称反应包括但不限于：催化氢化、氢化硅烷化、硼氢化、加氢甲醛基化、氢羧基化、加氢酰化、Heck反应和烯丙位取代反应。当用于烯丙位取代反应时，本发明的催化剂特别有效。例如，式(I)化合物可以与钯络合物(如烯丙基氯化钯或三(双苯亚甲基丙酮)钯的二聚体在适宜有机溶剂如二氯甲烷(DCM)中反应，获得本发明的催化剂。然后将所得催化剂原位用于适宜的钯催化反应，例如用于不对称烯丙位取代反应如烯丙位烷基化或烯丙位氨基化反应中。
如表1和表2所示，本发明的催化剂体系可以以良好的催化活性和对映异构选择性有效地用于不对称钯催化烯丙位烷基化和氨基化反应。
表1总结了在多种反应条件下采用丙二酸二甲酯的三甲基硅烷基烯醇化物作为亲核试剂和采用(R)-PM-Phos作为手性配体的钯催化烯丙位烷基化的结果。正如所期望的，在较低温度下以损害反应速率为代价，可获得较好的对映异构选择性。令人感兴趣的是，当使用醋酸钠(NaOAc)作为碱产生烯醇化物时，在各情况下均获得最佳的对映异构选择性。
表1：采用(R)-PM-Phos的钯催化烯丙位烷基化
Figure A20058001471700151
  项目   碱   Pd/底物   T/℃   t/h  ％转化b  ％ee(S)a
  12345678910   LiOAcNaOAcKOAcCs2CO3LiOAcNaOAcKOAcCs2CO3NaOAcNaOAc   1/1001/1001/1001/1001/1001/1001/1001/1001/501/50   252525250000-20-40   1.521.51.53610101224   99999999999995999991   82.68582818688.586.5879295
a通过HPLC(Daicel Chiracel AD柱，1.0mL/分钟，己烷∶i-PrOH-95∶5)测定对映异构体过量。
b通过1H NMR谱测定底物的转化。
cN，O-双(三甲基硅烷基)乙酰胺。
类似地，表2总结了采用苄胺作为亲核试剂和采用(R)-PM-Phos作为手性配体的钯催化烯丙位烷基化的结果。如在第1和2项中所举例的，采用本发明催化剂的不对称烯丙位氨基化提供了其催化活性和对映异构选择性显著高于在相同条件下采用众所周知的二膦配体BINAP所获得的催化活性和对映异构选择性的手性烯丙型胺。
表2：采用(R)-PM-Phos和(S)-BINAP的钯催化烯丙位氨基化
Figure A20058001471700161
  项目   配体   溶剂   Pd/底物   T/℃   t/h   ％转化b   ％eea
  1234   (S)-Binap(R)-PM-Phos(R)-PM-Phos(R)-PM-Phos   DCMDCMDCMCH3CN   1/501/501/501/50   25250-20   2422415   67999699   28(S)81(R)88(R)94.7(R)
a通过HPLC(Daicel Chiracel OJ柱，0.6mL/分钟，己烷∶i-PrOH-95∶10)测定对映异构体过量。
b通过1H NMR谱测定底物的转化。
下述实施例旨在进一步阐述本发明，并不构成其限制。如果没有另外提及，所有蒸发在减压下进行，优选在约5-50mmHg下进行。终产物、中间体和原料的结构通过标准分析方法如微量分析、熔点和光谱学特征如MS、IR、NMR来确定。所用缩略语是本领域常规的缩略语。
实施例1
4-溴-5-(二苯基膦基)-2，6-二甲氧基嘧啶
Figure A20058001471700171
于0℃向8.2mL(58.4mmol)二异丙胺在50mL无水THF中的磁力搅拌下的溶液中滴加34.2mL(54.7mmol)n-BuLi的己烷溶液(1.6M)。滴加后，所得溶液在室温下保持1小时，然后冷却至-78℃。向上述LDA溶液中在1小时内滴加5-溴-2，4-二甲氧基嘧啶(10g，45.6mmol)的50mLTHF溶液。温度允许略有升高，直到溶液颜色变为黑棕色，然后再次冷却至-78℃。向上述溶液中滴加ClPPh2(10mL，55.5mmol)在50mL THF中的溶液。最后允许温度自然升至室温。反应混合物于环境温度另外搅拌12小时。结束后，在剧烈搅拌下将反应混合物倾入300mL水中。用DCM(3×50mL)萃取产物。所合并的萃取液用水洗涤3次，经无水硫酸钠干燥。真空除去溶剂，得到粗品，其通过采用DCM作为洗脱剂的快速层析法、然后通过在甲醇和丙酮的1∶1混合物中重结晶而纯化，得到纯的白色粉末状4-溴-5-(二苯基膦基)-2，6-二甲氧基嘧啶：
