CN1887853A - 2－甲基－3－硝基苯基烷基胺衍生物或其盐的制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种制备2－甲基－3－硝基苯基烷基胺衍生物(I)或其盐的制备方法，该方采用2－甲基－3－硝基苯基烷基酸(II)为原料，经在路易斯酸的存在下金属硼还原剂还原，磺酰化反应和胺化取代得到2－甲基－3－硝基苯基烷基胺衍生物(I)，根据需要，化合物(I)与常规酸进行成盐反应。该方法由于避免了价格昂贵、剧毒的硼烷还原剂的使用，使得反应操作更加简单方便，是一种经济地制备2－甲基－3－硝基苯基烷基胺衍生物(I)或其盐的方法，不仅适合实验室少量制备，也适合工业化大规模生产。
Description
技术领域
本发明涉及有机化学领域，特别涉及一种2-甲基-3-硝基苯基烷基胺衍生物或其盐的制备方法。
背景技术
2-甲基-3-硝基苯基烷基胺衍生物(I)化合物作为一种重要的有机合成中间体，广泛应用于化工和医药领域。
式中
n是1或2，
R1和R2表示氢、直链或支链C1-C5烷基、苄基或表示可被烷基取代的苯基。
目前，2-甲基-3-硝基苯基烷基胺衍生物(I)的制备方法主要有以下几种：
1)欧洲专利EP 0113964描述了在四氢呋喃中用硼烷还原剂还原酰胺，制备得到化合物(I)(n＝2，R1，R2为氢、直链或支链C1-C5的烷基、苄基)。
2)文献J.Med.Chem.1985，28，10，1533-1536描述了在四氢呋喃中用硼烷还原剂还原2-甲基-3-硝基苯甲酸，制备得到化合物(III)(n＝2，R1，R2为正丙烷基)。
就工业生产而言，上述文献报道的方法有明显的缺点：它们均用到了价格昂贵、剧毒的硼烷还原剂，该还原剂本身特性决定了反应需要在绝对无水的条件下操作，对反应体系要求严格，无论在实验室还是在工业上都难以操作。
发明内容
为了克服现有技术的缺陷，本发明的目的在于提供一种经济、安全和方便地制备2-甲基-3-硝基苯基烷基胺衍生物(I)或其盐的方法。
以2-甲基-3-硝基苯基烷基酸(II)为原料在路易斯酸的存在下经金属硼烷还原剂还原，得到中间体2-甲基-3-硝基苯基烷基醇(III)；化合物(III)经磺酰化得到R′取代的磺酸的2-甲基-3-硝基苯基烷酯(V)，化合物(V)再与R1，R2取代胺(VI)发生取代发应得到2-甲基-3-硝基苯基烷基胺衍生物(I)，根据需要化合物(I)可与常规酸反应得到相应的盐。
2-甲基-3-硝基苯基烷基胺衍生物(I)的化合物，式中n表示1或2；R1和R2
分别表示氢、直链或支链C1-C5的烷基、苄基或者表示可被烷基取代的苯基；本发明所述化合物(I)的制备方法采用如下反应进行，
式中n、R1和R2具有上述化合物(I)所给的含义，R′表示可被卤素取代的直链或支链C1-C4烷基、可被烷基取代的苯基，该方法包含如下步骤：
(1)2-甲基-3-硝基苯基烷基酸(II)在有机溶剂中在路易斯酸的存在下采用金属硼还原剂还原得到2-甲基-3-硝基苯基烷基醇(III)；
(2)化合物(III)在有机碱性物质作用下和R′SO2Cl(IV)在常用有机溶剂中进行磺酰化反应得到R′取代的磺酸的2-甲基-3-硝基苯基烷酯(V)；
(3)化合物(V)与R1，R2取代的胺(VI)在常用有机溶剂中进行胺化反应得到2-甲基-3-硝基苯基烷基胺衍生物(I)。
优选的，R1和/或R2为正丙基；较优选的n表示2。
优选的，R′表示对甲苯基、甲基或者三氟甲基。
第一步还原反应，所述的金属硼还原剂选自硼氢化钠、硼氢化锂、硼氢化钾，所述的路易斯酸对还原反应起到催化的作用，常用的路易斯酸为三氟化硼或者三氯化铝；反应采用的有机溶剂为低级醇(如：甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇等)、水、芳香烃(如甲苯、二甲苯等)、醚类(如四氢呋喃、乙二醇二甲醚、二恶烷等)、卤代烷烃(二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等)等。
