KR101189935B1 - 전이 금속 촉매화 반응의 리간드 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 비피리미디닐 디포스핀 화합물, 이의 거울상 이성질체 또는 이의 거울상 이성질체 혼합물에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112006082471204-pct00033
상기 식에서,
R은 임의로 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R' 및 R"은 독립적으로, 임의로 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이다.
화학식 I의 화합물은 키랄 회전장애 이성질 비피리미딜 디포스핀 화합물이고, 따라서 리간드로 이용되어 다양한 비대칭 반응, 예컨대 팔라듐 촉매화 비대칭 알릴 치환 반응에 응용될 수 있는 키랄 전이 금속 촉매를 발생할 수 있다. 본원에 개시된 방법에 의하면, 본 발명의 화합물을 높은 거울상 이성질 순도로 용이하게 얻을 수 있다.
비피리미디닐 디포스핀, 거울상 이성질체, 키랄 전이 금속 촉매

Description

전이 금속 촉매화 반응의 리간드 {LIGANDS FOR TRANSITION METAL CATALYZED REACTIONS}
키랄 포스핀 리간드의 설계 및 합성은 효과적인 비대칭 전이 금속 촉매화 반응의 개발에 중요한 역할을 해왔다. 그리하여, 다수의 효과적인 키랄 디포스핀 리간드가 합성되고 평가되어 왔다. 키랄 회전장애 이성질(atropisomeric) 디포스핀, 예컨대 BINAP (미국 특허 제4,739,084호; J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 7932), BIPHEP (Helv. Chim. Acta. 1988, 71, 897), MeO-BIPHEP (Helv. Chim. Acta. 1991, 74, 370), BICHEP, (미국 특허 제5,021,593호; Chem. Lett. 1989, 1849), SEGPHOS (미국 특허 제5,872,273호; Adv. Synth. Catal. 2001, 343, 264), SYNPHOS (Tetrahedron Lett. 2002,43, 2789; Tetrahedron Lett. 2003,44, 823), TunaPhos (J. Org. Chem. 2000, 65, 6223), tetraMe-BITANP (미국 특허 제5,907,045호; J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1995, 685), tetraMe-BTIOP (J. Org. Chem. 2000,65, 2043), 및 P-Phos (U.S. Patent No. 5,886,182; J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 11513)는 특히 로듐 (Rh), 루테늄 (Ru) 및 팔라듐 (Pd) 촉매화 비대칭 반응에서 우수한 거울상 선택성 (enantioselectivity)을 나타낸다. 이들 리간드 중에, P-Phos 류가 하기 화학식에 도시한 바와 같은 질소 함유 비헤테로시클릭 (biheterocyclic) 구조를 구현한다. P-Phos 리간드로 형성된 로륨 및 루테늄 착물은 우수한 거울상 선택성으로 광범위한 기질의 비대칭 수소화를 촉매화하는 것으로 밝혀졌다.
Figure 112006082471204-pct00001
이 분야에 대한 집중적인 연구에도 불구하고, 여전히 이들 리간드로는 다양한 반응에서 단지 보통 정도의 거울상 선택성이 달성된다. 예를 들어, 탄소-탄소 및 탄소-헤테로원자 결합 형성의 제어된 도입을 위한 매우 강력한 도구인 팔라듐 촉매화 알릴 치환 반응에서, 단지 몇몇의 키랄 디포스핀 리간드가 응용되어 왔다 (Chem. Rev. , 1996, 96, 395). 따라서, 특수한 성질이 있는 것이고 비대칭 알릴 치환 반응과 같은 다양한 비대칭 촉매 반응에서 선택적이고 유효하며, 높은 광학 순도로 용이하게 합성될 수 있는 신규한 키랄 디포스핀 리간드를 개발하는 것이 매우 바람직하다.
그에 따라, 본 발명은 하기 화학식 I의 비피리미디닐 디포스핀, 또는 이의 거울상 이성질체 또는 이의 거울상 이성질 혼합물을 제공한다.
Figure 112006082471204-pct00002
상기 식에서,
R은 임의적으로 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴;
R' 및 R"는 독립적으로, 임의로 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴; 이다.
화학식 I의 화합물은 키랄 회전장애 이성질 비피리미디닐 디포스핀 화합물이고, 따라서, 리간드로 이용되어 다양한 비대칭 반응, 예컨대 팔라듐 촉매화 비대칭 알릴 치환 반응에서 적용될 수 있는 키랄 전이 금속 촉매를 생성시킬 수 있다. 본 발명의 화합물은 본원에 개시된 방법에 따라 높은 거울상 이성질 순도로 용이하게 얻을 수 있다.
본 발명의 다른 목적, 특징, 장점 및 측면은 후술하는 명세서 및 첨부된 청구의 범위로부터 당업자에게 자명해질 것이다. 그러나, 후술하는 명세서, 첨부된 청구의 범위 및 구체적 실시예가 본 발명의 바람직한 실시태양을 나타내기는 하지만 단지 설명의 목적임을 이해해야 한다. 하기 내용으로부터, 개시된 발명의 취지 및 범위 내에서 다양한 변화 및 변경이 당업자에게 자명해질 것이다.
