JP2007537030A

JP2007537030A - 医薬組成物

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Publication number: JP2007537030A
Application number: JP2007511836A
Authority: JP
Inventors: チャン・スン−チ・アルバート; チェン・ガン; グオ・ロンウェイ; ウ・ジン
Original assignee: Hong Kong Polytechnic University HKPU
Current assignee: Hong Kong Polytechnic University HKPU
Priority date: 2004-05-11
Filing date: 2005-05-11
Publication date: 2007-12-20
Anticipated expiration: 2025-05-11
Also published as: US7713900B2; KR101189935B1; PT1747205E; EP1747205B1; KR20070008694A; EP1747205A4; WO2005108377A1; EP1747205A1; US20070225497A1; ES2390277T3; BRPI0510994A; CN100577650C; CN1950344A; PL1747205T3; JP4926043B2; US20080255356A1; US7674900B2

Abstract

本発明は、式
【化１】

〔式中、
Ｒは所望により置換されていてよいアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ'およびＲ”は独立して、所望により置換されていてよいアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。〕
のビピリミジニルジホスフィン化合物、またはそのエナンチオマー；またはそのエナンチオマー混合物を提供する。式(Ｉ)の化合物は、キラルアトロプ異性ビピリミジニルジホスフィン化合物であり、故に、様々な不斉反応、例えば、パラジウム触媒不斉アリル位置換反応に適用し得るキラル遷移金属触媒を産生するためのリガンドとして用い得る。本発明の化合物は、ここに記載の方法に従って、高エナンチオマー純度で容易に入手可能である。

Description

発明の詳細な説明

キラルホスフィンリガンドの設計および合成は、効率的な不斉遷移金属触媒反応の開発に重要な役割を有している。故に、多数の効率的なキラルジホスフィンリガンドが合成され、評価されている。ＢＩＮＡＰ(米国特許４,７３９,０８４；J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 7932)、ＢＩＰＨＥＰ(Helv. Chim. Acta. 1988, 71, 897)、ＭｅＯ−ＢＩＰＨＥＰ(Helv. Chim. Acta. 1991, 74, 370)、ＢＩＣＨＥＰ、(米国特許５,０２１,５９３；Chem. Lett. 1989, 1849)、ＳＥＧＰＨＯＳ(米国特許５,８７２,２７３；Adv. Synth. Catal. 2001, 343, 264)、ＳＹＮＰＨＯＳ(Tetrahedron Lett. 2002, 43, 2789; Tetrahedron Lett. 2003, 44, 823)、ＴｕｎａＰｈｏｓ(J. Org. Chem. 2000, 65, 6223)、テトラＭｅ−ＢＩＴＡＮＰ(米国特許５,９０７,０４５；J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1995, 685)、テトラＭｅ−ＢＴＩＯＰ(J. Org. Chem. 2000, 65, 2043)、およびＰ−Ｐｈｏｓ(米国特許５,８８６,１８２；J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 11513)のようなキラルアトロプ異性ジホスフィンは、特にロジウム(Ｒｈ)、ルテニウム(Ｒｕ)およびパラジウム(Ｐｄ)が触媒する不斉反応において、優れたエナンチオ選択性を示す。これらのリガンドの中で、Ｐ−Ｐｈｏｓファミリーは、下記図１に示す通り、窒素含有二ヘテロ環式構造を包含する。Ｐ−Ｐｈｏｓリガンドと形成されたロジウムおよびルテニウム錯体は、広範囲の基質の不斉水素化を、優れたエナンチオ選択性で触媒することが判明している。

この領域での多くの研究にもかかわらず、これらのリガンドではわずかなエナンチオ選択性しか達成されていない多くの反応がまだ存在する。例えば、炭素−炭素および炭素−ヘテロ原子結合形成の制御された挿入のための非常に強力なツールであるパラジウム触媒アリル位置換反応においては、わずかなキラルジホスフィンリガンドの適用が見出されているに過ぎない(Chem. Rev., 1996, 96, 395)。故に、特殊な特性を有し、選択的であり、不斉アリル位置換反応のような多くの不斉触媒反応において有効であり、高い光学純度で合成により容易に入手できる、新規キラルジホスフィンリガンドの開発が非常に望まれ続けている。

従って、本発明は、式

〔式中、
Ｒは所望により置換されていてよいアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ'およびＲ”は独立して、所望により置換されていてよいアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。〕
のビピリミジニルジホスフィン化合物またはそのエナンチオマー；またはそのエナンチオマー混合物を提供する。

式(Ｉ)の化合物は、キラルアトロプ異性ビピリミジニルジホスフィン化合物であり、故に、種々の不斉反応、例えば、パラジウム触媒不斉アリル位置換反応に適用し得るキラル遷移金属触媒を産生するためのリガンドとして用い得る。本発明の化合物は、ここに記載の方法に従って、高エナンチオマー純度で容易に入手可能である。

本発明の他の目的、特性、利点および局面は、以下の記載および添付の特許請求の範囲から、当業者には明らかとなるであろう。しかしながら、以下の記載、添付の特許請求の範囲、および具体例は、本発明の好ましい態様を示すが、説明のためだけの目的で提供することは理解されるべきである。記載の発明の精神および範囲内の様々な変化および修飾が、下記の熟読により当業者には容易に明白となるであろう。