                                         1H NMR(500MHz)(CDCl3)δ3.55(s，3H，OCH3)，4.02(s，3H，OCH3)，7.31-7.38(m，10H，PhH)；13C-NMR(126MHz)(CDCl3)δ54.4，55.8，110.9(d，J＝24.0Hz)，128.4(d，J＝5.7Hz)，128.6，132.6(d，J＝20.1Hz)，135.3(d，J＝10.6Hz)，162.6(d，J＝41.5Hz)，165.0，172.3(d，J＝2.9Hz)；31P-NMR(202MHz)(CDCl3)δ-9.0(s).
实施例2
4-溴-5-(二苯基氧膦基)-2，6-二甲氧基嘧啶
Figure A20058001471700181
配有磁力搅拌器的圆底烧瓶装有来自实施例1的4-溴-5-(二苯基膦基)-2，6-二甲氧基嘧啶(13g)和150mL丙酮，将反应混合物剧烈搅拌并冷却至0℃。向该混合物中缓慢加入15mL约35％过氧化氢。TLC监测反应。待固体完全溶解后，反应完全。加入100mL水后，将产物用DCM(3×50mL)萃取。所合并的萃取液用水洗涤3次，经无水硫酸钠干燥。真空浓缩溶液，得到粗品，其通过在乙酸乙酯和己烷的1∶1混合物中重结晶而纯化，得到纯的无色结晶状4-溴-5-(二苯基氧膦基)-2，6-二甲氧基嘧啶：
1H NMR(500MHz)(CDCl3)δ3.49(s，3H)，4.02(s，3H)，7.43-7.46(m，4H)，7.50-7.54(m，2H)，7.67-7.72(m，4H)；13C-NMR(126MHz)(CDCl3)δ54.7，56.1，128.6(d，J＝12.6Hz)，131.5(d，J＝10.6Hz)，132.0，133.1，134.0，158.8(d，J＝6.8Hz)，165.2，172.3(d，J＝5.8Hz)；31P-NMR(202MHz)(CDCl3)δ24.8(s).
实施例3
5，5′-二(二苯基氧膦基)-1，1′，3，3′-四甲基-4，4′-联嘧啶-2，2′，6，6′-(1H，1′H，3H，3′H)-四酮
Figure A20058001471700182
将来自实施例2的4-溴-5-(二苯基氧膦基)-2，6-二甲氧基嘧啶(4.8g，11.5mmol)、铜粉(7.36g，115mmol)、碳酸钠(6.1g，58mmol)和10mL无水DMF的混合物在氮气中于140℃搅拌24小时。蒸发混合物至几乎干燥。残留物在50mL氯仿中沸腾数分钟，过滤除去不溶的固体，并用热氯仿(2×10mL)洗涤。用5N氨水(2×100mL)、水(2×100mL)和盐水(100mL)洗涤合并的滤液，然后用硫酸钠干燥。真空蒸发溶剂，残留物通过采用乙酸乙酯和氯仿的1∶1混合物作为洗脱剂的快速层析法纯化。真空浓缩洗脱液，产品通过在乙酸乙酯和DCM的溶液中重结晶而进一步纯化，得到纯的无色结晶状5，5′-二(二苯基氧膦基)-1，1′，3，3′-四甲基-4，4′-联嘧啶-2，2′，6，6′-(1H，1′H，3H，3′H)-四酮：
                                           1H NMR(500MHz)(CDCl3)δ3.32(s，6H)，3.41(s，6H)，6.94-6.98(m，4H)，7.15-7.18(m，2H)，7.45-7.57(m，10H)，8.03-8.07(m，4H)；13C-NMR(126MHz)(CD2Cl2)δ28.4，34.0，104.7(d，J＝113Hz)，127.8(d，J＝13.9Hz)，128.2(d，J＝12.6Hz)，131.7(d，J＝81.3Hz)，131.8，131.8(d，J＝12.3Hz)，132.6(d，J＝86.9Hz)，132.4(d，J＝2.5Hz)，133.7(d，J＝10.1Hz)，153.9(d，J＝12.6Hz)，161.5(d，J＝8.8Hz)；31P-NMR(202MHz)(CDCl3)δ29.1(s).