아래 열거된 것은 본 발명의 화합물을 기술하기 위해 사용되는 다양한 용어의 정의이다. 이들 정의는, 개별적으로 또는 더 큰 기의 일부로서 구체적 예로 달리 제한되지 않는 이상, 명세서 전반에 걸쳐 사용되는 대로 해당 용어에 적용된다.
"임의로 치환된 알킬"은 1-20 개의 탄소 원자, 바람직하게는 1-7 개의 탄소 원자를 가진 비치환되거나 치환된 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기를 말한다. 비치환된 알킬기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, 펜틸, 네오펜틸, 헥실, 이소헥실, 헵틸, 옥틸 등을 포함한다. 치환된 알킬기는 히드록실, 알킬아미노, 디알킬아미노, 시클로알킬, 알케닐 또는 알콕시기 중 하나 이상에 의해 치환된 알킬기를 포함하나 이에 한정되지는 않는다.
"저급 알킬"은 1-6 개의 탄소 원자를 갖는, 상기 기술한 것과 같은 임의로 치환된 알킬을 말한다.
"알케닐"은 두 개 이상의 탄소 원자를 갖고 탄소-탄소 부착점에 이중 결합을 더 갖는 상기 알킬 중 어느 것을 말한다. 2 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 기가 바람직하다.
"할로겐", "할라이드" 또는 "할로"는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 말한다.
"알콕시"는 알킬-O-를 말한다.
"시클로알킬"은 알킬 또는 알콕시와 같은 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있는, 3-6 개의 탄소 원자의 임의로 치환된 모노시클릭 지방족 탄화수소기를 말한다.
모노시클릭 탄화수소의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로 헥실 등을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다.
"아릴"은 임의로 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 알콕시와 같은 1-4 개의 치환체에 의해 각각이 임의로 치환될 수 있는, 페닐, 비페닐, 나프틸 및 테트라히드로나프틸과 같은, 고리 부위에 6-12 개의 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 탄화수소를 말한다.
"모노시클릭 아릴"은 아릴에서 기재한 바와 같이 임의로 치환된 페닐을 말한다.
"헤테로아릴"은 예컨대 저급 알킬 또는 저급 알콕시에 의해 임의로 치환된, 방향족 헤테로사이클, 예컨대 모노시클릭 또는 비시클릭 아릴, 예컨대 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 퓨릴, 티에틸, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌릴, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 벤조티에닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤지미다졸릴, 벤조퓨릴 등을 말한다.
상기 기술한 바와 같이, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 그의 제조 방법 및 그러한 화합물을 비대칭 촉매로 사용하는 것에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 팔라듐 촉매화된 비대칭 알릴 치환 반응에서 키랄 리간드로서 이용되는 경우 특히 유용하다.
필요한 경우, 본 발명의 구체적 화학 전환을 수행하기 위해 이용되는 조건하에서, 존재하는 관능기를 반응 성분과의 바람직하지 않은 반응으로부터 보호하기 위해 보호기를 도입할 수 있다. 구체적 반응에 대한 보호기의 요구 및 선택은 당 업자에게 공지되어 있는데, 보호하고자 하는 관능기 (아미노, 히드록시 등)의 성질, 일부가 치환체인 분자의 구조 및 안정성, 그리고 반응 조건에 따라 달라진다.
이들 조건을 만족하는 잘 알려진 보호기 및 그들의 도입 및 제거가, 예컨대 문헌 [McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London, NY (1973)], [Greene and Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, Inc., NY (1999)]에 기재되어 있다.
본 발명에 있어서,
R이 모노시클릭 아릴;
R' 및 R"이 독립적으로 저급 알킬
인 화학식 I의 화합물, 이의 거울상 이성질체 또는 이의 거울상 이성질체 혼합물이 바람직하다.
R이 페닐;
R' 및 R"이 메틸
인 화학식 I의 화합물, 이의 거울상 이성질체 또는 이의 거울상 이성질체 혼합물이 더 바람직하다.
본 발명의 구체적 실시태양은 (R)-PM-Phos로도 지시된 (R)-5,5'-비스(이치환된 포스피노)-1,1',3,3'-테트라알킬-4,4'-비피리미딘-2,2',6,6'-(1H,1'H,3H,3'H)-테트론, 및 (S)-PM-Phos로도 지시된 (S)-5,5'-비스(이치환된 포스피노)-1,1',3, 3'-테트라알킬-4,4'-비피리미딘-2,2',6,6'-(1H,1'H,3H,3'H)-테트론이다.
본 발명의 화합물들은 바람직하게는 적어도 85% 거울상 이성질체 초과 (ee), 더욱 바람직하게는 적어도 95% ee, 가장 바람직하게는 적어도 98% ee인 광학 순도를 갖는다.