下記に挙げるのは、本発明の化合物を記載するために使用する種々の用語の定義である。これらの定義は、それらが個々にまたはより大きな基の一部として、特定の例において他の意味に限定されない限り、明細書を通して使用されるその用語に適用される。

用語“所望により置換されていてよいアルキル”は、１−２０個の炭素原子、好ましくは１−７個の炭素原子を有する、非置換または置換、直鎖または分枝鎖炭化水素基を意味する。非置換アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチルなどを含む。置換アルキル基は、１個以上の下記の基で置換されているアルキル基を含むが、これらに限定されない：ヒドロキシル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキル、アルケニルまたはアルコキシ。

用語“低級アルキル”は、１−６個の炭素原子を有する、上記の通りの所望により置換されていてよいアルキル基を意味する。

用語“アルケニル”は、少なくとも２個の炭素原子を有し、かつさらに炭素−炭素二重結合を結合点で含む、上記アルキル基の全てを意味する。２個から４個の炭素原子を有する基が好ましい。

用語“ハロゲン”、“ハライド”または“ハロ”は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。
用語“アルコキシ”はアルキル−Ｏ−を意味する。

用語“シクロアルキル”は、３−６個の炭素原子の所望により置換されていてよい単環式脂肪族炭化水素基であって、それは１個以上のアルキルまたはアルコキシのような置換基で置換され得る。

単環式炭化水素基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを含むが、これらに限定されない。

用語“アリール”は、フェニル、ビフェニル、ナフチルおよびテトラヒドロナフチルのような、環部分に６−１２個の炭素原子を有する単環式または二環式芳香族性炭化水素基であって、各々、所望により置換されていてよいアルキル、シクロアルキルまたはアルコキシのような１−４個の置換基により、所望により置換されていてよい。
用語“単環式アリール”は、アリールの下に記載した通りの、所望により置換されていてよいフェニルである。

用語“ヘテロアリール”は、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フリル、チエニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフリルなどのような芳香族性ヘテロ環、例えば単環式または二環式アリールであり；所望により、例えば、低級アルキルまたは低級アルコキシで置換されていてよい。

上記の通り、本発明は、式(Ｉ)の化合物、その製造法、およびこのような化合物の不斉触媒反応における使用に関する。本発明の化合物は、パラジウム触媒不斉アリル位置換反応におけるキラルリガンドとして用いたとき、特に有効である。

必要に応じて、保護基を挿入し、本発明の特定の化学的変換を行うために使用する条件下での反応成分との望ましくない反応から存在する官能基を保護し得る。特定の反応のための保護基の必要性および選択は、当業者には既知であり、保護すべき官能基の性質(アミノ、ヒドロキシなど)、置換基が一部である分子の構造および安定性、ならびに反応条件に依存する

これらの条件に合う保護基およびそれらの挿入および除去は、例えば、McOmie, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London, NY(1973); Greene and Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, John Wiley and Sons, Inc., NY(1999)に記載されている。

好ましいのは、
Ｒが単環式アリールであり；
Ｒ'およびＲ”が独立して低級アルキルである；
式(Ｉ)の化合物、またはそのエナンチオマー；またはそのエナンチオマー混合物である。

さらに好ましいのは、
Ｒがフェニルであり；
Ｒ'およびＲ”がメチルである；
式(Ｉ)の化合物、またはそのエナンチオマー；またはそのエナンチオマー混合物である。

本発明の特定の態様は：
(Ｒ)−５,５'−ビス(ジ置換ホスフィノ)−１,１',３,３'−テトラアルキル−４,４'−ビピリミジン−２,２',６,６'−(１Ｈ,１'Ｈ,３Ｈ,３'Ｈ)−テトロン、別名(Ｒ)−ＰＭ−Ｐｈｏｓ；および
(Ｓ)−５,５'−ビス(ジ置換ホスフィノ)−１,１',３,３'−テトラアルキル−４,４'−ビピリミジン−２,２',６,６'−(１Ｈ,１'Ｈ,３Ｈ,３'Ｈ)−テトロン、別名(Ｓ)−ＰＭ−Ｐｈｏｓ
である。

本発明の化合物は、好ましくは少なくとも８５％エナンチオマー過剰率(ｅｅ)、より好ましくは少なくとも９５％ｅｅ、および最も好ましくは少なくとも９８％ｅｅの光学純度を有する。

本発明の化合物は、式

〔式中、
Ｒは所望により置換されていてよいアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ'およびＲ”は独立して、所望により置換されていてよいアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。〕
の化合物またはそのエナンチオマー；またはそのエナンチオマー混合物に結合した適当な遷移金属を含む、キラル遷移金属触媒を産生するために用い得る。

特に有用なのは、遷移金属が、
Ｒが単環式アリールであり；
Ｒ'およびＲ”が独立して低級アルキルである；
式(Ｉ)の化合物またはそのエナンチオマー；またはそのエナンチオマー混合物に結合している、本発明の触媒である。

とりわけ有用なのは、遷移金属が、
Ｒがフェニルであり；
Ｒ'およびＲ”がメチルである；
式(Ｉ)の化合物またはそのエナンチオマー；またはそのエナンチオマー混合物に結合している、本発明の触媒である。

