RO119719B1 - Procedeu pentru prepararea eprosartanului - Google Patents
Procedeu pentru prepararea eprosartanului Download PDFInfo
- Publication number
- RO119719B1 RO119719B1 RO99-00885A RO9900885A RO119719B1 RO 119719 B1 RO119719 B1 RO 119719B1 RO 9900885 A RO9900885 A RO 9900885A RO 119719 B1 RO119719 B1 RO 119719B1
- Authority
- RO
- Romania
- Prior art keywords
- acid
- compound
- formula
- butyl
- methyl
- Prior art date
Links
- 239000002080 C09CA02 - Eprosartan Substances 0.000 title claims abstract description 14
- OROAFUQRIXKEMV-LDADJPATSA-N eprosartan Chemical compound C=1C=C(C(O)=O)C=CC=1CN1C(CCCC)=NC=C1\C=C(C(O)=O)/CC1=CC=CS1 OROAFUQRIXKEMV-LDADJPATSA-N 0.000 title claims abstract description 14
- 229960004563 eprosartan Drugs 0.000 title claims abstract description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract 3
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 24
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 23
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 13
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 11
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 claims abstract description 9
- QHDUBNMGSDGCKZ-UHFFFAOYSA-N piperidin-1-ium;propanoate Chemical compound CCC(O)=O.C1CCNCC1 QHDUBNMGSDGCKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 27
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-O Piperidinium(1+) Chemical compound C1CC[NH2+]CC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims 2
- -1 bisulphite compound Chemical class 0.000 abstract description 23
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 19
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 abstract description 19
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 18
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 24
- QLMGJDCOKQGJKF-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-butyl-5-formylimidazol-1-yl)methyl]benzoic acid Chemical compound CCCCC1=NC=C(C=O)N1CC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 QLMGJDCOKQGJKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 8
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 7
- PGGOEUVKDHKGKQ-UHFFFAOYSA-N 2-(thiophen-2-ylmethyl)propanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(C(O)=O)CC1=CC=CS1 PGGOEUVKDHKGKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 6
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 6
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 5
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWLPBLYKEWSWPD-UHFFFAOYSA-N o-toluic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(O)=O ZWLPBLYKEWSWPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUQCXKPYUFIPQK-UHFFFAOYSA-N 1-O-ethyl 3-O-(thiophen-2-ylmethyl) propanedioate Chemical compound C(CC(=O)OCC)(=O)OCC=1SC=CC=1 PUQCXKPYUFIPQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQEXIXXJFSQPNA-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole-5-carbaldehyde Chemical class O=CC1=CNC=N1 ZQEXIXXJFSQPNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTHGVOCFAZSNNA-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-1h-imidazole-5-carbaldehyde Chemical compound CCCCC1=NC=C(C=O)N1 PTHGVOCFAZSNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- IQZYFYFPIDNTKT-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2-ethylpyridine Chemical compound CC(O)=O.CCC1=CC=CC=N1 IQZYFYFPIDNTKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- LFVGISIMTYGQHF-UHFFFAOYSA-N ammonium dihydrogen phosphate Chemical compound [NH4+].OP(O)([O-])=O LFVGISIMTYGQHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940126317 angiotensin II receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XJDQUPFWVIUWNZ-UHFFFAOYSA-N o-ethyl propanethioate Chemical compound CCOC(=S)CC XJDQUPFWVIUWNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- DZWPLVNHROYBEH-UHFFFAOYSA-N piperidin-1-ium;propanoate;propanoic acid Chemical compound CCC(O)=O.CCC([O-])=O.C1CC[NH2+]CC1 DZWPLVNHROYBEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008085 renal dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 125000005301 thienylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(S1)C([H])([H])* 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Invenţia se referă la un procedeu pentru prepararea eprosartanului care constă în reacţia acidului 4-[(2-n-butil-5-formil-1H-imidazol-1-il)metil]benzoic sau a compusului bisulfitic de adţie al acestuia cu esterul monoalchil C1-4 al acidului (2-tienilmetil) propandioic, în condiţii de presiune redusă şi în prezenţa unui catalizator de piperidină sau propionat de piperidină şi acid propionic în exces. ŕ
Description
Invenția se referă la un procedeu pentru prepararea eprosartanului, antagonist al receptorului de angiotensină II, utilizat la tratarea hipertensiunii, atacului cardiac congestiv și a disfuncției renale.
Brevetul US 5185351 descrie procedee pentru prepararea compușilor imidazolici. Unul dintre procedeele descrise în acest brevet este reacția unei aldehide cu un malonat semiacid, semiester. Deși prin procedeele descrise în acest brevet se obțin imidazolii revendicați, se resimte necesitatea îmbunătățirii acestor procedee, atunci când sunt preparați compuși, cum ar fi eprosartan, pe scară comercială.