본 발명의 화합물은 하기 화학식 I의 화합물에 결합된 적당한 전이 금속을 포함하는 키랄 전이 금속 촉매, 이의 거울상 이성질체 또는 이의 거울상 이성질체 혼합물을 발생시키기 위해 이용될 수 있다.
<화학식 I>
Figure 112006082471204-pct00003
상기 식에서,
R은 임의로 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴;
R' 및 R"는 독립적으로, 임의로 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이다.
화학식 I의 화합물에 전이 금속이 결합되어 있고,
R이 모노시클릭 아릴;
R' 및 R"이 독립적으로 저급 알킬
인 본 발명의 촉매, 이의 거울상 이성질체 또는 이의 거울상 이성질체 혼합물이 특히 유용하다.
화학식 I의 화합물에 전이 금속이 결합되어 있고,
R이 페닐;
R' 및 R"이 메틸
인 본 발명의 촉매, 이의 거울상 이성질체 또는 이의 거울상 이성질체 혼합물이 특별히 유용하다.
본 발명의 촉매로 특별히 유용한 것은 또한, (R)-5,5'-비스(이치환된 포스피노)-1,1',3,3'-테트라알킬-4,4'-비피리미딘-2,2',6,6'-(1H,1'H,3H,3'H)-테트론 및 (S)-5,5'-비스(이치환된 포스피노)-1,1',3,3'-테트라알킬-4,4'-비피리미딘-2,2',6,6'-(1H,1'H,3H,3'H)-테트론으로 이루어지는 군에서 선택되는 화학식 I의 화합물에 전이 금속이 결합된 것이다.
본 발명의 촉매 시스템에 적당한 전이 금속은 구리 (Cu), 이리듐 (Ir), 니켈 (Ni), 팔라듐 (Pd), 백금 (Pt), 로듐 (Rh) 및 루테늄 (Ru)를 포함하지만 이에 한정되지는 않는다. 바람직하게는, 전이금속은 팔라듐이다.
전이 금속이 팔라듐이고, 상기 전이 금속이 화학식 I의 화합물에 결합된 것이며,
R이 모노시클릭 아릴;
R' 및 R"이 독립적으로 저급 알킬
인 본 발명의 촉매, 이의 거울상 이성질체 또는 이의 거울상 이성질체 혼합물이 특히 유용하다.
전이 금속이 팔라듐이고, 상기 전이 금속이 화학식 I의 화합물에 결합된 것 이며,
R이 페닐;
R' 및 R"이 메틸
인 본 발명의 촉매, 이의 거울상 이성질체 또는 이의 거울상 이성질체 혼합물이 특별히 유용하다.
전이 금속이 팔라듐이고, 상기 전이 금속이 (R)-5,5'-비스(이치환된 포스피노)-1,1',3,3'-테트라알킬-4,4'-비피리미딘-2,2',6,6'-(1H,1'H,3H,3'H)-테트론 및 (S)-5,5'-비스(이치환된 포스피노)-1,1',3,3'-테트라알킬-4,4'-비피리미딘-2,2',6,6'-(1H,1'H,3H,3'H)-테트론으로 이루어진 군에서 선택된 화학식 I의 화합물에 결합된 본 발명의 촉매가 특별히 유용하다.
본 발명의 화합물은 하기 화학식 II의 화합물을 리튬 디이소프로필아민 (LDA) 또는 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드와 같은 염기로, 테트라히드로퓨란 (THF)과 같은 비활성 용매 중에서, 바람직하게는 약 -78 ℃의 온도에서 탈양성자화시킴으로써 제조할 수 있다.
Figure 112006082471204-pct00004
상기 식에서, R' 및 R"는 상기에서 정의된 바와 같으며, X는 할로겐, 예컨대 요오드, 브롬 또는 염소를 나타낸다.
X가 자발적으로 6-위치로 이동한, 생성된 음이온은 하기 화학식 III의 화합물로 처리하여 하기 화학식 IV의 화합물을 산출할 수 있다.
Cl-PR2
Figure 112006082471204-pct00005
상기 식에서 R, R', R" 및 X는 상기 정의된 바와 같다.
화학식 II 및 III의 화합물은 공지이거나, 신규하더라도 당업계에 공지된 방법으로 제조될 수 있다.
이어서 생성된 화학식 IV의 화합물을 아세톤과 같은 비활성 용매에서 과산화수소와 같은 산화제로 처리하여 하기 화학식 V의 화합물을 산출할 수 있다.
Figure 112006082471204-pct00006
상기 식에서, R, R', R" 및 X는 상기 정의된 바와 같다. 바람직하게는 산화는 약 -10℃에서 약 0℃ 범위의 온도에서 수행된다.
생성된 화학식 V의 화합물은 울만(Ullmann) 커플링 반응의 조건 하에서 화학식 VI의 화합물로 전환될 수 있다. 예컨데, 화학식 V의 화합물을 N,N-디메틸포름아미드 (DMF) 또는 디메틸술폭시드 (DMSO)와 같은 비활성 용매 중에서 구리 분말로 처리하여 하기 화학식 VI의 화합물을 산출할 수 있다.