とりわけ有用なのはまた、遷移金属が：
(Ｒ)−５,５'−ビス(ジ置換ホスフィノ)−１,１',３,３'−テトラアルキル−４,４'−ビピリミジン−２,２',６,６'−(１Ｈ,１'Ｈ,３Ｈ,３'Ｈ)−テトロン；および
(Ｓ)−５,５'−ビス(ジ置換ホスフィノ)−１,１',３,３'−テトラアルキル−４,４'−ビピリミジン−２,２',６,６'−(１Ｈ,１'Ｈ,３Ｈ,３'Ｈ)−テトロン
から成る群から選択される式(Ｉ)の化合物に結合している、本発明の触媒である。

本発明の触媒系に適当な遷移金属は、銅(Ｃｕ)、イリジウム(Ｉｒ)、ニッケル(Ｎｉ)、パラジウム(Ｐｄ)、白金(Ｐｔ)、ロジウム(Ｒｈ)およびルテニウム(Ｒｕ)を含むが、これらに限定されない。好ましくは、遷移金属はパラジウムである。

特に有用なのは、遷移金属がパラジウムであり、そして該遷移金属が、
Ｒが単環式アリールであり；
Ｒ'およびＲ”が独立して低級アルキルである；
式(Ｉ)の化合物またはそのエナンチオマー；またはそのエナンチオマー混合物に結合している、本発明の触媒である。

とりわけ有用なのは、遷移金属がパラジウムであり、そして該遷移金属が、
Ｒがフェニルであり；
Ｒ'およびＲ”がメチルである；
式(Ｉ)の化合物またはそのエナンチオマー；またはそのエナンチオマー混合物に結合している、本発明の触媒である。

とりわけ有用なのはまた、遷移金属がパラジウムであり、そして、該遷移金属が：
(Ｒ)−５,５'−ビス(ジ置換ホスフィノ)−１,１',３,３'−テトラアルキル−４,４'−ビピリミジン−２,２',６,６'−(１Ｈ,１'Ｈ,３Ｈ,３'Ｈ)−テトロン；および
(Ｓ)−５,５'−ビス(ジ置換ホスフィノ)−１,１',３,３'−テトラアルキル−４,４'−ビピリミジン−２,２',６,６'−(１Ｈ,１'Ｈ,３Ｈ,３'Ｈ)−テトロン
から成る群から選択される式(Ｉ)の化合物に結合している、本発明の触媒である。

本発明の化合物は、式

〔式中、Ｒ'およびＲ”は、上記で定義の意味を有し、そしてＸはアイオダイド、ブロマイドまたはクロライドのようなハロゲンである。〕
の化合物を、リチウムジイソプロピルアミド(ＬＤＡ)またはリチウムビス(トリメチルシリル)アミドのような塩基で、テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)のような不活性溶媒中、好ましくは、約−７８℃の温度で脱プロトン化することにより製造できる。Ｘが自動的に６位に移動している得られるアニオンを、式
Ｃｌ−ＰＲ_２ (III)
〔式中、Ｒは、上記で定義の意味を有する。〕
の化合物で処理して、式

〔式中、Ｒ、Ｒ'、Ｒ”およびＸは、上記で定義の意味を有する。〕
の化合物を得る。式(II)および(III)の化合物は、既知であるか、それらが新規であるならば、それらは当分野で既知の方法により製造できる。

得られる式(IV)の化合物を、次いで、アセトンのような不活性溶媒中、過酸化水素のような酸化剤で処理して、式

〔式中、Ｒ、Ｒ'、Ｒ”およびＸは、上記で定義の意味を有する。〕
の化合物を得る。好ましくは、本酸化を、約−１０℃から約０℃の温度で行う。

得られる式(Ｖ)の化合物を、式(VI)の化合物に、Ullmannカップリングの条件下で変換でき、例えば、式(Ｖ)の化合物を、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)またはジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)のような不活性溶媒中、銅粉末で処理して、式

〔式中、Ｒ、Ｒ'およびＲ”は、上記で定義の意味を有する。〕
の化合物を得る。Ullmannカップリング反応は、好ましくは約１００℃から約１６０℃の範囲の温度で、好ましくは約１４０℃の温度で、本カップリング反応を促進するための炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたはシュウ酸ナトリウムのような無機塩、または、それらの塩の混合物の存在下で行う。興味深いことに、本カップリング反応は、Ｒ'およびＲ”基の酸素原子から窒素原子への自動的移動を伴う。

得られる式(VI)のラセミ体化合物を、次いで、その光学対掌体、すなわち、エナンチオマーに、既知の方法により、例えば、そのジアステレオ異性体塩の、例えば、その(＋)−または(−)−ジベンゾイル酒石酸塩の、例えば、酢酸エチルおよびクロロホルム１：１混合物からの分別結晶により、分割する。式

〔式中、Ｒ、Ｒ'およびＲ”は、上記で定義の意味を有する。〕
の化合物の光学活性化合物を次いで、例えば、水性水酸化ナトリウム(ＮａＯＨ)のような塩基で処理して、式Ｒ−(VI)またはＳ−(VI)もしくはそのエナンチオマー混合物の遊離化合物を遊離させ得る。式(VI)のラセミ体化合物はまたキラルクロマトグラフィー、例えば、キラル吸着剤を使用した高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)により分割できる。