Keenan ș.a. descriu în Journal of Medicinal Chemistry, US, American Chemical Society, voi. 36, nr. 13,1993, pag. 1880-1892 un procedeu de obținere a eprosantanului prin condensarea directă a unui derivat al imidazol-5-carboxialdehidei sau a aductului bisulfitic de condensare al acidului 4-[(2-n-butil-5-formil-1 H-imidazol-1 -il)metil]benzoic, procedeul decurgând cu un randament de 40%.
De asemenea, brevetele EP 0641203 și US 5185351 descriu, la modul general, obținerea eprosartanului prin reacția unui derivat al imidazol-5-carboxaldehidei cu un monoester al acidului 3-(2-tienil)propandioic.
S-a constatat că eprosartanul poate fi preparat prin reacția acidului 4-[(2-n-butil-5-formil1 H-imidazol-1 -il)metil] benzoic sau a compusului bisulfit de adiție al acidului 4-[(2-n-butil-5-formil-1 H-imidazol-1 -il)metil]benzoic, conform publicației cererii internaționale de brevet WO 95/32189, cu esterul mono-alchil CM al acidului (2-tienilmetil)propandioic, pentru a se obține eprosartanul printr-un procedeu eficient, cu randament mare și de mare puritate. Eficiența acestui procedeu, calitatea și randamentul de produs imidazolic sunt condiții importante atunci când produsul respectiv este preparat pe scară largă pentru utilizare terapeutică.
Procedeul conform invenției înlătură dezavantajele menționate prin aceea că eprosartanul, și anume, acidul (E)-a[[2-butil-[(4-carboxifenil)metil]-1 H-imidazol-5-il]metilen]-2-tiofen propanoic, având formula (I):
(D se obține prin reacția unui compus cu formula (II)
HOOC
(Π) sau a unei sări de adiție cu un acid sau o bază a acestuia, cu un compus cu formula (III) în care R’ este alchil Cw,
RO 119719 Β1 la presiune redusă selectată din intervalul de 230 până la 330 mm coloană de Hg, în prezență 1 de catalizator de piperidină sau propionat de piperidină și exces de acid propionic, urmată de hidroliza grupării esterice -CO2R’ utilizând o bază și, opțional, formarea unei sări acceptabile 3 farmaceutic.
Un alt obiect al invenției se referă la un procedeu de obținere a eprosartanului care 5 constă în reacția unui compus cu formula (IV)
(IV) sau a unei sări de adiție a acestuia cu un acid sau o bază, cu un compus cu formula (III)
în care R’ este alchil C, la presiune redusă aleasă din intervalul de la 230 până la 330 mm co- 21 Ioană de Hg, în prezență de catalizator de piperidină sau propionat de piperidină și exces de acid propionic, urmată de hidroliza grupării esterice -CO2R’ utilizând o bază și, opțional, forma- 23 rea unei sări acceptabile farmaceutic.
Prin aplicarea procedeului conform invenției, se obține eprosartan de puritate înaltă pen- 25 tru utilizare terapeutică, cu randamente superioare.
Sărurile de adiție cu acizi ale compușilor cu formula (I) și (II) se pot obține cu acizi anor- 27 ganici sau organici adecvați, prin metode cunoscute în domeniu. Exemple reprezentative de acizi potriviți sunt acid maleic, fumărie, acetic, succinic, clorhidric, bromhidric, sulfuric, fosforic 29 sau metansulfonic. Preferabil, sarea de adiție cu acizi, acceptabilă din punct de vedere farmaceutic, pentru compusul cu formula (I), este sarea de adiție a acidului metansulfonic. 31
Sărurile de adiție cu baze ale compușilor cu formula (I) și (II) se pot obține cu baze anorganice sau organice adecvate, prin metode cunoscute în domeniu. Sărurile cationice sunt pre- 33 parate prin tratarea compusului de bază cu un exces de reactiv alvalin, cum ar fi hidroxid, carbonat sau alcoxid, conținând cationul adecvat sau cu o amină organică potrivită. Exemple 35 reprezentative de cationi sunt Li+, Na+, K+, Ca2+, Mg2+ și NH4 +. Forma preferată de sare pentru compusul cu formula (II) este 37
OSO2'Na*
Așa cum este utilizat aici, alchil C14 înseamnă o grupare alchil cu 1 ...4 atomi de carbon, 45 ramificată sau neramificată. Alchil include metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil și tbutil.Gruparea alchil preferată, notată R‘ este etil. 47
RO 119719 Β1 în mod obișnuit, procedeul este condus, combinând acidul 4-[(2-n-butil-5-formil-1 H-imidazol-1 -il)metil] benzoic sau compusul bisulfitic de adiție al acidului 4-[(2-n-butil-5-formil-1 H-imidazol-1 -il)metil]benzoic cu esterul mono-alchil C,^ al acidului (2-tienilmetil)propandioic, într-un solvent adecvat cum ar fi toluen, în prezența unui catalizator, de exemplu, în prezență de piperidină sau propionat de piperidiniu și un exces de acid propionic, la o temperatură potrivită, cum ar fi la o temperatură de 750C până la circa 1000C, preferabil la o temperatură de 80...850C, la presiune redusă, cum ar fi o presiune selectată din domeniul 230-330 mm Hg, preferabil de 280 mm Hg. Precursorii ester ai compusului cu formula (I) sunt hidrolizați la acidul carboxilic cu formula (I) corespunzător, utilizând o bază, cum ar fi hidroxid apos de sodiu sau potasiu. Apoi, se pot prepara sărurile acceptabile din punct de vedere farmaceutic așa cum s-a descris mai înainte.