Figure 112006082471204-pct00007
상기 식에서, R, R' 및 R"은 상기 정의된 바와 같다. 울만 커플링 반응은, 바람직하게는 약 100 ℃ 내지 약 160 ℃의 온도, 바람직하게는 약 140 ℃에서, 커플링 반응을 촉진하기 위한 탄산 나트륨, 탄산 칼슘 또는 옥살산 나트륨과 같은 무기 염, 또는 이들 염의 혼합물의 존재하에 이루어질 수 있다. 흥미롭게도, 커플링 반응은 산소 원자에서 질소 원자로 R' 및 R"의 자발적인 이동을 수반한다.
생성된 화학식 VI의 라세미 화합물은 공지의 방법, 예컨대 에틸 아세테이트 및 클로로포름의 1:1 혼합물로부터, 예컨대 (+) 또는 (-) 디벤조일타르타르산염의 분획 결정화에 의해, 예컨대 부분입체 이성질체 염을 분리함으로써, 광학적 이성체, 즉 거울상 이성질체로 분할될 수 있다. 광학적으로 활성인 하기 화합물 R-VI 또는 S-VI (R, R' 및 R"는 상기에서 정의된 바와 같음)를, 화학식 R-VI 또는 S-VI 의 유리 화합물 또는 이의 거울상 이성질체 혼합물을 산출하기 위해, 예컨대 수성 수산화 나트륨 (NaOH)와 같은 염기로 처리함으로써 유리시킬 수 있다.
<화학식 R-VI>
Figure 112006082471204-pct00008
<화학식 S-VI>
Figure 112006082471204-pct00009
화학식 VI의 라세미 화합물은 키랄 크로마토그래피, 예컨대 키랄 흡착제를 이용하는 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC)에 의해 분할될 수도 있다.
마지막으로, 화학식 VI의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 또는 이의 거울상 이성질체 혼합물은 트리에틸아민 또는 트리-n-부틸아민과 같은 유기 염기 및 톨루엔 또는 자일렌과 같은 방향족 탄화수소 용매의 존재하에서 트리클로로실란과 같은 환원제로 처리되어 화학식 I의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체 또는 이의 거울상 이성질체 혼합물을 각각 산출할 수 있다 (R,R' 및 R는 상기 정의된 바와 같 음). 바람직하게는, 약 120 ℃의 온도에서, 오토클레이브 내 톨루엔 중에서 환원을 행한다.
그리고나서, 본 발명의 촉매를 산출하기 위해 화학식 I의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 또는 이의 거울상 이성질체 혼합물을 적당한 전이 금속염, 또는 이의 착물로 반응시킴으로써, 화학식 I의 화합물을 본 발명의 키랄 전이 금속 촉매로 전환할 수 있다. 적당한 전이 금속 염, 또는 이의 착물의 선택은 당업계에 일반적으로 공지이고 수행될 비대칭 반응의 성질에 따라 다르다. 본 발명의 촉매의 제조를 위한 적당한 전이 금속염, 또는 이의 착물은 예컨대 본원에서 예시된 것들로부터 선택될 수 있다. 그러한 전이 금속염의 추가적인 예는 예컨대 문헌 [Seyden-Penne, "Chiral Auxiliaries and Ligands in Asymmetric Synthesis", John Wiley & Sons, Inc., NY (1995)]에서 찾을 수 있다. 본 발명의 촉매는 반응계 (in situ)에서 생성될 수 있거나, 사용 전 분리될 수 있다.
본원에 기재된 대로 획득할 수 있는 본 발명의 촉매는, 비대칭 유도에 적당할만한 반응 조건에서 라세미 또는 프로키랄 기질을 키랄 생성물로 전환하는데 이용될 수 있다.
그러한 비대칭 반응은, 촉매 수소화, 하이드로실릴화, 하이드로붕소화, 하이드로포르밀화, 하이드로카르복실화, 하이드로아실화, 헥크(Heck) 반응 및 알릴 치환 반응을 포함하나 이에 한정되지는 않는다. 본 발명의 촉매는 특히 알릴 치환 반응에 도입되는 경우 특히 효과적이다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물은 팔라듐 착물, 예컨대 알릴 팔라듐 클로라이드의 다이머 또는 트리스(디벤질리덴아세톤)팔라듐과 적당한 유기 용매, 예컨대 디클로로메탄 (DCM)에서 반응하여 본 발명의 촉매를 생성할 수 있다. 생성된 촉매는 이어서 반응계에서 적당한 팔라듐 촉매화 반응, 예컨대 알릴 알킬화 또는 알릴 아민화 반응과 같은 비대칭 알릴 치환 반응에서 사용될 수 있다.
표 1 및 2에서 설명되는 바와 같이, 본 발명의 촉매 시스템은, 양호한 촉매 활성 및 거울상 선택성을 가지고 비대칭 팔라듐 촉매화 알릴 알킬화 및 알릴 아민화 반응에서 효과적으로 이용될 수 있다.