最後に、式(VI)の化合物、またはそのエナンチオマーもしくはそのエナンチオマー混合物を、トリエチルアミンまたはトリ−ｎ−ブチルアミンのような有機塩基、およびトルエンまたはキシレンのような芳香族性炭化水素溶媒の存在下に、トリクロロシランのような還元剤で処理し、式中、Ｒ、Ｒ'およびＲ”が上記で定義の意味を有する、式(Ｉ)の化合物、またはそのエナンチオマーもしくはそのエナンチオマー混合物を各々得る。好ましくは、本還元を、トルエン中、オートクレーブで、約１２０℃の温度で行う。

式(Ｉ)の化合物を、次いで、式(Ｉ)の化合物、またはそのエナンチオマーもしくはそのエナンチオマー混合物と、適当な遷移金属塩、またはその複合体と反応させ、本発明の触媒を得ることにより、本発明のキラル遷移金属触媒に変換し得る。適当な遷移金属塩、またはその複合体の選択は、当業者には一般的に知られ、行うべき不斉反応に依存する。本発明の触媒の製造のための適当な遷移金属塩、またはその複合体は、例えば、本明細書の説明的実施例に記載のものから選択できる。このような遷移金属塩のさらなる例は、例えば、Seyden-Penne, “Chiral Auxiliaries and Ligands in Asymmetric Synthesis”, John Wiley & Sons, Inc., NY(1995)に見ることができる。本発明の触媒はインサイチュで製造でき、または使用前に単離できる。

本明細書に記載の通りに得られる本発明の触媒は、その他が不斉導入に適当な反応条件下で、ラセミ体またはプロキラル基質をキラル生成物に変換するために用いることができる。

このような不斉反応は、触媒水素化、ヒドロシリル化、ヒドロヒドロホウ素化、ヒドロホルミル化、ヒドロカルボキシル化、ヒドロアシル化、Heck反応およびアリル位置換反応を含むが、これらに限定されない。本発明の触媒は、とりわけアリル位置換反応に用いるときに有効である。例えば、式(Ｉ)の化合物を、ジクロロメタン(ＤＣＭ)のような適当な有機溶媒中、アリルパラジウムクロライドのダイマーまたはトリス(ジベンジリデンアセトン)パラジウムのようなパラジウム錯体と反応させて、本発明の触媒を得ることができる。得られる触媒を、次いで、インサイチュで、適当なパラジウム触媒反応、例えば、アリル位アルキル化またはアリル位アミノ化反応のような、不斉アリル位置換反応において使用できる。

表１および２に説明する通り、本発明の触媒系は、不斉パラジウム触媒アリル位アルキル化およびアミノ化反応において、良好な触媒活性およびエナンチオ選択性で有効に用い得る。

求核原子としてのジメチルマロネートのトリメチルシリルエノレートおよびキラルリガンドとしての(Ｒ)−ＰＭ−Ｐｈｏｓを使用した、種々の反応条件下でのパラジウム触媒アリル位アルキル化の結果を表１に要約する。予測される通り、良好なエナンチオ選択性が、反応速度を犠牲にした低い反応温度で得られる。興味深いことに、いずれの場合も最良のエナンチオ選択性が、塩基としての酢酸ナトリウム(ＮａＯＡｃ)を使用してエノレートを産生したときに達成される。

^ａエナンチオマー過剰率は、ＨＰＬＣ(Daicel Chiracel ADカラム、１.０mL／分、ヘキサン：ｉ−ＰｒＯＨ − ９５：５)で測定。
^ｂ基質の変換は、^１ＨＮＭＲ分光学により測定。
^ｃＮ,Ｏ−ビス(トリメチルシリル)アセトアミド。

同様に、求核原子としてのベンジルアミンおよびキラルリガンドとしての(Ｒ)−ＰＭ−Ｐｈｏｓを使用したパラジウム触媒アリル位アミノ化の結果を、表２に要約する。エントリー１および２に例示されるように、本発明の触媒を用いる不斉アリル位アミノ化は、同一の反応条件下で、既知のジホスフィンリガンドＢＩＮＡＰで得られるよりも相当に高い触媒活性およびエナンチオ選択性でキラルアリル位アミンを提供する。

^ａエナンチオマー過剰率は、ＨＰＬＣ(Daicel Chiracel OJカラム、０.６mL／分、ヘキサン：ｉ−ＰｒＯＨ − ９０：１０)で測定。
^ｂ基質の変換は^１ＨＮＭＲ分光学で測定。

下記実施例は本発明をさらに説明することを意図し、それに限定するものと解釈してはならない。特記されない限り、全ての蒸発は減圧下、好ましくは約５から５０mmHgで行う。最終生成物、中間体および出発物質の構造は標準法、例えば、微量分析、融点、および分光特性、例えば、ＭＳ、ＩＲ、ＮＭＲにより確認する。使用される略語は、当分野で慣用のものである。