实施例4
5，5′-二(二苯基氧膦基)-1，1′，3，3′-四甲基-4，4′-联嘧啶-2，2′，6，6′-(1H，1′H，3H，3′H)-四酮的旋光拆分
向来自实施例3的外消旋5，5′-二(二苯基氧膦基)-1，1′，3，3′-四甲基-4，4′-联嘧啶-2，2′，6，6′-(1H，1′H，3H，3′H)-四酮(1.4g，2.1mmol)和(-)-二苯甲酰基-L-酒石酸[(-)-DBTA](0.78g，2.1mmol)的混合物中加入15mL乙酸乙酯和15mL氯仿。加热溶解混合物并回流24小时。然后自然冷却至室温，并在环境温度下另外维持24小时。形成(R)-5，5′-二(二苯基氧膦基)-1，1′，3，3′-四甲基-4，4′-联嘧啶-2，2′，6，6′-(1H，1′H，，3H，3′H)-四酮和(-)-DBTA的1∶1复合物的结晶。过滤收集复合物，用氯仿洗涤3次并干燥。(母液和洗涤液主要包含(S)对映异构体，其能够被(+)-DBTA拆分)。将复合物在20mL 5％氢氧化钠水溶液和20mL氯仿中搅拌直至完全溶解。分离有机层，用水(3×20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩，得到(R)-5，5′-二(二苯基氧膦基)-1，1′，3，3′-四甲基-4，4′-联嘧啶-2，2′，6，6′-(1H，1′H，3H，3′H)-四酮粗品。该过程另外重复两次，得到(R)-5，5′-二(二苯基氧膦基)-1，1′，3，3′-四甲基-4，4′-联嘧啶-2，2′，6，6′-(1H，1′H，3H，3′H)-四酮纯品。
用(+)-DBTA经同样的方法可拆分(S)异构体。
实施例5
(R)-或(S)-5，5′-二(二苯基膦基)-1，1′，3，3′-四甲基-4，4′-联嘧啶-2，2′，6，6′-(1H，1′H，3H，3′H)-四酮；(R)-或(S)-PM-Phos
Figure A20058001471700201
向装备磁力搅拌棒的50mL玻璃衬里的高压釜中加入400mg(0.60mmol)来自实施例4的(R)-或(S)-5，5′-二(二苯基氧膦基)-1，1′，3，3′-四甲基-4，4′-联嘧啶-2，2′，6，6′-(1H，1′H，3H，3′H)-四酮、1.2mL(12mmol)三氯硅烷、1.6mL(12mmol)三乙胺和5mL甲苯。密封高压釜，混合物在120℃至140℃油浴中加热搅拌1-3天。反应完全后，将混合物冷却至环境温度，搅拌下加入30mL氯仿，随后滴加3mL 50％氢氧化钠水溶液。通过短硅胶柱抽滤混合物，柱子用氯仿冲洗3次。真空浓缩所合并的滤液，得到粗品，将其在10mL氯仿中重结晶纯化，得到纯的无色结晶状(R)-或(S)-5，5′-二(二苯基膦基)-1，1′，3，3′-四甲基-4，4′-联嘧啶-2，2′，6，6′-(1H，1′H，3H，3′H)-四酮，(R)-PM-Phos：NMR(500MHz)(CDCl3)δ3.17(s，6H)，3.37(s，6H)，6.99-7.10(m，10H)，7.36-7.42(m，6H)，7.74-7.77(m，4H)；13C-NMR(126MHz)(CD2Cl2)δ28.7，34.3，127.6，127.8(d，J＝3.8Hz)，128.7(d，J＝8.8Hz)，130.2，131.1(d，J＝2.5Hz)，131.2(d，J＝2.5Hz)，134.3(d，J＝8.8Hz)，135.2(d，J＝3.8Hz)，135.8(d，J＝23.9Hz)，151.6，153.9(d，J＝3.8Hz)，154.3(d，J＝5.0Hz)，160.7；31P-NMR(202MHz)(CD2Cl2)δ-12.7(s).