다양한 반응 조건하에서 친핵체로서 디메틸말로네이트의 트리메틸실릴 에놀레이트를 이용하고 키랄 리간드로서 (R)-PM-Phos를 이용한 팔라듐 촉매화 알릴 알킬화의 결과가 표 1에 요약되어 있다. 예상되는 바와 같이, 더 나은 거울상 선택성이 반응 속도를 희생시키는 대신 더 낮은 반응 온도에서 얻어졌다. 흥미롭게도, 각 경우에서 가장 우수한 거울상 선택성은 염기로 아세트산 나트륨 (NaOAc)를 이용하여 에놀레이트가 생성되는 경우에 달성되었다.
(R)-PM- Phos 에 의한 팔라듐 촉매화 알릴 알킬화
Figure 112006082471204-pct00010
Figure 112006082471204-pct00011
a거울상 이성질체 과량은 HPLC (다이셀 키라셀 (Daicel Chiracel) AD 컬럼, 10 mL/min, 헥산:i-PrOH - 95:5)에 의해 측정
b기질의 전환은 1H NMR 분광법에 의해 측정
c N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드
유사하게, 친핵체로서 벤질아민을 이용하고 키랄 리간드로서 (R)-PM-Phos를 이용한 팔라듐 촉매화 알릴 아민화의 결과가 표 2에 요약되어 있다. 1번 및 2번에 예시된 바와 같이, 본 발명의 촉매를 이용한 비대칭 알릴 아민화는, 공지의 디포스핀 리간드 BINAP로 획득한 것보다 동일한 반응 조건에서도 상당히 높은 촉매 활성 및 거울상 선택성을 가진 키랄 알릴성 아민을 제공한다.
(R)-PM- Phos 및 (S)- BINAP 에 의한 팔라듐 촉매화 알릴 아민화
Figure 112006082471204-pct00012
Figure 112006082471204-pct00013
a거울상 이성질체 과량은 HPLC (다이셀 키라셀 (Daicel Chiracel) OJ 컬럼, 0.6 mL/min, 헥산:i-PrOH - 90:10)에 의해 측정
b기질의 전환은 1H NMR 분광법에 의해 측정
하기 실시예는 본 발명을 추가로 설명하려는 것이고 제한하는 것은 아니다. 달리 언급이 없으며, 모든 증발은 감압하, 바람직하게는 약 5 내지 50 mmHg에서 수행된다. 최종 생성물, 중간체 및 출발 물질의 구조는 표준 분석법, 예컨대 미량 분석, 녹는점 및 분광학적 특성, 예컨대 MS, IR, NMR에 의해 확인된다. 사용된 약어는 당업계에서 전형적인 것들이다.
실시예 1
4- 브로모 -5-( 디페닐포스피노 )-2,6-디메톡시피리미딘
Figure 112006082471204-pct00014
0 ℃에서 자석으로 교반되는 50 mL의 건조 THF 중의 8.2 mL (58.4 mmol)의 디이소프로필아민 용액에 헥산 중의 n-BuLi (1.6 M) 용액 34.2 mL (54.7 mmol)를 적가하였다. 첨가 후, 생성된 용액을 실온에서 1 시간 동안 유지하고, -78 ℃로 냉각하였다. 상기 LDA 용액에 50 mL THF 중의 5-브로모-2,4- 디메톡시피리미딘 (10 g, 45.6 mmol) 용액을 1 시간 내에 적가하였다. 용액의 색깔이 암갈색이 될 때 까지 온도가 약간 올라가게 하고, 다시 -78 ℃로 냉각시켰다. 50 mL THF 중의 CIPPh2 용액 (10 mL, 55.5 mmol)을 상기 용액에 적가하였다. 그리고 마지막으로 온도가 실온까지 자연적으로 상승하도록 했다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 추가로 12 시간 동안 교반하였다. 마지막으로, 격렬하게 교반하면서 반응 혼합물을 300 mL의 물에 부었다. 생성물을 DCM (3 x 50 mL)으로 추출하였다. 합쳐진 추출물을 물로 3 시간 동안 세척하고 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하여 조 생성물을 산출하고, 용리액이 DCM인 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하고, 메탄올 및 아세톤의 1:1 혼합물에서 재결정화하여 순수한 백색 분말인 4-브로모-5-(디페닐포스피노)-2,6-디메톡시피리미딘을 얻었다.