Alternativ, acidul 4-[(2-n-butil-5-formil-1 H-imidazol-1 -il)metil] benzoic sau compusul bisulfit de adiție al acidului 4-[(2-n-butil-5-formil-1 H-imidazol-1 -il)metil]benzoic reacționează cu esterul mono-alchil C,al acidului (2-tienilmetil)propandioic pentru a se obține acidul (E)-a-[[2-butil[(4-carboxifenil) metil]-1 H-imidazol-5-il] metilen]-2-tiofen propanoic, prin încălzirea celor două substraturi în toluen, la reflux, la presiune redusă și în prezență de piperidină drept catalizator, iar intermediarul obținut, (E)-a-[[2-butil-[(4-carboxifenil)metil]-1 H-imidazol-5-il] metilen]-2-tiofen propanoatul de etil, este hidrolizat. Acidul 4-[(2-n-butil-5-formil-1 H-imidazol-1 -il)metil] benzoic sau compusul bisulfitic de adiție al acidului 4-[(2-n-butil-5-formil-1 H-imidazol-1 -il)metil]benzoic, esterul mono-alchil Ον4 al acidului (2-tienilmetil) propandioic și toluenul se încarcă într-un vas de oțel căptușit cu sticlă și sunt încălzite inițial la 55...600C, pentru a se obține o soluție omogenă. Catalizatorul de piperidină în concentrație de 66%, procente molare, se adaugă în mediul de reacție și se încălzește la reflux (70 -750C), la presiune redusă. Condițiile de reflux sunt menținute timp de 20...35 h și, suplimentar, se adaugă esterul mono-alchil Cw al acidului (2-tienilmetil) propandioic. Când reacția este completă, în vas se adaugă apă și soluție apoasă de hidroxid de sodiu și amestecul este încălzit la reflux în condiții de presiune atmosferică, timp de 1...3 h. Reacția este considerată completă când cantitatea de (E)-a-[[2-butil-[(4-carboxifenil) metil]-1 H-imidazol-5-iI] metilen]-2-tiofen propanoat de etil este mai mică de 2%. Mediul de reacție este răcit la 45...5(/0 și cele 2 faze organică și apoasă, se separă. Faza de toluen este descărcată.
în faza apoasă se adaugă etanol și soluția se acidulează cu acid clorhidric apos până ce se atinge un pH de 5...5,4, menținând temperatura la 50...55’C. Suspensia obținută se răcește și se menține sub agitare la 1O...15°C, timp de 2 h. Produsul se separă prin centrifugare, se spală și se depozitează. Apoi, se pot prepara sărurile acceptabile din punct de vedere farmaceutic, așa cum au fost descrise mai înainte. '
Reacția dintre acidul 4-[(2-butil-5-formil-1 H-imidazol-1 -il)metil] benzoic sau compusul bisulfitic de adiție al acidului 4-[(2-n-butil-5-formil-1 H-imidazol-1 -il)metil]benzoic și esterul monoalchil CM al acidului (2-tienilmetil) propandioic, catalizată de piperidină, se poate conduce cu succes în solvenți (și/sau sisteme de solvenți) alții decât toluen; acești solvenți includ ciclohexan, ciclohexan : dicloretan (12:5 sau 1:1), ciclohexan:piridină (12:5) și ciclohexan:acetat de etikpiridină (8:3:1).
Alți catalizatori care sunt utilizați cu succes în reacția acidului 4-[(2-butil-5-formil-1 H-imidazol-1 -il)metil]benzoic sau a compusului bisulfitic de adiție al acidului 4-[(2-n-butil-5-formil-1Himidazol-1-il)metil]benzoic cu esterul mono-alchil al acidului (2-tienilmetil) propandioic în toluen, la presiune redusă, includ, în afară de piperidină, morfolină, 1-metilpiperazină și pirolidină.
Se dau 2 exemple de realizare a invenției, care nu intenționează să limiteze domeniul acestei invenții, așa cum a fost definit anterior șfașa cum este revendicat în cele ce urmează.
RO 119719 Β1
Exemplul 1. Prepararea acidului (E)-a-[[2-butil-1-[(4-carboxifenil)metil-1H-imidazol-5il]metilen]-2-tiofen propanoic (Eprosartan) în vasul de reacție se încarcă 56,51 de toluen.