所述反应还原剂的用量可为1摩尔量的化合物(II)使用等摩尔量到6倍摩尔量的还原剂，常采用为1摩尔量到3倍摩尔量的还原剂。
第二步磺酰化反应，还原反应得到的化合物(III)与化合物(IV)反应使用一种或者多种有机碱性物质作为敷酸剂，以利于反应的进行，常用的有机碱性物质为三乙胺、吡啶、N-甲基吗啡啉、喹啉、二异丙基乙基胺等。反应溶剂为低级醇(如：甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇等)、酮(如丙酮等)、芳香烃(如甲苯、二甲苯等)、醚类(如四氢呋喃、乙二醇二甲醚、二恶烷等)、卤代烷烃(二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等)、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、乙腈等；反应物的物质量之比为1摩尔量的化合物(III)使用等1尔量到3倍摩尔量的化合物(IV)，优选为1摩尔量到2倍摩尔量的化合物(IV)。
第三步胺化反应，通过磺酰化反应得到化合物(V)与取代胺(VI)反应，制备得到目标化合物(I)。反应溶剂为低级醇(如：甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇等)、芳香烃(如甲苯、二甲苯等)、醚类(如四氢呋喃、乙二醇二甲醚、二恶烷等)、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、乙腈等；反应物的物质量比可为1摩尔量的化合物(V)使用1摩尔量至20摩尔量的化合物(VI)，常采用5摩尔量到15摩尔量的化合物(VI)。
本发明制备的衍生物(I)，可根据需要，与常规酸反应制备得到相应的盐。这些常规酸可为无机酸，如盐酸、硫酸、磷酸等；有机酸如马来酸、富马酸、草酸、酒石酸、柠檬酸等。
本发明的方法与上述文献报道的方法相比，由于采用金属硼还原剂取代价格昂贵、剧毒的硼烷还原剂，使得反应操作更简单方便(无需绝对无水条件)，是一种经济地制备2-甲基-3-硝基苯基烷基胺衍生物(I)或其盐的方法，不仅适合实验室少量制备，也适合工业化大规模生产。
具体实施方法
下面结合实施例进一步阐明本发明的内容，这些实施例并非是对本发明范围或精神的限制。
实施例1 2-甲基-3-硝基苯甲醇的制备
将2-甲基-3-硝基苯甲酸(45.3g，0.25mol)溶于300ml四氢呋喃溶液中，低温搅拌下，加入硼氢化钠(12.3g，0.325mol)，再滴加三氟化硼的乙醚溶液(44ml，0.35mol)。搅拌反应完全。冰浴下，向反应液中滴加水450mL。减压除去四氢呋喃溶剂，用二氯甲烷萃取减压的剩余物，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，除去溶剂，即得到黄色2-甲基-3-硝基苯甲醇(37.2g，89％)。
实施例2 2-甲基-3-硝基苯甲醇的制备
将2-甲基-3-硝基苯甲酸(48g，0.265mol)溶于300ml二乙二醇二甲醚溶液中，冷去搅拌下，加入硼氢化钠(12.5g，0.33mol)，待温度降至5℃时，滴加三氯化铝(16.8g，0.126mol)的二乙二醇二甲醚60mL溶液，加完后室温搅拌直到反应完全。减压除去溶剂，冷却后，倒入含70mL浓盐酸的500mL的冰水中，析出固体，过滤，水洗，得粗品，乙醇重结晶得到黄色2-甲基-3-硝基苯甲醇(38g，86％)。
实施例3 甲磺酸2-甲基-3-硝基苄酯的制备
将2-甲基-3-硝基苯甲醇(36g，0.22mol)溶入300mL二氯甲烷中，并加入三乙胺(43.9mL，0.33mol)。冰浴搅拌下，滴加甲磺酰氯(18.8mL，0.24mol)，室温搅拌0.5小时。加入适量饱和氯化铵溶液淬灭反应，分层，水层用适量二氯甲烷萃取一次，合并有机层。水洗，5％碳酸氢钠洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。除去溶剂，油泵抽干得甲磺酸2-甲基-3-硝基苄酯(47.4g，88％)。
实施例4 N，N-二正丙基-(2-甲基-3-硝基)苄胺的制备