実施例１
４−ブロモ−５−(ジフェニルホスフィノ)−２,６−ジメトキシピリミジン

磁気撹拌している８.２mL(５８.４mmol)のジイソプロピルアミンの５０mLの乾燥ＴＨＦ溶液に、０℃で３４.２mL(５４.７mmol)のｎ−ＢｕＬｉ(１.６Ｍ)のヘキサン溶液を滴下する。添加後、得られる溶液を室温に１時間維持し、次いで−７８℃に冷却する。上記ＬＤＡ溶液に、５−ブロモ−２,４−ジメトキシピリミジン(１０ｇ、４５.６mmol)の５０mLのＴＨＦ溶液を、１時間で滴下する。温度を、溶液の色が暗褐色になるまでわずかに上げ、次いで−７８℃に再び冷却する。ＣｌＰＰｈ_２(１０mL、５５.５mmol)の５０mLのＴＨＦを上記溶液に滴下する。そして、最後に温度を自然に室温まで上げる。反応混合物を環境温度でさらに１２時間撹拌する。最後に、反応混合物を３００mLの水に激しく撹拌しながら添加する。生成物をＤＣＭ(３×５０mL)で抽出する。合わせた抽出物を水で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を真空で除去し、粗生成物を得て、それを溶離剤としてＤＣＭを用いるフラッシュクロマトグラフィー、および次いでメタノールとアセトン１：１混合物からの再結晶で精製して、純粋、白色粉末の４−ブロモ−５−(ジフェニルホスフィノ)−２,６−ジメトキシピリミジンを得る：¹H NMR(500 MHz)(CDCl₃)δ 3.55(s, 3H, OCH₃), 4.02(s, 3H, OCH₃), 7.31-7.38(m, 10H, PhH); ¹³C-NMR(126 MHz)(CDCl₃)δ 54.4, 55.8, 110.9(d, J = 24.0 Hz), 128.4(d, J = 5.7 Hz), 128.6, 132.6(d, J = 20.1 Hz), 135.3(d, J = 10.6 Hz), 162.6(d, J = 41.5 Hz), 165.0, 172.3(d, J = 2.9 Hz); ³¹P-NMR(202 MHz)(CDCl₃)δ -9.0(s)。

実施例２
４−ブロモ−５−(ジフェニルホスフィノイル)−２,６−ジメトキシピリミジン

磁気撹拌子を含む丸底フラスコに、実施例１(１３ｇ)からの４−ブロモ−５−(ジフェニルホスフィノ)−２,６−ジメトキシピリミジンおよび１５０mLのアセトンを入れ、反応混合物を激しく撹拌し、０℃に冷却する。この混合物に、１５mLの約３５％過酸化水素をゆっくり添加する。反応をＴＬＣでモニターする。固体が完全に溶解した後、反応を完了させる。１００mLの水添加後、生成物をＤＣＭ(３×５０mL)で抽出する。合わせた抽出物を水で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶液を真空で濃縮して粗生成物を得て、それを酢酸エチルとヘキサン１：１混合物からの再結晶により精製し、純粋、無色結晶性の４−ブロモ−５−(ジフェニルホスフィノイル)−２,６−ジメトキシピリミジンを得る：¹H NMR(500 MHz)(CDCl₃)δ 3.49(s, 3H), 4.02(s, 3H), 7.43-7.46(m, 4H), 7.50-7.54(m, 2H), 7.67-7.72(m, 4H); ¹³C-NMR(126 MHz)(CDCl₃)δ 54.7, 56.1, 128.6(d, J = 12.6 Hz), 131.5(d, J = 10.6 Hz), 132.0, 133.1, 134.0, 158.8(d, J = 6.8 Hz), 165.2, 172.3(d, J = 5.8 Hz); ³¹P-NMR(202 MHz)(CDCl₃)δ 24.8(s)。

実施例３
５,５'−ビス(ジフェニルホスフィノイル)−１,１',３,３'−テトラメチル−４,４'−ビピリミジン−２,２',６,６'−(１Ｈ,１'Ｈ,３Ｈ,３'Ｈ)−テトロン

実施例２からの４−ブロモ−５−(ジフェニルホスフィノイル)−２,６−ジメトキシピリミジン(４.８ｇ、１１.５mmol)、銅粉末(７.３６ｇ、１１５mmol)、炭酸ナトリウム(６.１ｇ、５８mmol)および１０mLの乾燥ＤＭＦの混合物を、１４０℃で２４時間、窒素雰囲気下で撹拌する。混合物をほとんど乾固するまで蒸発させる。残渣を数分、５０mLのクロロホルムと沸騰させ、不溶性固体を濾過により除去し、温クロロホルム(２×１０mL)で洗浄する。合わせた濾液を５Ｎ水性アンモニア(２×１００mL)、水(２×１００mL)および塩水(１００mL)で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を真空で蒸発させ、残渣を溶離剤として酢酸エチルとクロロホルム１：１混合物を用いるフラッシュクロマトグラフィーで精製する。溶出液を真空で濃縮し、生成物をさらに酢酸エチルおよびＤＣＭの溶液からの再結晶により精製し得て、純粋、無色結晶性５,５'−ビス(ジフェニルホスフィノイル)−１,１',３,３'−テトラメチル−４,４'−ビピリミジン−２,２',６,６'−(１Ｈ,１'Ｈ,３Ｈ,３'Ｈ)−テトロンを得る：¹H NMR(500 MHz)(CDCl₃)δ 3.32(s, 6H), 3.41(s, 6H), 6.94-6.98(m, 4H), 7.15-7.18(m, 2H), 7.45-7.57(m, 10H), 8.03-8.07(m, 4H); ¹³C-NMR(126 MHz)(CD₂Cl₂)δ 28.4, 34.0, 104.7(d, J = 113 Hz), 127.8(d, J = 13.9 Hz), 128.2(d, J = 12.6 Hz), 131.7(d, J = 81.3 Hz), 131.8, 131.8(d, J = 12.3 Hz), 132.6(d, J = 86.9 Hz), 132.4(d, J = 2.5 Hz), 133.7(d, J = 10.1Hz), 153.9(d, J = 12.6 Hz), 161.5(d, J = 8.8 Hz); ³¹P-NMR(202 MHz)(CDCl₃)δ 29.1(s)。

