RO119719B1

RO119719B1 - Procedeu pentru prepararea eprosartanului

Info

Publication number: RO119719B1
Application number: RO99-00885A
Authority: RO
Inventors: Joseph Robert Flisak; Li Liu; Clifford S. Labaw
Original assignee: Smithkline Beecham Corporation
Priority date: 1997-02-14
Filing date: 1998-02-13
Publication date: 2005-02-28
Also published as: DK0970073T3; PT970073E; US6172237B1; CA2281708A1; PL335075A1; ID23181A; JP4537499B2; ATE280765T1; DE69827240D1; SK285036B6; AP9901620A0; AP1128A; HUP0001994A3; CN1247539A; HUP0001994A2; KR100573638B1; IL131309A; DE69827240T2; NO993913D0; TR199901936T2

Abstract

Invenţia se referă la un procedeu pentru prepararea eprosartanului care constă în reacţia acidului 4-[(2-n-butil-5-formil-1H-imidazol-1-il)metil]benzoic sau a compusului bisulfitic de adţie al acestuia cu esterul monoalchil C1-4 al acidului (2-tienilmetil) propandioic, în condiţii de presiune redusă şi în prezenţa unui catalizator de piperidină sau propionat de piperidină şi acid propionic în exces. ŕ

Description

Invenția se referă la un procedeu pentru prepararea eprosartanului, antagonist al receptorului de angiotensină II, utilizat la tratarea hipertensiunii, atacului cardiac congestiv și a disfuncției renale.

Brevetul US 5185351 descrie procedee pentru prepararea compușilor imidazolici. Unul dintre procedeele descrise în acest brevet este reacția unei aldehide cu un malonat semiacid, semiester. Deși prin procedeele descrise în acest brevet se obțin imidazolii revendicați, se resimte necesitatea îmbunătățirii acestor procedee, atunci când sunt preparați compuși, cum ar fi eprosartan, pe scară comercială.

Keenan ș.a. descriu în Journal of Medicinal Chemistry, US, American Chemical Society, voi. 36, nr. 13,1993, pag. 1880-1892 un procedeu de obținere a eprosantanului prin condensarea directă a unui derivat al imidazol-5-carboxialdehidei sau a aductului bisulfitic de condensare al acidului 4-[(2-n-butil-5-formil-1 H-imidazol-1 -il)metil]benzoic, procedeul decurgând cu un randament de 40%.

De asemenea, brevetele EP 0641203 și US 5185351 descriu, la modul general, obținerea eprosartanului prin reacția unui derivat al imidazol-5-carboxaldehidei cu un monoester al acidului 3-(2-tienil)propandioic.

S-a constatat că eprosartanul poate fi preparat prin reacția acidului 4-[(2-n-butil-5-formil1 H-imidazol-1 -il)metil] benzoic sau a compusului bisulfit de adiție al acidului 4-[(2-n-butil-5-formil-1 H-imidazol-1 -il)metil]benzoic, conform publicației cererii internaționale de brevet WO 95/32189, cu esterul mono-alchil C_M al acidului (2-tienilmetil)propandioic, pentru a se obține eprosartanul printr-un procedeu eficient, cu randament mare și de mare puritate. Eficiența acestui procedeu, calitatea și randamentul de produs imidazolic sunt condiții importante atunci când produsul respectiv este preparat pe scară largă pentru utilizare terapeutică.

Procedeul conform invenției înlătură dezavantajele menționate prin aceea că eprosartanul, și anume, acidul (E)-a[[2-butil-[(4-carboxifenil)metil]-1 H-imidazol-5-il]metilen]-2-tiofen propanoic, având formula (I):

(D se obține prin reacția unui compus cu formula (II)

HOOC

(Π) sau a unei sări de adiție cu un acid sau o bază a acestuia, cu un compus cu formula (III) în care R’ este alchil C_w,

RO 119719 Β1 la presiune redusă selectată din intervalul de 230 până la 330 mm coloană de Hg, în prezență 1 de catalizator de piperidină sau propionat de piperidină și exces de acid propionic, urmată de hidroliza grupării esterice -CO₂R’ utilizând o bază și, opțional, formarea unei sări acceptabile 3 farmaceutic.