O cantitate de 15,29 kg ester mono-alchil CV4 al acidului (2-tienilmetil)propandioic (testat 80,9% g/g) și 12,03 kg (28,83 moli) de compus bisulfitic de adiție al acidului 4- [ (2-n-butil-5-formil-1 H-imidazol-1-il)metil]benzoic (68,57% acid 4- [ (2-n-butil-5-formil-1 H-imidazol-1 -il)metil] benzoic) se încarcă în reactor și se pornește agitarea. Presiunea internă este redusă la 280 mm Hg, iar amestecul de reacție se încălzește la reflux menținând temperatura internă de reacție între 80 și 85’C, timp de 1 ...2 h. Temperatura în manta se menține la 110*C. Apa se colectează într-o trapă Dean-Stark.
într-un al doilea reactor se încarcă 19,01 toluen și 6,451 (86,46 moli) de acid propionic. în soluția rezultată, se adaugă treptat 2,851 (28,82 moli) de piperidină la temperatura camerei. Amestecul rezultat este agitat, timp de aproximativ 30 min.
Primul reactor este purjat cu azot și temperatura în manta este redusă la 800C. Se transferă soluția de propionat de piperidiniu-acid propionic în toluen din cel de al doilea reactor în primul reactor. Presiunea internă este redusă la 280 mm Hg și se încălzește la reflux, menținând temperatura internă a reacției între 80 și 850C. Temperatura mantalei se menține la 1400C. Apa se colectează într-o trapă Dean-Stark.
După 7,5 h, cantitatea de aldehidă a acidului 4-[(2-n-butil-5-formil-1 H-imidazol-1 -il)metil] benzoic) care rămâne în soluție este de aproximativ 20% și cantitatea de ester monoetilic al acidului (2-tienilmetil)propandioic care rămâne este de circa 20%. După 8,5 h se adaugă o cantitate de 1,53 kg (5,42 moli) de ester mono-alchil C12 al acidului (2-tienilmetil)propandioic.
După 13,5 h, reacția este terminată și se răcește la 70’C. Cantitatea de aldehidă rămasă este de 5%. Se adaugă 651 de apă și 16,7 kg de hidroxid de sodiu sub formă de soluție apoasă 50% și amestecul de reacție este încălzit la reflux.
Se menține refluxarea timp de o oră. Prin analiza produșilor de reacție se determină prezența (E)-a-[[2-butil-[(4-carboxifenil)metil]-1 H-imidazol-5-il] metilen]-2-tiofen propanoatului de etil. Dacă se detectează se mai refluxează încă o jumătate de oră. Se repetă testarea.
Soluția este răcită la 60’C. Straturile se separă și la stratul de apă se adaugă 41,2 kg de etanol. Treptat pH-ul soluției se ajustează la 5,2 cu HCI 6N, la o temperatură de 60°C. Produsul începe să cristalizeze. Se răcește la temperatura camerei și se agită timp de două ore. Produsul se filtrează și se spală cu 2 x 37,5 I de apă.
Solidul este uscat la vid și, în final, se obțin 9,44 kg (77,2%).
Date analitice \
HPLC
| Coloană | Zorbax SB-C18, 3,5 mm, 7,5 cm x 4,6 mm |
| Temperatura coloanei | 400C |
| Debit | 2,0 ml/min. |
| Preparare probă | 8 ml din amestecul de reacție se antrenează cu un curent de azot și apoi se dizolvă în acetonitril: apă 50 : 50 |
| Volum de injectare | 2,0 ml |
RO 119719 Β1
Tabel (continuare)
| Lungime de undă de detectare Faza mobilă A Faza mobilă B Programarea gradientului | 235 nm acetat de amoniu 0,1 M (pH 6,7) acetat de amoniu 0,1 M : acetonitril 50:50 De la 0 la 10 min, de la 100% faza mobilă A la 100% faza mobilă B cu gradient linear, 5 min. la 100% fază mobilă B, apoi reechilibrare timp de 5 min. la 100% cu faza mobilă A |
| Timp de realizare | 15 min. |
| Timp de echilibrare | 5 min. |
| Timp de retenție | acid 4-[(2-n-butil-5-formil-1 Himidazol-1-il)metil benzoic 4,81 min. acid(E)-a-[[2-butil-1- [(4-carboxifenil)metil]-1 Himidazol-5-il]metilen]-2-tiofen propanoic 4,58 min. acid (2-tienilmetil)propandioic 4,13 min. ester etilic al acidului (E)-a-[[2-butil-1-[(4-carboxifenil)metil]-1H-imidazol-5-propanoic 8,43 min |
Exemplul 2. Prepararea acidului(E)-a-[[2-butil-1-(4-carboxifenil)metil-1H-imidazol-5-il]j metilen-2-tiofen propanoic (Eprosartan)j
Un vas de reacție din oțel căptușit cu sticlă este încărcat cu acid 4-[ (2-n-butil-5-formil-|