実施例４
５,５'−ビス(ジフェニルホスフィノイル)−１,１',３,３'−テトラメチル−４,４'−ビピリミジン−２,２',６,６'−(１Ｈ,１'Ｈ,３Ｈ,３'Ｈ)−テトロンの光学分割
実施例３からのラセミ体５,５'−ビス(ジフェニルホスフィノイル)−１,１',３,３'−テトラメチル−４,４'−ビピリミジン−２,２',６,６'−(１Ｈ,１'Ｈ,３Ｈ,３'Ｈ)−テトロン(１.４ｇ、２.１mmol)および(−)−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸［(−)−ＤＢＴＡ)］(０.７８ｇ、２.１mmol)の混合物に、１５mLの酢酸エチルおよび１５mLのクロロホルムを添加する。混合物を加熱して、溶解させ、２４時間還流させる。次いでそれを自然に室温まで冷まし、さらに２４時間、環境温度に維持する。(Ｒ)−５,５'−ビス(ジフェニルホスフィノイル)−１,１',３,３'−テトラメチル−４,４'−ビピリミジン−２,２',６,６'−(１Ｈ,１'Ｈ,３Ｈ,３'Ｈ)−テトロンおよび(−)−ＤＢＴＡの１：１複合体が形成する。複合体を濾過により回収し、３回クロロホルムで洗浄し、乾燥させる。(母液および洗浄液は主に(Ｓ)エナンチオマーを含み、それは(＋)−ＤＢＴＡで分割できる)。複合体を２０mL ５％水性水酸化ナトリウム溶液および２０mLのクロロホルムと、それらが完全に溶解するまで撹拌する。有機層を分離し、水(３×２０mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、粗(Ｒ)−５,５'−ビス(ジフェニルホスフィノイル)−１,１',３,３'−テトラメチル−４,４'−ビピリミジン−２,２',６,６'−(１Ｈ,１'Ｈ,３Ｈ,３'Ｈ)−テトロンを得る。この工程をさらに２回繰り返し、純粋(Ｒ)−５,５'−ビス(ジフェニルホスフィノイル)−１,１',３,３'−テトラメチル−４,４'−ビピリミジン−２,２',６,６'−(１Ｈ,１'Ｈ,３Ｈ,３'Ｈ)−テトロンを得る。
(Ｓ)異性体は、(＋)−ＤＢＴＡと同じ方法で分割できる。

実施例５
(Ｒ)−または(Ｓ)−５,５'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−１,１',３,３'−テトラメチル−４,４'−ビピリミジン−２,２',６,６'−(１Ｈ,１'Ｈ,３Ｈ,３'Ｈ)−テトロン；(Ｒ)−または(Ｓ)−ＰＭ−Ｐｈｏｓ

磁気撹拌子を備えた５０mL glasslinedオートクレーブに、４００mg(０.６０mmol)の実施例４からの(Ｒ)−または(Ｓ)−５,５'−ビス(ジフェニルホスフィノイル)−１,１',３,３'−テトラメチル−４,４'−ビピリミジン−２,２',６,６'−(１Ｈ,１'Ｈ,３Ｈ,３'Ｈ)−テトロン、１.２mL(１２mmol)のトリクロロシラン、１.６mL(１２mmol)のトリエチルアミンおよび５mLのトルエンを入れる。オートクレーブを閉め、混合物を油浴中で撹拌しながら１２０℃から１４０℃で１−３日間加熱する。反応完了後、混合物を環境温度に冷却し、３０mLのクロロホルムを撹拌しながら添加し、続いて３mLの５０％水性水酸化ナトリウム溶液を滴下する。混合物を短シリカゲルカラムで吸引しながら濾過し、カラムをクロロホルムで３回洗浄する。合わせた濾液を真空で濃縮して粗生成物を得て、それを１０mLのクロロホルムからの再結晶により精製し、純粋、無色結晶性(Ｒ)−または(Ｓ)−５,５'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−１,１',３,３'−テトラメチル−４,４'−ビピリミジン−２,２',６,６'−(１Ｈ,１'Ｈ,３Ｈ,３'Ｈ)−テトロン、(Ｒ)−ＰＭ−Ｐｈｏｓを得る：¹H NMR(500 MHz)(CDCl₃)δ 3.17(s, 6H), 3.37(s, 6H), 6.99-7.10(m, 10H), 7.36-7.42(m, 6H), 7.74-7.77(m, 4H); ¹³C-NMR(126 MHz)(CD₂Cl₂)δ 28.7, 34.3, 127.6, 127.8(d, J = 3.8 Hz), 128.7(d, J = 8.8 Hz), 130.2, 131.1(d, J = 2.5 Hz), 131.2(d, J = 2.5 Hz), 134.3(d, J = 8.8 Hz), 135.2(d, J = 3.8 Hz), 135.8(d, J = 23.9 Hz), 151.6, 153.9(d, J = 3.8 Hz), 154.3(d, J = 5.0 Hz), 160.7; ³¹P-NMR(202 MHz)(CD₂Cl₂)δ -12.7(s)。