Un alt obiect al invenției se referă la un procedeu de obținere a eprosartanului care 5 constă în reacția unui compus cu formula (IV)

(IV) sau a unei sări de adiție a acestuia cu un acid sau o bază, cu un compus cu formula (III)

în care R’ este alchil C, la presiune redusă aleasă din intervalul de la 230 până la 330 mm co- 21 Ioană de Hg, în prezență de catalizator de piperidină sau propionat de piperidină și exces de acid propionic, urmată de hidroliza grupării esterice -CO₂R’ utilizând o bază și, opțional, forma- 23 rea unei sări acceptabile farmaceutic.

Prin aplicarea procedeului conform invenției, se obține eprosartan de puritate înaltă pen- 25 tru utilizare terapeutică, cu randamente superioare.

Sărurile de adiție cu acizi ale compușilor cu formula (I) și (II) se pot obține cu acizi anor- 27 ganici sau organici adecvați, prin metode cunoscute în domeniu. Exemple reprezentative de acizi potriviți sunt acid maleic, fumărie, acetic, succinic, clorhidric, bromhidric, sulfuric, fosforic 29 sau metansulfonic. Preferabil, sarea de adiție cu acizi, acceptabilă din punct de vedere farmaceutic, pentru compusul cu formula (I), este sarea de adiție a acidului metansulfonic. 31

Sărurile de adiție cu baze ale compușilor cu formula (I) și (II) se pot obține cu baze anorganice sau organice adecvate, prin metode cunoscute în domeniu. Sărurile cationice sunt pre- 33 parate prin tratarea compusului de bază cu un exces de reactiv alvalin, cum ar fi hidroxid, carbonat sau alcoxid, conținând cationul adecvat sau cu o amină organică potrivită. Exemple 35 reprezentative de cationi sunt Li⁺, Na⁺, K⁺, Ca²⁺, Mg²⁺ și NH₄ ⁺. Forma preferată de sare pentru compusul cu formula (II) este 37

OSO₂'Na*

Așa cum este utilizat aici, alchil C₁₄ înseamnă o grupare alchil cu 1 ...4 atomi de carbon, 45 ramificată sau neramificată. Alchil include metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil și tbutil.Gruparea alchil preferată, notată R‘ este etil. 47

RO 119719 Β1 în mod obișnuit, procedeul este condus, combinând acidul 4-[(2-n-butil-5-formil-1 H-imidazol-1 -il)metil] benzoic sau compusul bisulfitic de adiție al acidului 4-[(2-n-butil-5-formil-1 H-imidazol-1 -il)metil]benzoic cu esterul mono-alchil C,^ al acidului (2-tienilmetil)propandioic, într-un solvent adecvat cum ar fi toluen, în prezența unui catalizator, de exemplu, în prezență de piperidină sau propionat de piperidiniu și un exces de acid propionic, la o temperatură potrivită, cum ar fi la o temperatură de 750C până la circa 1000C, preferabil la o temperatură de 80...850C, la presiune redusă, cum ar fi o presiune selectată din domeniul 230-330 mm Hg, preferabil de 280 mm Hg. Precursorii ester ai compusului cu formula (I) sunt hidrolizați la acidul carboxilic cu formula (I) corespunzător, utilizând o bază, cum ar fi hidroxid apos de sodiu sau potasiu. Apoi, se pot prepara sărurile acceptabile din punct de vedere farmaceutic așa cum s-a descris mai înainte.

Alternativ, acidul 4-[(2-n-butil-5-formil-1 H-imidazol-1 -il)metil] benzoic sau compusul bisulfit de adiție al acidului 4-[(2-n-butil-5-formil-1 H-imidazol-1 -il)metil]benzoic reacționează cu esterul mono-alchil C,al acidului (2-tienilmetil)propandioic pentru a se obține acidul (E)-a-[[2-butil[(4-carboxifenil) metil]-1 H-imidazol-5-il] metilen]-2-tiofen propanoic, prin încălzirea celor două substraturi în toluen, la reflux, la presiune redusă și în prezență de piperidină drept catalizator, iar intermediarul obținut, (E)-a-[[2-butil-[(4-carboxifenil)metil]-1 H-imidazol-5-il] metilen]-2-tiofen propanoatul de etil, este hidrolizat. Acidul 4-[(2-n-butil-5-formil-1 H-imidazol-1 -il)metil] benzoic sau compusul bisulfitic de adiție al acidului 4-[(2-n-butil-5-formil-1 H-imidazol-1 -il)metil]benzoic, esterul mono-alchil Ο_ν4 al acidului (2-tienilmetil) propandioic și toluenul se încarcă într-un vas de oțel căptușit cu sticlă și sunt încălzite inițial la 55...600C, pentru a se obține o soluție omogenă. Catalizatorul de piperidină în concentrație de 66%, procente molare, se adaugă în mediul de reacție și se încălzește la reflux (70 -750C), la presiune redusă. Condițiile de reflux sunt menținute timp de 20...35 h și, suplimentar, se adaugă esterul mono-alchil C_w al acidului (2-tienilmetil) propandioic. Când reacția este completă, în vas se adaugă apă și soluție apoasă de hidroxid de sodiu și amestecul este încălzit la reflux în condiții de presiune atmosferică, timp de 1...3 h. Reacția este considerată completă când cantitatea de (E)-a-[[2-butil-[(4-carboxifenil) metil]-1 H-imidazol-5-iI] metilen]-2-tiofen propanoat de etil este mai mică de 2%. Mediul de reacție este răcit la 45...5(/0 și cele 2 faze organică și apoasă, se separă. Faza de toluen este descărcată.