H-imidazol-1 -il)metil] benzoic, cu circa 1,9 echivalenți molari ester mono etilic al acidului(2-| tienilmetil)propandioicfață de acidul 4-[ (2-n-butil-5-formil-1 H-imidazol-1 -il)metil] benzoic testat| și circa 6,3 g toluen pentru un gram de acid 4-[(2-n-butil-5-formil-1 H-imidazol-1 -il)metil] benzoic testat și se încălzește la 55-60‘C. Se adaugă piperidină în proporție de aproximativ 66 % molare față de acidul 4-[(2-n-butil-5-formil-1 H-imidazol-1 -il)metiI] benzoic. Amestecul de reacție este apoi încălzit la reflux, cu îndepărtarea azeotropă a apei, la presiune redusă, astfel încât se menține o temperatură internă de circa 70-75’C. Reacția este monitorizată prin IPC1 pentru a urmări consumul materiei prime, acidul 4-[(2-n-butil-5-formil-1 H-^midazol-1 -il)metil] benzoic. Dacă după 12...30 h se regăsește o cantitate >10% din materia primă, acidul 4-[(2-n-butil-5-formil-1 H-imidazol-1 -il)metil] benzoic, se pot adăuga cantități suplimentare de ester monoetilic al acidului(2-tienilmetil)propandioic în proporție de 0,10 echivalenți pe șarjă față de acidul 4-[(2-nbutil-5-formil-1 H-imidazol-1 -il)metil]benzoic și reacția continuă. Când analiza IPC 1 indică faptul că reacția este practic completă, adică proporția de acid 4- [ (2-n-butil-5-formil-1 H-imidazol-1il)metil] benzoic rămâne <10 %, soluția este răcită la 60-65’C. Soluția răcită este tratată cu apă demineralizată în proporție de circa 6,8 g pentru gram de acid 4- [ (2-n-butil-5-formil-1 H-imidazol-1 -îl) metil] benzoic) și circa 2 ml soluție apoasă 6,7 N de hidroxid de sodiu pentru gramul de acid 4-[(2-n-butil-5-formil-1 H-imidazol-1 -il)metil] benzoic testat și amestecul este încălzit la reflux timp de circa 1,0-3,5 h. Mediul de reacție este testat, prin IPC 2, pentru a verifica conversia completă (<2,0 %) în produs. Soluția este apoi răcită la circa 50°C și straturile sunt separate. La faza apoasă se adaugă alcool etilic în proporție de circa 5,0 g pentru gramul de acid 4-[(2-n-butil-5-formil-1 H-imidazol-1-il)metil] benzoic și pH-ul este ajustat la circa 5,0-5,4 cu T
RO 119719 Β1 soluție apoasă 6N de acid clorhidric. Suspensia rezultată este agitată la circa 1O...15’C, timp 1 de circa 2 h, pentru precipitare completă. Produsul este izolat prin centrifugare , se spală de două ori cu apă și turta de filtrare umedă este utilizată direct în etapa următoare. Randamentul 3 corectat de produs izolat în această etapă este în mod obișnuit de circa 70-85%. Analiza unei probe uscate de produs de bază, în procente de greutate, prin HPLC față de o probă standard 5 indică de obicei o puritate relativă de circa 97-99%.
Date analitice 7
IPC 1
HPLC (Gradient) 9
Aparat: Se poate utiliza următorul echipament sau echivalentul său:
| Instrument | Hewlett Packard, Model 1050 |
| Sistem de pompare | pompă ternară, de joasă presiune cu amestecare de gradient, HP 1050 |
| Injector | Autoprobă, serii HP 1050 |
| Detector | UV, lungime de undă variabilă, serii HP1050 |
| Condiții: | |
| Coloană | Zorbax SB-C18, 7,5 cm x 4,6 mm, dimensiunea particulei 3,5 microni, fabricat de Rockland Technologies, Inc. |
| Solvent de diluare | acetonitril: apă de calitate HPLC 1:1 |
| Eluant organic | acetonitril de calitate HPLC |
| Eluant apos | acetat de amoniu 0,1 M (pH = 6,7) |
| Preparare fază mobilă | faza mobilă A = acetat de amoniu 0,1 M faza mobilă B = acetat de amoniu 0,1 M: acetonitril 50:50 |
| Lungime de undă de detectare | 235 nm, 0,1 AUFS |
| Debit | 2,0 ml/min |
| Temperatură | 400C ' |
| Volum de injectare | 20 pl |
| Timp de analiză | 20 min |
| Timp de reechilibrare | 6 min |
| Preparare probă | Aproximativ 30 mg (2 picături) de amestec de reacție se cântăresc într-un balon cotat de 25 ml și se usucă sub curent de azot. Balonul cotat este umplut la volum cu solvent de diluare. Proba se supune procedeului de sonicare timp de 10 min și este lăsată să se răcească la temperatura camerei. |
RO 119719 Β1
Tabel (continuare)
| Programarea gradientului | 1) . Compoziția inițială a solventului -0% gradient fază mobilă B 2) . Gradient linear de la 0% la 100% fază mobilă B în 10 min. 3) . Menținut la 100% fază mobilă B timp de 5 min. 4) Gradient linear de la 100% la 0% fază mobilă B în 5 min. 5) . Reechilibrare la 0% fază mobilă B timp de 6 min. |