Figure 112006082471204-pct00015
실시예 2
4- 브로모 -5-( 디페닐포스피노일 )-2,6- 디메톡시피리미딘
Figure 112006082471204-pct00016
자석 교반하면서 둥근 바닥 플라스크를 실시예 1의 4-브로모-5-(디페닐포스피노)- 2,6-디메톡시피리미딘 (13 g) 및 150 mL의 아세톤으로 채우고, 반응 혼합물을 격렬하게 교반하고 0 ℃로 냉각시켰다. 이 혼합물에 15 mL의 ca. 35% 과산화 수소를 서서히 첨가했다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하였다. 고체가 완전히 용해된 후, 반응이 종결됐다. 100 mL의 물을 첨가한 후, 생성물을 DCM (3 x 50 mL)으로 추출했다. 합쳐진 추출물을 물로 3 회 세척하고 무수 황산 나트륨으로 건조하였다. 용액을 진공에서 농축하여 조생성물을 생성하고, 이것을 에틸 아세테이트 및 헥산의 1:1 혼합물로부터 재결정화함으로써 정제하여 순수하고 무색인 결정 4-브로모-5-(디페닐포스피노일)-2,6-디메톡시피리미딘을 생성시켰다:
Figure 112006082471204-pct00017
실시예 3
5,5'- 비스 ( 디페닐포스피노일 )-1,1',3,3'- 테트라메틸 -4,4'- 비피리미딘 -2,2',6,6'-(1H,1'H,3H,3'H)-테트론
Figure 112006082471204-pct00018
실시예 2의 4-브로모-5-(디페닐포스피노일)-2,6-디메톡시피리미딘 (4.8 g, 11.5 mmol), 구리 분말 (7.36 g, 115 mmol), 탄산 나트륨 (6.1 g, 58 mmol) 및 10 mL의 건조 DMF의 혼합물을 질소 대기 하에서 24 시간 동안 140 ℃에서 교반하였다. 이 혼합물을 증발시켜 거의 건조시켰다. 잔류물을 몇 분 동안 50 mL의 클로로포름으로 끓이고, 비용해성 고체를 여과를 통해 제거하고 뜨거운 클로로포름 (2x10 mL)으로 세척하였다. 합쳐진 여과물을 5N 수성 암모니아 (2x100mL), 물 (2x100mL) 및 염수 (2x100mL)로 세척하고, 이어서 황산 나트륨으로 건조하였다. 용매를 진공에서 증발시키고, 잔류물을 용리액으로서 에틸 아세테이트 및 클로로포름의 1:1 혼합물을 이용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 용출물을 진공에서 농축하고 생성물을 에틸 아세테이트 및 DCM의 용액으로부터 재결정화하여 더 정제하여, 순수하고 무색 결정인 5,5'-비스(디페닐포스피노일)-1,1',3,3'-테트라메틸-4,4'-비피리미딘-2,2',6,6'-(1H,1'H,3H,3'H)-테트론을 수득했다.
Figure 112006082471204-pct00019
실시예 4
5,5'- 비스 ( 디페닐포스피노일 )-1,1',3,3'- 테트라메틸 -4,4'- 비피리미딘 -2,2',6,6'-(1H,1'H,3H,3'H)-테트론의 광학 분할
실시예 3의 5,5'-비스(디페닐포스피노일)-1,1',3,3'-테트라메틸-4,4'-비피리미딘-2,2',6,6'-(1H,1'H,3H,3'H)-테트론 (1.4 g, 2.1 mmol) 및 (-)-디벤조일-L- 타르타르산 [(-)-DBTA)] (0.78 g, 2.1 mmol)의 혼합물에 15 mL의 에틸 아세테이트 및 15 mL의 클로로포름을 첨가하였다. 이 혼합물을 가열하여 용해시키고 24 시간 동안 환류하였다. 이어서, 이것을 자연적으로 실온까지 냉각하고 주위 온도에서 추가로 24 시간 동안 유지하였다. (R)-5,5'-비스(디페닐포스피노일)-1,1',3,3'-테트라메틸-4,4'-비피리미딘-2,2',6,6'-(1H,1'H,3H,3'H)-테트론 및 (-)-DBTA의 1:1 착물의 결정이 생성되었다. 착물을 여과하여 수집하고, 3 회 클로로포름으로 세척하 고 건조하였다 (모액 및 세척 용액은 주로 (+)-DBTA에 의해 분할될 수 있는 (S) 거울상 이성질체를 함유했다). 착물을 20 mL의 5% 수산화 나트륨 수용액 및 20 mL의 클로로포름으로 그것이 완전히 용해될 때까지 교반하였다. 유기층을 분리하고, 물 (3x20 mL)로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조하고 진공중에서 농축하여 조 (R)-5,5'-비스(디페닐포스피노일)-1,1',3,3'-테트라메틸-4,4'-비피리미딘-2,2',6,6'-(1H,1'H,3H,3'H)-테트론을 산출하였다. 이 과정을 2회 더 반복하여 순수한 (R)-5,5'-비스(디페닐포스피노일)-1,1',3,3'-테트라메틸-4,4'-비피리미딘-2,2',6,6'-(1H,1'H,3H,3'H)-테트론을 수득했다.
(S) 이성질체는 (+)-DBTA로 동일한 과정에 의해 분할할 수 있다.