în faza apoasă se adaugă etanol și soluția se acidulează cu acid clorhidric apos până ce se atinge un pH de 5...5,4, menținând temperatura la 50...55’C. Suspensia obținută se răcește și se menține sub agitare la 1O...15°C, timp de 2 h. Produsul se separă prin centrifugare, se spală și se depozitează. Apoi, se pot prepara sărurile acceptabile din punct de vedere farmaceutic, așa cum au fost descrise mai înainte. '

Reacția dintre acidul 4-[(2-butil-5-formil-1 H-imidazol-1 -il)metil] benzoic sau compusul bisulfitic de adiție al acidului 4-[(2-n-butil-5-formil-1 H-imidazol-1 -il)metil]benzoic și esterul monoalchil C_M al acidului (2-tienilmetil) propandioic, catalizată de piperidină, se poate conduce cu succes în solvenți (și/sau sisteme de solvenți) alții decât toluen; acești solvenți includ ciclohexan, ciclohexan : dicloretan (12:5 sau 1:1), ciclohexan:piridină (12:5) și ciclohexan:acetat de etikpiridină (8:3:1).

Alți catalizatori care sunt utilizați cu succes în reacția acidului 4-[(2-butil-5-formil-1 H-imidazol-1 -il)metil]benzoic sau a compusului bisulfitic de adiție al acidului 4-[(2-n-butil-5-formil-1Himidazol-1-il)metil]benzoic cu esterul mono-alchil al acidului (2-tienilmetil) propandioic în toluen, la presiune redusă, includ, în afară de piperidină, morfolină, 1-metilpiperazină și pirolidină.

Se dau 2 exemple de realizare a invenției, care nu intenționează să limiteze domeniul acestei invenții, așa cum a fost definit anterior șfașa cum este revendicat în cele ce urmează.

RO 119719 Β1

Exemplul 1. Prepararea acidului (E)-a-[[2-butil-1-[(4-carboxifenil)metil-1H-imidazol-5il]metilen]-2-tiofen propanoic (Eprosartan) în vasul de reacție se încarcă 56,51 de toluen.

O cantitate de 15,29 kg ester mono-alchil C_V4 al acidului (2-tienilmetil)propandioic (testat 80,9% g/g) și 12,03 kg (28,83 moli) de compus bisulfitic de adiție al acidului 4- [ (2-n-butil-5-formil-1 H-imidazol-1-il)metil]benzoic (68,57% acid 4- [ (2-n-butil-5-formil-1 H-imidazol-1 -il)metil] benzoic) se încarcă în reactor și se pornește agitarea. Presiunea internă este redusă la 280 mm Hg, iar amestecul de reacție se încălzește la reflux menținând temperatura internă de reacție între 80 și 85’C, timp de 1 ...2 h. Temperatura în manta se menține la 110*C. Apa se colectează într-o trapă Dean-Stark.

într-un al doilea reactor se încarcă 19,01 toluen și 6,451 (86,46 moli) de acid propionic. în soluția rezultată, se adaugă treptat 2,851 (28,82 moli) de piperidină la temperatura camerei. Amestecul rezultat este agitat, timp de aproximativ 30 min.

Primul reactor este purjat cu azot și temperatura în manta este redusă la 800C. Se transferă soluția de propionat de piperidiniu-acid propionic în toluen din cel de al doilea reactor în primul reactor. Presiunea internă este redusă la 280 mm Hg și se încălzește la reflux, menținând temperatura internă a reacției între 80 și 850C. Temperatura mantalei se menține la 1400C. Apa se colectează într-o trapă Dean-Stark.