将甲磺酸2-甲基-3-硝基苄酯(47g，0.19mol)悬浮于25mL乙醇中，并加入二正丙胺(262mL，1.9mol)，加热回流2.5h。蒸出溶剂，剩余物溶于适量乙酸乙酯中，水洗，5％碳酸氢钠洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。浓缩后柱层析分离，得到N，N-二正丙基-(2-甲基-3-硝基)苄胺(38.0g，80％)
实施例5 N，N-二正丙基-(2-甲基-3-硝基)苄胺盐酸盐的制备
将N，N-二正丙基-(2-甲基-3-硝基)苄胺(35g，0.14mol)溶于50mL浓度为3N的盐酸水溶液中，搅拌、过滤、干燥得到N，N-二正丙基-(2-甲基-3-硝基)苄胺盐酸盐(34.9g，87％)。
实施例6 N，N-二正丙基-(2-甲基-3-硝基)苄胺酒石酸盐的制备
将N，N-二正丙基-(2-甲基-3-硝基)苄胺(18g，0.072mol)及酒石酸(12g，0.08mol)溶于25mL乙醇溶液中，搅拌、过滤、干燥得到N，N-二正丙基-(2-甲基-3-硝基)苄胺酒石酸盐(23.9g，83％)。
实施例7 2-(2-甲基-3-硝基苯基)乙醇的制备
将2-(2-甲基-3-硝基苯基)乙酸(40.0g，0.2mol)溶于250mL四氢呋喃中，冷去搅拌下，加入硼氢化钠(10g，0.26mol)，加完后待温度降至5℃时，滴加三氟化硼的乙醚溶液(35.2ml，0.28mol)。反应完全后冷却向反应液中滴加400水mL。减压除去四氢呋喃，用二氯甲烷萃取减压的剩余物，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，除去溶剂，即得到浅黄色油状物2-(2-甲基-3-硝基苯基)乙醇(37g，99％)。
实施例8 甲磺酸2-(2-甲基-3-硝基苯基)乙基酯的制备
将2-(2-甲基-3-硝基苯基)乙醇(22.12g，0.122mol)溶入200mL二氯甲烷中，并加入三乙胺(25.5mL，0.183mol)。冰浴搅拌下，滴加甲磺酰氯(10.45mL，0.134mol)，室温搅拌反应完全后，加入适量饱和氯化铵溶液淬灭反应，分层，水层用适量二氯甲烷萃取，合并有机层。水洗，5％碳酸氢钠洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。除去溶剂，烘干得到甲磺酸2-(2-甲基-3-硝基苯基)乙基酯(29.38g，93％)。
实施例9 对甲苯磺酸2-(2-甲基-3-硝基苯基)乙基酯的制备
将2-(2-甲基-3-硝基苯基)乙醇(20g，0.11mol)溶入200mL二氯甲烷中，并加入吡啶(44.4mL，0.55mol)。冰浴搅拌下，滴加对甲苯磺酰氯(25.3g，0.132mol)，室温搅拌过夜。加入适量饱和氯化铵溶液淬灭反应，分层，水层用适量二氯甲烷萃取一次，合并有机层。水洗，5％碳酸氢钠洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。除去溶剂，油泵抽干得对甲苯磺酸2-(2-甲基-3-硝基苯基)乙基酯(31g，84％)。
实施例10 三氟甲磺酸2-(2-甲基-3-硝基苯基)乙基酯的制备
将2-(2-甲基-3-硝基苯基)乙醇(18.1g，0.1mol)溶入200mL二氯甲烷中，并加入吡啶(40.4mL，0.5mol)。冰浴搅拌下，滴加三氟甲磺酰氯(28.5g，0.11mol)，室温搅拌反应完全后，加入适量饱和氯化铵溶液淬灭反应，分层，水层用适量二氯甲烷萃取，合并有机层。水洗，5％碳酸氢钠洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。除去溶剂，油泵抽干得三氟甲磺酸2-(2-甲基-3-硝基苯基)乙基酯(23.8g，76％)。
实施例11 N，N-二正丙基-2-(2-甲基-3-硝基苯基)乙胺的制备