实施例6
包含(R)-PM-Phos的钯催化剂的制备及其在催化不对称烯丙位烷基化反应中的应用
Figure A20058001471700211
在氮气中，向[Pd(π-烯丙基)Cl]2(0.18mg，5.0×10-4mmol)在0.5mLDCM中的搅拌溶液中加入来自实施例5的(R)-PM-Phos(0.71mg，1.1×10-3mmol)。1小时后，加入外消旋乙酸1，3-二苯基烯丙酯(25mg，0.10mmol)在0.5mL DCM中的溶液，并将溶液搅拌0.5小时。加入N，O-二(三甲基硅烷基)乙酰胺(BSA，0.074mL，0.30mmol)、丙二酸二甲酯(0.035mL，0.30mmol)和NaOAc(0.4mg，0.005mmol)，溶液于25℃搅拌。用TLC监测反应。2小时后，真空蒸发溶剂，残留物进行硅胶柱层析法(己烷∶EtOAc-8∶1)，得到85.2％ee的(S)-构型产物(用HPLC测定对映异构体过量：Daicel Chiracel AD柱，1.0mL/分钟，己烷∶i-PrOH-95∶5)。
实施例7
包含(R)-PM-Phos的钯催化剂的制备及其在催化不对称烯丙位氨基化反应中的应用
在氮气中，向[Pd(π-烯丙基)Cl]2(0.37mg，1.0×10-3mmol)在0.5mLDCM中的搅拌溶液中加入来自实施例5的(R)-PM-Phos(1.4mg，2.2×10-3mmol)。1小时后，加入外消旋乙酸1，3-二苯基烯丙酯(25mg0.10mmol)的0.5mL DCM溶液，将溶液搅拌0.5小时。加入苄胺(0.026mL，0.24mmol)，将溶液于25℃搅拌。用TLC监测反应。2小时后，真空蒸发溶剂，残留物进行硅胶柱层析法(己烷∶EtOAc-5∶1)，得到81.1％ee的(R)-构型产物(用HPLC测定对映异构体过量：Daicel Chiracel OJ柱，0.6mL/分钟，己烷∶i-PrOH-90∶10)。

Claims (21)

1.式(I)化合物或其对映异构体或其对映异构体混合物，
其中
R是任选被取代的烷基、环烷基、芳基或杂芳基；
R’和R”独立地是任选被取代的烷基、环烷基、芳基或杂芳基。
2.根据权利要求1的化合物或其对映异构体或其对映异构体混合物，其中R是单环芳基；R’和R”独立地是低级烷基。
3.根据权利要求2的化合物或其对映异构体或其对映异构体混合物，其中R是苯基；R’和R”是甲基。
4.根据权利要求2的化合物，其选自：
(R)-5，5′-双(二取代膦基)-1，1′，3，3′-四烷基-4，4′-联嘧啶-2，2′，6，6′-(1H，1′H，3H，3′H)-四酮；和
(S-5，5′-双(二取代膦基)-1，1′，3，3′-四烷基-4，4′-联嘧啶-2，2′，6，6′-(1H，1′H，3H，3′H)-四酮。
5.催化剂，包含与式(I)化合物或其对映异构体或其对映异构体混合物结合的过渡金属，
Figure A2005800147170003C1
其中
R是任选被取代的烷基、环烷基、芳基或杂芳基；
R’和R”独立地是任选被取代的烷基、环烷基、芳基或杂芳基。
6.根据权利要求5的催化剂，其中R是单环芳基；R’和R”独立地是低级烷基；或其对映异构体或其对映异构体混合物。
7.根据权利要求6的催化剂，其中R是苯基；R’和R”是甲基；或其对映异构体或其对映异构体混合物。
8.根据权利要求6的催化剂，其中式(I)化合物选自：
(R)-5，5′-双(二取代膦基)-1，1′，3，3′-四烷基-4，4′-联嘧啶-2，2′，6，6′-(1H，1′H，3H，3′H)-四酮；和