실시예 5
(R)- 또는 (S)-5,5'- 비스 ( 디페닐포스피노 )-1,1',3,3'- 테트라메틸 -4,4'- 비피 리미딘-2,2',6,6'-(1H,1'H,3H,3'H)-테트론; (R)- 또는 (S)-PM- Phos
Figure 112006082471204-pct00020
자석 교반 막대를 구비한 50 mL의 유리처리 오토클레이브를 실시예 4에서 얻은 400 mg (0.60 mmol)의 (R)- 또는 (S)-5,5'-비스(디페닐포스피노일)-1,1',3,3'-테트라메틸-4,4'-비피리미딘-2,2',6,6'-(1H,1'H,3H,3'H)-테트론, 1.2 mL (12 mmol)의 트리클로로실란, 1.6 mL (12 mmol)의 트리에틸아민 및 5 mL의 톨루엔으로 충진하였다. 오토클레이브를 밀폐하고 상기 혼합물을 120 내지 140 ℃의 오일조에서 1-3 일 동안 교반하면서 가열하였다. 반응 종결 후, 혼합물을 주위 온도까지 냉각하고 30 mL의 클로로포름을 교반하면서 첨가한 후, 3 mL의 50% 수산화나트륨 수용액을 적가했다. 이 혼합물을 흡인과 함께 짧은 실리카겔 컬럼을 통해 여과하고, 이 컬럼을 클로로포름으로 3 회 세척했다. 혼합 여과물을 진공에서 농축하여 조 생성물을 산출했는데, 이것을 10 mL의 클로로포름에서 재결정화하여 정제하여 순수하고 무색인 결정 (R)- 또는 (S)-5,5'-비스(디페닐포스피노)-1,1',3,3'-테트라메틸-4,4'-비피리미딘-2,2',6,6'-(1H,1'H,3H,3'H)-테트론, (R)-PM-Phos을 수득했다
Figure 112006082471204-pct00021
실시예 6
(R)-PM- Phos 을 포함하는 팔라듐 촉매의 제조 및 이것의 촉매 비대칭 알릴 알킬화에서의 응용
Figure 112006082471204-pct00022
0.5 mL의 DCM 내의 [Pd(π-알릴)Cl]2 (0.18 mg, 5.0 x 10-4 mmol)의 교반 용액에 실시예 5의 (R)-PM-Phos (0.71 mg, 1.1x10-3 mmol)를 질소 대기하에서 첨가했다. 1 시간 후, 0.5 mL DCM 중의 라세미 1,3-디페닐알릴 아세테이트 (25 mg 0.10 mmol)를 첨가하고 이 용액을 0.5 시간 동안 교반했다. N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드 (BSA, 0.074 mL, 0.30 mmol), 디메틸 말로네이트 (0.035 mL, 0.30 mmol) 및 NaOAc (0.4 mg, 0.005 mmol)를 첨가하고 이 용액을 25 ℃에서 교반했다. 반응을 TLC로 모니터했다. 2 시간 후, 용매를 진공에서 증발시키고, 이 잔류물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피하여 (헥산:EtOAc-8:1) (S)-형태의 생성물 85.2% ee를 산출했다 (거울상 이성질체 과량은 HPLC: 다이셀 키라셀 AD 컬럼, 1.0 mL/min, 헥산:i-PrOH - 95:5으로 측정함).
실시예 7
(R)-PM- Phos 을 포함하는 팔라듐 촉매의 제조 및 촉매화 비대칭 알릴 아민화에 서의 그의 응용
Figure 112006082471204-pct00023
0.5 mL의 DCM 중의 [Pd(π-알릴)Cl]2 (0.37 mg, 1.0 x 10-3 mmol)의 교반 용액에 실시예 5의 (R)-PM-Phos (1.4 mg, 2.2 x 10-3 mmol)를 질소 대기하에서 첨가했다. 1 시간 후, 0.5 mL DCM 중의 라세미 1,3-디페닐알릴 아세테이트 (25 mg 0.10 mmol)을 첨가하고 이 용액을 0.5 시간 동안 교반했다. 벤질아민 (0.026 mL, 0.24 mmol)을 첨가하고 이 용액을 25 ℃에서 교반했다. 이 반응을 TLC로 모니터링했다. 2 시간 후, 용매를 진공에서 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (헥산:EtOAc - 5:1)하여 81.1 % ee의 (R)-형태의 생성물을 수득했다 (거울상 이성질체 과량은 HPLC: 다이셀 키라셀 OJ 컬럼, 0.6mL/min, 헥산:i-PrOH - 90:10로 측정함).

Claims (21)

  1. 하기 식의 화합물 또는 이들의 혼합물.
    Figure 712012002855564-pct00034
    ; 또는
    Figure 712012002855564-pct00035
    (상기 식에서, Ph는 페닐이다.)