După 7,5 h, cantitatea de aldehidă a acidului 4-[(2-n-butil-5-formil-1 H-imidazol-1 -il)metil] benzoic) care rămâne în soluție este de aproximativ 20% și cantitatea de ester monoetilic al acidului (2-tienilmetil)propandioic care rămâne este de circa 20%. După 8,5 h se adaugă o cantitate de 1,53 kg (5,42 moli) de ester mono-alchil C₁₂ al acidului (2-tienilmetil)propandioic.

După 13,5 h, reacția este terminată și se răcește la 70’C. Cantitatea de aldehidă rămasă este de 5%. Se adaugă 651 de apă și 16,7 kg de hidroxid de sodiu sub formă de soluție apoasă 50% și amestecul de reacție este încălzit la reflux.

Se menține refluxarea timp de o oră. Prin analiza produșilor de reacție se determină prezența (E)-a-[[2-butil-[(4-carboxifenil)metil]-1 H-imidazol-5-il] metilen]-2-tiofen propanoatului de etil. Dacă se detectează se mai refluxează încă o jumătate de oră. Se repetă testarea.

Soluția este răcită la 60’C. Straturile se separă și la stratul de apă se adaugă 41,2 kg de etanol. Treptat pH-ul soluției se ajustează la 5,2 cu HCI 6N, la o temperatură de 60°C. Produsul începe să cristalizeze. Se răcește la temperatura camerei și se agită timp de două ore. Produsul se filtrează și se spală cu 2 x 37,5 I de apă.

Solidul este uscat la vid și, în final, se obțin 9,44 kg (77,2%).

Date analitice \

HPLC

Coloană	Zorbax SB-C18, 3,5 mm, 7,5 cm x 4,6 mm
Temperatura coloanei	400C
Debit	2,0 ml/min.
Preparare probă	8 ml din amestecul de reacție se antrenează cu un curent de azot și apoi se dizolvă în acetonitril: apă 50 : 50
Volum de injectare	2,0 ml

RO 119719 Β1

Tabel (continuare)

Lungime de undă de detectare Faza mobilă A Faza mobilă B Programarea gradientului	235 nm acetat de amoniu 0,1 M (pH 6,7) acetat de amoniu 0,1 M : acetonitril 50:50 De la 0 la 10 min, de la 100% faza mobilă A la 100% faza mobilă B cu gradient linear, 5 min. la 100% fază mobilă B, apoi reechilibrare timp de 5 min. la 100% cu faza mobilă A
Timp de realizare	15 min.
Timp de echilibrare	5 min.
Timp de retenție	acid 4-[(2-n-butil-5-formil-1 Himidazol-1-il)metil benzoic 4,81 min. acid(E)-a-[[2-butil-1- [(4-carboxifenil)metil]-1 Himidazol-5-il]metilen]-2-tiofen propanoic 4,58 min. acid (2-tienilmetil)propandioic 4,13 min. ester etilic al acidului (E)-a-[[2-butil-1-[(4-carboxifenil)metil]-1H-imidazol-5-propanoic 8,43 min

Exemplul 2. Prepararea acidului(E)-a-[[2-butil-1-(4-carboxifenil)metil-1H-imidazol-5-il]j metilen-2-tiofen propanoic (Eprosartan)j

Un vas de reacție din oțel căptușit cu sticlă este încărcat cu acid 4-[ (2-n-butil-5-formil-|