(S)-5，5′-双(二取代膦基)-1，1′，3，3′-四烷基-4，4′-联嘧啶-2，2′，6，6′-(1H，1′H，3H，3′H)-四酮，
9.根据权利要求5的催化剂，其中过渡金属选自铜、铱、镍、钯、铂、铑和钌。
10.根据权利要求9的催化剂，其中过渡金属是钯。
11.根据权利要求10的催化剂，其中R是单环芳基；R’和R”独立地是低级烷基；或其对映异构体或其对映异构体混合物。
12.根据权利要求11的催化剂，其中R是苯基；R’和R”是甲基；或其对映异构体或其对映异构体混合物。
13根据权利要求11的催化剂，其中式(I)化合物选自：
(R)-5，5′-双(二取代膦基)-1，1′，3，3′-四烷基-4，4′-联嘧啶-2，2′，6，6′-(1H，1′H，3H，3′H)-四酮；和
(S)-5，5′-双(二取代膦基)-1，1′，3，3′-四烷基-4，4′-联嘧啶-2，2′，6，6′-(1H，1′H，3H，3′H)-四酮。
14.在催化剂存在下通过不对称烯丙位取代反应将外消旋或前手性底物转化为手性产物的方法，其中所述催化剂包含与式(I)化合物或其对映异构体或其对映异构体混合物结合的过渡金属，
Figure A2005800147170004C1
其中
R是任选被取代的烷基、环烷基、芳基或杂芳基；
R’和R”独立地是任选被取代的烷基、环烷基、芳基或杂芳基。
15.根据权利要求14的方法，其中过渡金属是钯。
16.根据权利要求15的催化剂，其中R是单环芳基；R’和R”独立地是低级烷基；或其对映异构体或其对映异构体混合物。
17.根据权利要求16的催化剂，其中R是苯基；R’和R”是甲基；或其对映异构体或其对映异构体混合物。
18.根据权利要求16的催化剂，其中式(I)化合物选自：
(R)-5，5′-双(二取代膦基)-1，1′，3，3′-四烷基-4，4′-联嘧啶-2，2′，6，6′-(1H，1′H，3H，3′H)-四酮；和
(S)-5，5′-双(二取代膦基)-1，1′，3，3′-四烷基-4，4′-联嘧啶-2，2′，6，6′-(1H，1′H，3H，3′H)-四酮。
19.制备式(I)化合物或其对映异构体或其对映异构体混合物的方法，
Figure A2005800147170005C1
其中R是任选被取代的烷基、环烷基、芳基或杂芳基；R’和R”独立地是任选被取代的烷基、环烷基、芳基或杂芳基；
该方法包括将下式化合物或其对映异构体或其对映异构体混合物
其中R是任选被取代的烷基、环烷基、芳基或杂芳基；R’和R”独立地是任选被取代的烷基、环烷基、芳基或杂芳基；
分别用还原剂在有机碱和芳香烃溶剂中处理，得到式(I)化合物。
20.根据权利要求19的方法，其中还原剂是三氯硅烷，有机碱是三乙胺，芳香烃溶剂是甲苯，且还原反应在高压釜中进行。
21.根据权利要求19的方法，其中式R-(VI)化合物或其对映异构体或其对映异构体混合物通过以下方法制备，该方法包括：
(a)在铜粉、惰性溶剂和无机盐存在下，将式(V)化合物
其中R、R’和R”如所述权利要求中定义，且X代表卤素，
转化为式(VI)化合物
Figure A2005800147170006C2
其中R、R’和R”具有如式(V)中定义的含义，以及
(b)将所得式(VI)化合物拆分为具有下式结构的旋光对映体
Figure A2005800147170006C3
其中R、R’和R”具有如式(VI)中定义的含义；或其对映异构体混合物。
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