IPC2
HPLC (Gradient)
Aparat: Se poate utiliza următorul echipament sau echivalentul său:
| Instrument | Hewlett Packard, Model 1050 |
| Sistem de pompare | pompă ternară, de joasă presiune cu amestecare de gradient, HP 1050 |
| Injector | Aparat automat pentru luarea probelor, serii HP 1050 |
| Detector | UV, lungime de undă variabilă, serii HP 1050 |
| Condiții: | |
| Coloană | Spherisorb SCX, 5 pm, 250 mm x 4,6 mm, |
| Solvent de diluare | acetonitril: apă de calitate HPLC 1:5 |
| Eluant organic Eluant tampon apos A | acetonitril de calitate HPLC 11,5g fosfat diacid de amoniu dizolvat în 1000 ml apă ajustat la pH 2,5 cu acid fosforic |
| Preparare fază mobilă | fază mobilă A=200 ml tampon A, 700 ml apă, 100 ml acetonitril fază mobilă B=200 ml tampon A, 450 ml apă, 100 ml acetonitril |
| Detectare la lungime de undă | 235 nm |
| Viteză de curgere | 2,0 ml/min. |
| Temperatură | 60°C |
| Volum de injectare | 10 pl |
| Timp de analiză | 20 min |
| Timp de reechilibrare | 5 min |
| Preparare probă | Se transferă 20 ml din proba IPC într-un pahar de 50 ml. Se agită și dacă este necesar se adaugă metanol (1 la 2 ml) până când soluția este omogenă. Utilizând o pipetă-Pasteur se transferă 4 picături din proba IPC (50 pl) într-un balon volumetric de 25 ml. Se diluează cu 20 ml de fază mobilă B și se supune procedeului de sonicare timp de 1 min. |
RO 119719 Β1 i
Programarea gradientului
1) . Compoziție solvent de la 0 la 3 min.: 0% fază mobilă B
2) . Gradient linear de la 0% la 100% fază mobilă B în 1 min.
3) Menținut la 100% fază mobilă B timp de 16 min.
4) Gradient linear de la 100% la 0% fază mobilă B în 5 min.
5) . Reechilibrare la 0% fază mobilă B timp de 5 min.
Claims (11)
- Revendicări1. Procedeu pentru prepararea eprosartanului, compus cu formula (I):(I) sau a unei sări acceptabile farmaceutic, a acestuia, caracterizat prin aceea că un compus cu formula (II):HOOC (Π) sau o sare de adiție cu un acid sau o bază a acestuia, reacționează cu un compus cu formula (III):COjR* în care R’ este alchil C^, la presiune redusă selectată din intervalul de 230 până la 330 mm coloană de Hg, în prezență de catalizator de piperidină sau propionat de piperidină și exces de acid propionic, urmată de hidroliza grupării esterice -CO2R’ utilizând o bază și, opțional, formarea unei sări acceptabile farmaceutic.
- 2. Procedeu conform revendicării 1, în care compusul cu formula (II) esteOSOjNa*RO 119719 Β1
- 3. Procedeu conform revendicării 1, în care sarea acceptabilă farmaceutic a compusului cu formula (I) este sarea cu acidul metansulfonic.
- 4. Procedeu conform revendicării 1, în care catalizatorul este propionat de piperidiniu și acid propionic în exces.
- 5. Procedeu conform revendicării 1, în care presiunea este redusă la 280 mm coloană de Hg.
- 6. Procedeu conform revendicării 1, în care catalizatorul este piperidină.
- 7. Procedeu pentru prepararea eprosartanului, compus cu formula (I):(O sau a unei sări acceptabile farmaceutic a acestuia, caracterizat prin aceea că un compus cu formula (IV): sau o sare de adiție cu un acid sau o bază a acestuia, reacționează cu un compus cu formula (III):COjR* în care FT este alchil C^, la presiune redusă aleasă din intervalul de la 230 până la 330 mm coloană de Hg, în prezență de catalizator de piperidină sau propionat de piperidină și exces de acid propionic, urmată de hidroliză grupării esterice -CO2R’, utilizând o bază și, opțional, formarea unei sări acceptabile farmaceutic. x
- 8. Procedeu conform revendicării 7, în care sarea acceptabilă farmaceutic, a compusului cu formula (I), este sarea cu acidul metansulfonic.
- 9. Procedeu conform revendicării 7, în care catalizatorul este propionat de piperidiniu și acid propionic în exces.
- 10. Procedeu conform revendicării 7, în care presiunea este redusă la 280 mm coloană de Hg.