H-imidazol-1 -il)metil] benzoic, cu circa 1,9 echivalenți molari ester mono etilic al acidului(2-| tienilmetil)propandioicfață de acidul 4-[ (2-n-butil-5-formil-1 H-imidazol-1 -il)metil] benzoic testat| și circa 6,3 g toluen pentru un gram de acid 4-[(2-n-butil-5-formil-1 H-imidazol-1 -il)metil] benzoic testat și se încălzește la 55-60‘C. Se adaugă piperidină în proporție de aproximativ 66 % molare față de acidul 4-[(2-n-butil-5-formil-1 H-imidazol-1 -il)metiI] benzoic. Amestecul de reacție este apoi încălzit la reflux, cu îndepărtarea azeotropă a apei, la presiune redusă, astfel încât se menține o temperatură internă de circa 70-75’C. Reacția este monitorizată prin IPC1 pentru a urmări consumul materiei prime, acidul 4-[(2-n-butil-5-formil-1 H-^midazol-1 -il)metil] benzoic. Dacă după 12...30 h se regăsește o cantitate >10% din materia primă, acidul 4-[(2-n-butil-5-formil-1 H-imidazol-1 -il)metil] benzoic, se pot adăuga cantități suplimentare de ester monoetilic al acidului(2-tienilmetil)propandioic în proporție de 0,10 echivalenți pe șarjă față de acidul 4-[(2-nbutil-5-formil-1 H-imidazol-1 -il)metil]benzoic și reacția continuă. Când analiza IPC 1 indică faptul că reacția este practic completă, adică proporția de acid 4- [ (2-n-butil-5-formil-1 H-imidazol-1il)metil] benzoic rămâne <10 %, soluția este răcită la 60-65’C. Soluția răcită este tratată cu apă demineralizată în proporție de circa 6,8 g pentru gram de acid 4- [ (2-n-butil-5-formil-1 H-imidazol-1 -îl) metil] benzoic) și circa 2 ml soluție apoasă 6,7 N de hidroxid de sodiu pentru gramul de acid 4-[(2-n-butil-5-formil-1 H-imidazol-1 -il)metil] benzoic testat și amestecul este încălzit la reflux timp de circa 1,0-3,5 h. Mediul de reacție este testat, prin IPC 2, pentru a verifica conversia completă (<2,0 %) în produs. Soluția este apoi răcită la circa 50°C și straturile sunt separate. La faza apoasă se adaugă alcool etilic în proporție de circa 5,0 g pentru gramul de acid 4-[(2-n-butil-5-formil-1 H-imidazol-1-il)metil] benzoic și pH-ul este ajustat la circa 5,0-5,4 cu T

RO 119719 Β1 soluție apoasă 6N de acid clorhidric. Suspensia rezultată este agitată la circa 1O...15’C, timp 1 de circa 2 h, pentru precipitare completă. Produsul este izolat prin centrifugare , se spală de două ori cu apă și turta de filtrare umedă este utilizată direct în etapa următoare. Randamentul 3 corectat de produs izolat în această etapă este în mod obișnuit de circa 70-85%. Analiza unei probe uscate de produs de bază, în procente de greutate, prin HPLC față de o probă standard 5 indică de obicei o puritate relativă de circa 97-99%.

Date analitice 7

IPC 1

HPLC (Gradient) 9

Aparat: Se poate utiliza următorul echipament sau echivalentul său:

Instrument	Hewlett Packard, Model 1050
Sistem de pompare	pompă ternară, de joasă presiune cu amestecare de gradient, HP 1050
Injector	Autoprobă, serii HP 1050
Detector	UV, lungime de undă variabilă, serii HP1050
Condiții:
Coloană	Zorbax SB-C18, 7,5 cm x 4,6 mm, dimensiunea particulei 3,5 microni, fabricat de Rockland Technologies, Inc.
Solvent de diluare	acetonitril: apă de calitate HPLC 1:1
Eluant organic	acetonitril de calitate HPLC
Eluant apos	acetat de amoniu 0,1 M (pH = 6,7)
Preparare fază mobilă	faza mobilă A = acetat de amoniu 0,1 M faza mobilă B = acetat de amoniu 0,1 M: acetonitril 50:50
Lungime de undă de detectare	235 nm, 0,1 AUFS
Debit	2,0 ml/min
Temperatură	400C '
Volum de injectare	20 pl
Timp de analiză	20 min
Timp de reechilibrare	6 min
Preparare probă	Aproximativ 30 mg (2 picături) de amestec de reacție se cântăresc într-un balon cotat de 25 ml și se usucă sub curent de azot. Balonul cotat este umplut la volum cu solvent de diluare. Proba se supune procedeului de sonicare timp de 10 min și este lăsată să se răcească la temperatura camerei.

RO 119719 Β1

Tabel (continuare)

Programarea gradientului

1) . Compoziția inițială a solventului -0% gradient fază mobilă B 2) . Gradient linear de la 0% la 100% fază mobilă B în 10 min. 3) . Menținut la 100% fază mobilă B timp de 5 min. 4) Gradient linear de la 100% la 0% fază mobilă B în 5 min. 5) . Reechilibrare la 0% fază mobilă B timp de 6 min.