実施例６
(Ｒ)−ＰＭ−Ｐｈｏｓ含有パラジウム触媒の製造およびその触媒不斉アリル位アルキル化への適用

撹拌している［Ｐｄ(π−アリル)Ｃｌ］_２(０.１８mg、５.０×１０^−４mmol)の０.５mLのＤＣＭ溶液に、実施例５からの(Ｒ)−ＰＭ−Ｐｈｏｓ(０.７１mg、１.１×１０^−３mmol)を窒素雰囲気下添加する。１時間後、ラセミ体１,３−ジフェニルアリルアセテート(２５mg、０.１０mmol)の０.５mLのＤＣＭ溶液を添加し、溶液を０.５時間撹拌する。Ｎ,Ｏ−ビス(トリメチルシリル)アセトアミド(ＢＳＡ、０.０７４mL、０.３０mmol)、ジメチルマロネート(０.０３５mL、０.３０mmol)およびＮａＯＡｃ(０.４mg、０.００５mmol)を添加し、溶液を２５℃で撹拌する。反応をＴＬＣでモニターする。２時間後、溶媒を真空で蒸発させ、残渣のシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：ＥｔＯＡｃ − ８：１)により、生成物を８５.２％ｅｅで(Ｓ)−立体配置で得る(エナンチオマー過剰率はＨＰＬＣで測定：Daicel Chiracel ADカラム、１.０mL／分、ヘキサン：ｉ−ＰｒＯＨ − ９５：５)。

実施例７
(Ｒ)−ＰＭ−Ｐｈｏｓ含有パラジウム触媒の製造およびその触媒不斉アリル位アミノ化への適用

撹拌している［Ｐｄ(π−アリル)Ｃｌ］_２(０.３７mg、１.０×１０^−３mmol)の０.５mLのＤＣＭ溶液に、実施例５からの(Ｒ)−ＰＭ−Ｐｈｏｓ(１.４mg、２.２×１０^−３mmol)を窒素雰囲気下添加する。１時間後、ラセミ体１,３−ジフェニルアリルアセテート(２５mg、０.１０mmol)の０.５mLのＤＣＭ溶液を添加し、溶液を０.５時間撹拌する。ベンジルアミン(０.０２６mL、０.２４mmol)を添加し、溶液を２５℃で撹拌する。反応をＴＬＣでモニターする。２時間後、溶媒を真空で蒸発させ、残渣のシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：ＥｔＯＡｃ − ５：１)により、生成物を８１.１％ｅｅで(Ｒ)−立体配置で得る(エナンチオマー過剰率はＨＰＬＣで測定：Daicel Chiracel OJカラム、０.６mL／分、ヘキサン：ｉ−ＰｒＯＨ −９０：１０)。

Claims

式

〔式中、
Ｒは所望により置換されていてよいアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ'およびＲ”は独立して、所望により置換されていてよいアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。〕
の化合物またはそのエナンチオマー；またはそのエナンチオマー混合物。
Ｒが単環式アリールであり；
Ｒ'およびＲ”が独立して低級アルキルである；
請求項１記載の化合物、またはそのエナンチオマー；またはそのエナンチオマー混合物。
Ｒがフェニルであり；
Ｒ'およびＲ”がメチルである；
請求項２記載の化合物、またはそのエナンチオマー；またはそのエナンチオマー混合物。
(Ｒ)−５,５'−ビス(ジ置換ホスフィノ)−１,１',３,３'−テトラアルキル−４,４'−ビピリミジン−２,２',６,６'−(１Ｈ,１'Ｈ,３Ｈ,３'Ｈ)−テトロン；および
(Ｓ)−５,５'−ビス(ジ置換ホスフィノ)−１,１',３,３'−テトラアルキル−４,４'−ビピリミジン−２,２',６,６'−(１Ｈ,１'Ｈ,３Ｈ,３'Ｈ)−テトロン
から成る群から選択される、請求項２記載の化合物。
式