- 11. Procedeu conform revendicării 7, în care catalizatorul este piperidină.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US3819597P | 1997-02-14 | 1997-02-14 | |
| PCT/US1998/002412 WO1998035963A1 (en) | 1997-02-14 | 1998-02-13 | Process for preparing eprosartan |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RO119719B1 true RO119719B1 (ro) | 2005-02-28 |
Family
ID=21898583
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RO99-00885A RO119719B1 (ro) | 1997-02-14 | 1998-02-13 | Procedeu pentru prepararea eprosartanului |
Country Status (41)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6172237B1 (ro) |
| EP (1) | EP0970073B1 (ro) |
| JP (1) | JP4537499B2 (ro) |
| KR (1) | KR100573638B1 (ro) |
| CN (1) | CN1085208C (ro) |
| AP (1) | AP1128A (ro) |
| AR (1) | AR011125A1 (ro) |
| AT (1) | ATE280765T1 (ro) |
| AU (1) | AU730383B2 (ro) |
| BG (1) | BG63804B1 (ro) |
| BR (1) | BR9808664A (ro) |
| CA (1) | CA2281708C (ro) |
| CO (1) | CO4950550A1 (ro) |
| CY (1) | CY2555B1 (ro) |
| CZ (1) | CZ296349B6 (ro) |
| DE (1) | DE69827240T2 (ro) |
| DK (1) | DK0970073T3 (ro) |
| EA (1) | EA001659B1 (ro) |
| EG (1) | EG23935A (ro) |
| ES (1) | ES2231963T3 (ro) |
| HU (1) | HU228781B1 (ro) |
| ID (1) | ID23181A (ro) |
| IL (1) | IL131309A (ro) |
| IN (2) | IN187999B (ro) |
| MA (1) | MA24470A1 (ro) |
| MY (1) | MY118704A (ro) |
| NO (1) | NO317194B1 (ro) |
| NZ (1) | NZ337180A (ro) |
| OA (1) | OA11146A (ro) |
| PE (1) | PE59299A1 (ro) |
| PL (1) | PL192838B1 (ro) |
| PT (1) | PT970073E (ro) |
| RO (1) | RO119719B1 (ro) |
| SA (1) | SA98190082B1 (ro) |
| SI (1) | SI0970073T1 (ro) |
| SK (1) | SK285036B6 (ro) |
| TR (1) | TR199901936T2 (ro) |
| TW (1) | TW399050B (ro) |
| UA (1) | UA54487C2 (ro) |
| WO (1) | WO1998035963A1 (ro) |
| ZA (1) | ZA981207B (ro) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2097408A4 (en) * | 2006-12-27 | 2010-08-25 | Hetero Drugs Ltd | IMPROVED PROCESS FOR THE PREPARATION OF EPROSARTAN |
| EP2295431A3 (en) * | 2007-07-25 | 2011-08-03 | Hetero Drugs Limited | Substantially pure eprosartan free base |
| EP2181109A4 (en) * | 2007-07-25 | 2011-08-03 | Hetero Drugs Ltd | CRYSTALLINE PARTICLES OF EPROSARTAN MESYLATE AND PROCESS FOR PREPARING PURE EPROSARTAN |
| WO2009084028A2 (en) * | 2007-12-03 | 2009-07-09 | Neuland Laboratories Ltd | Improved process for manufacturing anhydrous (e)-3-[2-butyl-1- {(4-carboxyphenyl) methyl}-1h-imidazole-5-yl]-(thiophen-2- ylmethyl)prop-2-enoic acid methane sulfonate |
| CN101215284B (zh) * | 2007-12-31 | 2010-10-13 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种改进的依普罗沙坦的制备方法 |
| US20110054186A1 (en) * | 2008-03-31 | 2011-03-03 | Hetero Research Foundation | Process for eprosartan intermediate |
| WO2010023688A2 (en) * | 2008-08-25 | 2010-03-04 | Matrix Laboratories Limited | An improved process for the preparation of eprosartan |
| WO2011004384A2 (en) | 2009-06-05 | 2011-01-13 | Glochem Industries Limited | Process for the preparation of eprosartan |
| WO2011051975A1 (en) | 2009-10-30 | 2011-05-05 | Matrix Laboratories Ltd | An improved process for the preparation of pure eprosartanand its pharmaceutical acceptable salts |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5185351A (en) * | 1989-06-14 | 1993-02-09 | Smithkline Beecham Corporation | Imidazolyl-alkenoic acids useful as angiotensin II receptor antagonists |
| NZ239161A (en) * | 1990-07-31 | 1994-01-26 | Smithkline Beecham Corp | Substituted [1h-imidazol-5-yl] alkanoic acid derivatives; medicaments, |
| EP0563238B1 (en) * | 1990-12-14 | 2002-05-22 | Smithkline Beecham Corporation | Imidazolyl-alkenoic acids |
| US5395847A (en) * | 1993-12-02 | 1995-03-07 | Smithkline Beecham Corporation | Imidazolyl-alkenoic acids |
| ATE247091T1 (de) * | 1994-05-20 | 2003-08-15 | Smithkline Beecham Corp | Zwischenprodukte zur herstellung einer pharmazeutisch aktiven verbindung |
-
1998
- 1998-02-10 AR ARP980100585A patent/AR011125A1/es active IP Right Grant
- 1998-02-11 EG EG15598A patent/EG23935A/xx active
- 1998-02-12 IN IN360DE1998 patent/IN187999B/en unknown
- 1998-02-12 PE PE1998000101A patent/PE59299A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-02-12 MA MA24961A patent/MA24470A1/fr unknown
- 1998-02-12 MY MYPI98000577A patent/MY118704A/en unknown
- 1998-02-13 SI SI9830722T patent/SI0970073T1/xx unknown