IPC2

HPLC (Gradient)

Aparat: Se poate utiliza următorul echipament sau echivalentul său:

Instrument	Hewlett Packard, Model 1050
Sistem de pompare	pompă ternară, de joasă presiune cu amestecare de gradient, HP 1050
Injector	Aparat automat pentru luarea probelor, serii HP 1050
Detector	UV, lungime de undă variabilă, serii HP 1050
Condiții:
Coloană	Spherisorb SCX, 5 pm, 250 mm x 4,6 mm,
Solvent de diluare	acetonitril: apă de calitate HPLC 1:5
Eluant organic Eluant tampon apos A	acetonitril de calitate HPLC 11,5g fosfat diacid de amoniu dizolvat în 1000 ml apă ajustat la pH 2,5 cu acid fosforic
Preparare fază mobilă	fază mobilă A=200 ml tampon A, 700 ml apă, 100 ml acetonitril fază mobilă B=200 ml tampon A, 450 ml apă, 100 ml acetonitril
Detectare la lungime de undă	235 nm
Viteză de curgere	2,0 ml/min.
Temperatură	60°C
Volum de injectare	10 pl
Timp de analiză	20 min
Timp de reechilibrare	5 min
Preparare probă	Se transferă 20 ml din proba IPC într-un pahar de 50 ml. Se agită și dacă este necesar se adaugă metanol (1 la 2 ml) până când soluția este omogenă. Utilizând o pipetă-Pasteur se transferă 4 picături din proba IPC (50 pl) într-un balon volumetric de 25 ml. Se diluează cu 20 ml de fază mobilă B și se supune procedeului de sonicare timp de 1 min.

RO 119719 Β1 i

Programarea gradientului

1) . Compoziție solvent de la 0 la 3 min.: 0% fază mobilă B

2) . Gradient linear de la 0% la 100% fază mobilă B în 1 min.

3) Menținut la 100% fază mobilă B timp de 16 min.

4) Gradient linear de la 100% la 0% fază mobilă B în 5 min.

5) . Reechilibrare la 0% fază mobilă B timp de 5 min.

Claims

Revendicări

1. Procedeu pentru prepararea eprosartanului, compus cu formula (I):

(I) sau a unei sări acceptabile farmaceutic, a acestuia, caracterizat prin aceea că un compus cu formula (II):

HOOC (Π) sau o sare de adiție cu un acid sau o bază a acestuia, reacționează cu un compus cu formula (III):

COjR* în care R’ este alchil C^, la presiune redusă selectată din intervalul de 230 până la 330 mm coloană de Hg, în prezență de catalizator de piperidină sau propionat de piperidină și exces de acid propionic, urmată de hidroliza grupării esterice -CO₂R’ utilizând o bază și, opțional, formarea unei sări acceptabile farmaceutic.
2. Procedeu conform revendicării 1, în care compusul cu formula (II) este

OSOjNa*

RO 119719 Β1
3. Procedeu conform revendicării 1, în care sarea acceptabilă farmaceutic a compusului cu formula (I) este sarea cu acidul metansulfonic.
4. Procedeu conform revendicării 1, în care catalizatorul este propionat de piperidiniu și acid propionic în exces.
5. Procedeu conform revendicării 1, în care presiunea este redusă la 280 mm coloană de Hg.
6. Procedeu conform revendicării 1, în care catalizatorul este piperidină.
7. Procedeu pentru prepararea eprosartanului, compus cu formula (I):

(O sau a unei sări acceptabile farmaceutic a acestuia, caracterizat prin aceea că un compus cu formula (IV): sau o sare de adiție cu un acid sau o bază a acestuia, reacționează cu un compus cu formula (III):

COjR* în care FT este alchil C^, la presiune redusă aleasă din intervalul de la 230 până la 330 mm coloană de Hg, în prezență de catalizator de piperidină sau propionat de piperidină și exces de acid propionic, urmată de hidroliză grupării esterice -CO₂R’, utilizând o bază și, opțional, formarea unei sări acceptabile farmaceutic. _x
8. Procedeu conform revendicării 7, în care sarea acceptabilă farmaceutic, a compusului cu formula (I), este sarea cu acidul metansulfonic.
9. Procedeu conform revendicării 7, în care catalizatorul este propionat de piperidiniu și acid propionic în exces.
10. Procedeu conform revendicării 7, în care presiunea este redusă la 280 mm coloană de Hg.
11. Procedeu conform revendicării 7, în care catalizatorul este piperidină.