将甲磺酸2-甲基-3-硝基苄酯(29.38g，0.113mol)悬浮于15mL乙醇中，并加入二正丙胺(156mL，1.13mol)。加热回流反应，蒸出溶剂，剩余物溶于适量乙酸乙酯中，水洗，5％碳酸氢钠洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。浓缩后减压蒸馏，收集140-145℃/0.6mmHg馏分，得到N，N-二正丙基-2-(2-甲基-3-硝基苯基)乙胺(24.0g，85％)。
实施例12 N-正丙基-2-(2-甲基-3-硝基苯基)乙胺的制备
将甲磺酸2-甲基-3-硝基苯基乙基酯(20g，0.077mol)悬浮于20mL乙醇中，并加入正丙胺(64mL，0.77mol)，加热回流10h。蒸出溶剂，剩余物溶于适量乙酸乙酯中，水洗，5％碳酸氢钠洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。浓缩后，柱分离得到N-正丙基-2-(2-甲基-3-硝基苯基)乙胺(13.8g，81％)
实施例13 N-苄基-N-正丙基-2-(2-甲基-3-硝基苯基)乙胺的制备
将N-苄基正丙胺(25.7g，0.17mol)及甲磺酸2-甲基-3-硝基苯基乙基酯(21.68g，0.0837mol)溶入100mL无水乙醇中，加热回流18h，基本反应完全，除去溶剂，柱分离，得到浅黄色油状物N-苄基-N-正丙基-2-(2-甲基-3-硝基苯基)乙胺(20.1g，77％)。
实施例14 N，N-二正丙基-2-(2-甲基-3-硝基苯基)乙胺的制备
将对甲苯磺酸2-(2-甲基-3-硝基苯基)乙基酯(29g，0.087mol)悬浮于15mL乙醇中，并加入二正丙胺(119mL，0.87mol)。加热回流过夜。蒸出溶剂，剩余物溶于适量乙酸乙酯中，水洗，5％碳酸氢钠洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。浓缩后减压蒸馏，收集140-145℃/0.6mmHg馏分，得到N，N-二正丙基-2-(2-甲基-3-硝基苯基)乙胺(16.53g，76％)。
实施例15 N，N-二正丙基-2-(2-甲基-3-硝基苯基)乙胺盐酸盐的制备
将N，N-二正丙基-2-(2-甲基-3-硝基苯基)乙胺(29.38g，0.113mol)溶于40mL浓度为3N的盐酸水溶液中，搅拌、过滤、干燥得到N，N-二正丙基-2-(2-甲基-3-硝基苯基)乙胺盐酸盐(24.0g，85％)。
实施例16 N，N-二正丙基-2-(2-甲基-3-硝基苯基)乙胺酒石酸盐的制备
将N-(2-甲基-3-硝基苯基乙基)-N-丙基-1-丙胺(28g，0.106mol)及酒石酸(16.5g，0.11mol)溶于50mL乙醇溶液中，搅拌、过滤、干燥得到N，N-二正丙基-2-(2-甲基-3-硝基苯基)乙胺酒石酸盐(35.5g，81％)。
Claims (5)
1. 2-甲基-3-硝基苯基烷基胺衍生物(I)或其盐的制备方法，
式中
n表示1或2，
R1和R2分别表示氢、直链或支链C1-C5烷基、苄基或表示可被烷基取代的苯基，该方法包含如下步骤：
(1)2-甲基-3-硝基苯基烷基酸(II)在有机溶剂中在路易斯酸存在下采用金属硼还原剂进行还原反应得到2-甲基-3-硝基苯基烷基醇(III)；
(2)化合物(III)在有机碱性物质作用下和R′SO2Cl(IV)在常用有机溶剂中进行磺酰化反应得到R′取代的磺酸的2-甲基-3-硝基苯基烷酯(V)，其中，R′表示可被卤素取代的直链或支链C1-C4烷基或可被烷基取代的苯基；
(3)化合物(V)与R1，R2取代的胺(VI)在常用有机溶剂中进行胺化反应得到2-甲基-3-硝基苯基烷基胺衍生物(I)；
(4)根据需要，化合物(I)进行成盐反应。
2.根据权利要求1所述的方法，所述步骤(1)中的路易斯酸为三氟化硼或者三氯化铝。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中，R′为对甲苯基、甲基或者三氟甲基。
4.根据权利要求1所述的方法，其中，R1和/或R2为正丙基。
5.根据权利要求1所述的方法，其中，n为2。
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