- 1998-02-13 JP JP52813798A patent/JP4537499B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-13 BR BR9808664-2A patent/BR9808664A/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-02-13 TR TR1999/01936T patent/TR199901936T2/xx unknown
- 1998-02-13 IL IL13130998A patent/IL131309A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-02-13 EA EA199900740A patent/EA001659B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-02-13 RO RO99-00885A patent/RO119719B1/ro unknown
- 1998-02-13 SK SK1087-99A patent/SK285036B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-02-13 AT AT98906229T patent/ATE280765T1/de active
- 1998-02-13 DK DK98906229T patent/DK0970073T3/da active
- 1998-02-13 WO PCT/US1998/002412 patent/WO1998035963A1/en not_active Ceased
- 1998-02-13 ZA ZA981207A patent/ZA981207B/xx unknown
- 1998-02-13 CZ CZ0285299A patent/CZ296349B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-02-13 PT PT98906229T patent/PT970073E/pt unknown
- 1998-02-13 KR KR1019997007273A patent/KR100573638B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-13 ID IDW990839A patent/ID23181A/id unknown
- 1998-02-13 ES ES98906229T patent/ES2231963T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-13 HU HU0001994A patent/HU228781B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1998-02-13 EP EP98906229A patent/EP0970073B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-13 CO CO98007700A patent/CO4950550A1/es unknown
- 1998-02-13 DE DE69827240T patent/DE69827240T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-13 AP APAP/P/1999/001620A patent/AP1128A/en active
- 1998-02-13 PL PL335075A patent/PL192838B1/pl unknown
- 1998-02-13 CN CN98802484A patent/CN1085208C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-13 US US09/355,185 patent/US6172237B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-13 UA UA99084635A patent/UA54487C2/uk unknown
- 1998-02-13 AU AU61508/98A patent/AU730383B2/en not_active Ceased
- 1998-02-13 NZ NZ337180A patent/NZ337180A/xx unknown
- 1998-02-13 CA CA002281708A patent/CA2281708C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-04-15 TW TW087101969A patent/TW399050B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-05-24 SA SA98190082A patent/SA98190082B1/ar unknown
-
1999
- 1999-08-10 BG BG103650A patent/BG63804B1/bg unknown
- 1999-08-13 OA OA9900179A patent/OA11146A/en unknown
- 1999-08-13 NO NO19993913A patent/NO317194B1/no not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-01-28 IN IN58DE2002 patent/IN192743B/en unknown
-
2006
- 2006-04-07 CY CY0600011A patent/CY2555B1/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU672679B2 (en) | Substituted mono- and bipyridylmethylpyridones | |
| RU2141321C1 (ru) | Применение производных имидазола для приготовления фармкомпозиций, активных к рецепторам ат1 и ат2 ангиотензина, некоторые из этих соединений, способ получения производных имидазола и фармацевтические композиции на их основе | |
| RO119719B1 (ro) | Procedeu pentru prepararea eprosartanului | |
| US5474996A (en) | Pyrimidine derivatives | |
| PL204958B1 (pl) | Ditosylany związków chinazolinowych, środek farmaceutyczny i zastosowanie tych związków | |
| DK156660B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af imidazolylthien-2-yl eller imidazolylalkylthien-2-yl-tetrahydro-pyridaziner eller farmaceutisk acceptable salte deraf | |
| CN109503553B (zh) | 一种基于vegfr-2抑制剂b14的光亲合探针分子及其制备方法 | |
| KR100551667B1 (ko) | 에프로사르탄의 제조 방법 | |
| HUT64039A (en) | Process for producing imidazole-substituted phenylacetamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| CN111675696A (zh) | 一种基于三氮唑活性分子的光亲合探针分子及其制备方法和应用 | |
| CN118666831A (zh) | 一种硫酸艾沙康唑中间体杂质的合成方法 | |
| CN102146075A (zh) | 一种喹唑啉化合物的制备方法 | |
| JPH08501307A (ja) | 置換イミダゾール化合物の有用な中間体の合成法 | |
| CN115947720B (zh) | β3肾上腺素能受体锚定型探针的设计及其制备方法与应用 | |
| CN107868062A (zh) | 1‑（1,2,4‑三唑）‑基‑3,3‑二甲基‑2‑丁酮衍生物、其合成方法及应用 | |
| EP4105295A1 (en) | Amphoteric fluorescent substance capable of being attached to biomaterials | |
| MXPA99007533A (en) | Process for preparing eprosartan | |
| CN109776514A (zh) | 一种阿法替尼精制品合成方法 | |
| CN116178385A (zh) | 结构刚性的香豆素半花菁染料及制备方法和应用 | |
| CN114890923A (zh) | 一种2-(3-磺丙基氨基)丁二酸的胺衍生物及制备方法 | |
| CN116253716A (zh) | 一种乌非拉唑的制备方法 | |
| JP2001064265A (ja) | アルキルヒダントイン類 |