〔式中、
Ｒは所望により置換されていてよいアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ'およびＲ”は独立して、所望により置換されていてよいアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。〕
の化合物またはそのエナンチオマー；またはそのエナンチオマー混合物に結合した遷移金属を含む、触媒。
式中、
Ｒが単環式アリールであり；
Ｒ'およびＲ”が独立して低級アルキルであるか；
またはそのエナンチオマー；またはそのエナンチオマー混合物である、請求項５記載の触媒。
式中、
Ｒがフェニルであり；
Ｒ'およびＲ”がメチルであるか；
またはそのエナンチオマー；またはそのエナンチオマー混合物である、請求項６記載の触媒。
式(Ｉ)の化合物が：
(Ｒ)−５,５'−ビス(ジ置換ホスフィノ)−１,１',３,３'−テトラアルキル−４,４'−ビピリミジン−２,２',６,６'−(１Ｈ,１'Ｈ,３Ｈ,３'Ｈ)−テトロン；および
(Ｓ)−５,５'−ビス(ジ置換ホスフィノ)−１,１',３,３'−テトラアルキル−４,４'−ビピリミジン−２,２',６,６'−(１Ｈ,１'Ｈ,３Ｈ,３'Ｈ)−テトロン
から成る群から選択される、請求項６記載の触媒。
遷移金属が銅、イリジウム、ニッケル、パラジウム、白金、ロジウムおよびルテニウムから成る群から選択される、請求項５記載の触媒。
遷移金属がパラジウムである、請求項９記載の触媒。
式中、
Ｒが単環式アリールであり；
Ｒ'およびＲ”が独立して低級アルキルであるか；
またはそのエナンチオマー；またはそのエナンチオマー混合物である、請求項１０記載の触媒。
式中、
Ｒがフェニルであり；
Ｒ'およびＲ”がメチルであるか；
またはそのエナンチオマー；またはそのエナンチオマー混合物である、請求項１１記載の触媒。
式(Ｉ)の化合物が：
(Ｒ)−５,５'−ビス(ジ置換ホスフィノ)−１,１',３,３'−テトラアルキル−４,４'−ビピリミジン−２,２',６,６'−(１Ｈ,１'Ｈ,３Ｈ,３'Ｈ)−テトロン；および
(Ｓ)−５,５'−ビス(ジ置換ホスフィノ)−１,１',３,３'−テトラアルキル−４,４'−ビピリミジン−２,２',６,６'−(１Ｈ,１'Ｈ,３Ｈ,３'Ｈ)−テトロン
から成る群から選択される、請求項１１記載の触媒。
式

〔式中、
Ｒは所望により置換されていてよいアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ'およびＲ”は独立して、所望により置換されていてよいアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。〕
の化合物またはそのエナンチオマー；またはそのエナンチオマー混合物に結合した遷移金属を含む触媒の存在下での不斉アリル位置換反応により、ラセミまたはプロキラル基質をキラル生成物に変換する方法。
遷移金属がパラジウムである、請求項１４記載の方法。
式中、
Ｒが単環式アリールであり；
Ｒ'およびＲ”が独立して低級アルキルであるか；
またはそのエナンチオマー；またはそのエナンチオマー混合物である、請求項１５記載の方法。
式中、
Ｒがフェニルであり；
Ｒ'およびＲ”がメチルであるか；
またはそのエナンチオマー；またはそのエナンチオマー混合物である、請求項１６記載の方法。
式(Ｉ)の化合物が：
(Ｒ)−５,５'−ビス(ジ置換ホスフィノ)−１,１',３,３'−テトラアルキル−４,４'−ビピリミジン−２,２',６,６'−(１Ｈ,１'Ｈ,３Ｈ,３'Ｈ)−テトロン；および
(Ｓ)−５,５'−ビス(ジ置換ホスフィノ)−１,１',３,３'−テトラアルキル−４,４'−ビピリミジン−２,２',６,６'−(１Ｈ,１'Ｈ,３Ｈ,３'Ｈ)−テトロン
から成る群から選択される、請求項１６記載の方法。
式

〔式中、Ｒは所望により置換されていてよいアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；Ｒ'およびＲ”は独立して、所望により置換されていてよいアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。〕
の化合物またはそのエナンチオマー；またはそのエナンチオマー混合物の製造法であって、式

〔式中、Ｒは所望により置換されていてよいアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；Ｒ'およびＲ”は独立して、所望により置換されていてよいアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。〕
の化合物；または各々そのエナンチオマー；またはそのエナンチオマー混合物を、有機塩基および芳香族性炭化水素溶媒の存在下に、還元剤で処理して、式(Ｉ)の化合物を得ることを含む、方法。
還元剤がトリクロロシランであり、有機塩基がトリエチルアミンであり、芳香族性炭化水素溶媒がトルエンであり、そして還元反応をオートクレーブ中で行う、請求項１９記載の方法。
式Ｒ−(VI)の化合物；またはそのエナンチオマー；またはそのエナンチオマー混合物を：
(ａ)式

〔式中、Ｒ、Ｒ'およびＲ”は請求項１９で定義の通りであり、そしてＸはハロゲンを意味する。〕
の化合物を、式

〔式中、Ｒ、Ｒ'およびＲ”は式(Ｖ)について定義の通りの意味を有する。〕
の化合物に、銅粉末、不活性溶媒および無機塩の存在下に変換させ；そして
(ｂ)得られた式(VI)の化合物を、式

〔式中、Ｒ、Ｒ'およびＲ”は式(VI)について定義の通りの意味を有する。〕
で表されるその光学対掌体またはそのエナンチオマー混合物に分割することを含む、方法。