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. (R)-5,5'-비스(디페닐포스피노)-1,1',3,3'-테트라알킬-4,4'-비피리미딘-2,2',6,6'-(1H,1'H,3H,3'H)-테트론 또는 (S)-5,5'-비스(디페닐포스피노)-1,1',3,3'-테트라알킬-4,4'-비피리미딘-2,2',6,6'-(1H,1'H,3H,3'H)-테트론인 화합물로서,
    여기서 상기 알킬은 탄소수 1 내지 6의 비치환 알킬인 화합물.
  5. 하기 식의 화합물 또는 이들의 혼합물에 결합된, 구리, 이리듐, 니켈, 팔라듐, 백금, 로듐 및 루테늄으로 이루어진 군에서 선택된 전이 금속을 포함하는 촉매.
    Figure 712012002855564-pct00036
    ; 또는
    Figure 712012002855564-pct00037
    (상기 식에서, Ph는 페닐이다.)
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. (R)-5,5'-비스(디페닐포스피노)-1,1',3,3'-테트라알킬-4,4'-비피리미딘-2,2',6,6'-(1H,1'H,3H,3'H)-테트론 또는 (S)-5,5'-비스(디페닐포스피노)-1,1',3,3'-테트라알킬-4,4'-비피리미딘-2,2',6,6'-(1H,1'H,3H,3'H)-테트론에 결합된, 구리, 이리듐, 니켈, 팔라듐, 백금, 로듐 및 루테늄으로 이루어진 군에서 선택된 전이 금속을 포함하는 촉매로서,
    여기서 상기 알킬은 탄소수 1 내지 6의 비치환 알킬인 촉매.
  9. 삭제
  10. 제5항 또는 제8항에 있어서, 전이 금속이 팔라듐인 촉매.
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 하기 식의 화합물 또는 이들의 혼합물에 결합된, 구리, 이리듐, 니켈, 팔라듐, 백금, 로듐 및 루테늄으로 이루어진 군에서 선택된 전이 금속을 포함하는 촉매의 존재 하에서 비대칭 알릴 치환 반응에 의해 라세미 또는 프로키랄 기질을 키랄 생성물로 전환하는 방법.
    Figure 712012002855564-pct00038
    ; 또는
    Figure 712012002855564-pct00039
    (상기 식에서, Ph는 페닐이다.)
  15. 제14항에 있어서, 전이 금속이 팔라듐인 방법.
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. (R)-5,5'-비스(디페닐포스피노)-1,1',3,3'-테트라알킬-4,4'-비피리미딘-2,2',6,6'-(1H,1'H,3H,3'H)-테트론 또는 (S)-5,5'-비스(디페닐포스피노)-1,1',3,3'-테트라알킬-4,4'-비피리미딘-2,2',6,6'-(1H,1'H,3H,3'H)-테트론에 결합된, 구리, 이리듐, 니켈, 팔라듐, 백금, 로듐 및 루테늄으로 이루어진 군에서 선택된 전이 금속을 포함하는 촉매의 존재 하에서 비대칭 알릴 치환 반응에 의해 라세미 또는 프로키랄 기질을 키랄 생성물로 전환하는 방법으로,
    여기서 상기 알킬은 탄소수 1 내지 6의 비치환 알킬인 방법.
  19. 하기 화학식 VI의 화합물, 이의 거울상 이성질체 또는 이의 거울상 이성질체 혼합물을, 유기 염기인 트리에틸아민 또는 트리-n-부틸아민, 및 방향족 탄화수소 용매인 톨루엔 또는 자일렌의 존재하에서 환원제인 트리클로로실란으로 처리하여 하기 식의 (R)-PM-Phos 또는 (S)-PM-Phos 화합물을 생성하는 것을 포함하는, (R)-PM-Phos 또는 (S)-PM-Phos 화합물 또는 이들의 혼합물의 제조 방법.
    <화학식 VI>
    Figure 712012002855564-pct00028
    (상기 식에서, R은 페닐이고, R' 및 R''은 메틸이다.)
    Figure 712012002855564-pct00040
    ; 또는
    Figure 712012002855564-pct00041
    (상기 식에서, Ph는 페닐이다.)
  20. 제19항에 있어서, 유기 염기가 트리에틸아민이고, 방향족 탄화수소 용매가 톨루엔이고, 환원 반응이 오토클레이브에서 수행되는 것인 방법.
  21. 제19항에 있어서, (R)-PM-Phos 또는 (S)-PM-Phos 화합물 또는 이들의 혼합물이
    (a) 하기 화학식 V의 화합물을 구리 분말, N,N-디메틸포름아미드 또는 디메틸술폭시드, 및 무기 염의 존재하에서 하기 화학식 VI의 화합물로 전환하는 단계, 및
    (b) 생성된 화학식 VI의 화합물을 (R)-PM-Phos 또는 (S)-PM-Phos 화합물로 분할하는 단계
    를 포함하는 공정에 의해 제조된 것인 방법.
    <화학식 V>
    Figure 712012002855564-pct00029
    <화학식 VI>
    Figure 712012002855564-pct00030
    (상기 식들에서, R, R' 및 R"는 제19항에 정의된 바와 같고, X는 할로겐을 나타낸다.)
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