CN1922168A - 对映异构体纯的1－取代－3－氨基醇的制备方法 - Google Patents

对映异构体纯的1－取代－3－氨基醇的制备方法 Download PDF

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Abstract

提供通过不对称氢化羧酸与通式(II)的氨基酮的盐来制备对映异构体纯的1－取代的－3－氨基醇，尤其是(S)－(－)－和(R)－(+)－3－N－甲基氨基－1－(2－噻吩基)－1－丙醇的方法，式中，R1选自2－噻吩基、2－呋喃基和苯基，各自任选地被一个或多个卤原子和/或一个或多个C1－4烷基或C1－4烷氧基取代，R2是C1－4烷基或苯基，各自任选地被一个或多个卤原子和/或一个或多个C1－4烷基或C1－4烷氧基取代，其中相应的氨基醇通过其盐的后续水解获得。此外，还分别提供羧酸与氨基酮或通过不对称氢化所述氨基酮获得的氨基醇的盐。

Description

对映异构体纯的1-取代-3-氨基醇的制备方法
本发明涉及对映异构体纯的1-取代-3-氨基醇，尤其是(S)-(-)-和(R)-(+)-3-N-甲基氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的制备方法，所述对映异构体纯的1-取代-3-氨基醇可以通过在含有过渡金属和二膦配体的催化剂的存在下不对称氢化相应的氨基酮和羧酸的盐，尤其是3-N-甲基氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮和羧酸的盐。
(S)-(-)-3-N-甲基氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇是用于制备(S)-(+)-甲基-[3-(1-萘基氧基)-3-(2-噻吩基)-丙基]-胺(度洛西汀(duloxetine))(一种用于治疗抑郁和尿失禁的药剂)的中间体(Huiling等人.Chirality 2000，12，26-29，Sorbera等人，Drugs of theFuture 2000，25(9)，907-916)。
已知几种外消旋氢化(WO2004/005239)和不对称氢化(Sorbera等人，见下述)噻吩基氨基酮的方法，以及手性拆分得到的3-N-甲基氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的方法(WO-A 2004/005220，WO-A 2004/005307)。此外，在EP-A 0 647 648、EP-A 0 926152、EP-A 0 945 457、EP-A 0 955 303和WO-A 02/40492中揭示了使用过渡金属-配体络合物直接进行不对称氢化的方法。
Huiling等人描述了从噻吩制备(S)-(-)-3-N-甲基氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇。在四氯化锡的存在下，于苯中将噻吩用3-氯丙酰(propanoyl)氯转化为3-氯-1-(2-噻吩基)-1-丙酮，将其在乙醇中用硼氢化钠还原为3-氯-1-(2-噻吩基)-1-丙醇。在己烷中使用丁酸乙烯酯和来自Candida antarctica的脂肪酶B作为催化剂通过酯交换作用进行动力学拆分，得到(S)-3-氯-1-(2-噻吩基)-1-丙醇，在丙酮中使用碘化钠将其转化为(S)-3-碘-1-(2-噻吩基)-1-丙醇。接着在四氢呋喃中用甲胺处理得到(S)-(-)-3-N-甲基氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇。
Sorbera等人揭示了另一种从噻吩制备(S)-(-)-3-N-甲基氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的方法，该方法基本上与已知的Huiling等人的方法相同，不同的是使用硼烷和催化量的(R)-3，3-二苯基-1-甲基四氢-3H-吡咯并[1，2-c][1，3，2]氧氮杂硼茂(oxazaborole)在THF中将3-氯-1-(2-噻吩基)-1-丙酮不对称地还原为(S)-3-氯-1-(2-噻吩基)-1-丙醇。该不对称还原以86％的产率从3-氯-1-(2-噻吩基)-1-丙酮得到(S)-3-氯-1-(2-噻吩基)-1-丙醇(Wheeler等人，J.Label.Compd.Radiopharm.1995，36，213-223)。
上述制备(S)-(-)-3-N-甲基氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的方法的缺点是使用了有毒性的或致癌的化合物，例如四氯化锡和苯，和/或使用了昂贵的化合物，例如硼烷或碘化钠，后者还很难处理掉。所揭示的使用二膦的不对称氢化方法在氢化3-N-甲基氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮时并不令人满意。
本发明的目的是提供一种制备对映异构体纯的1-取代-3-氨基醇，尤其是(S)-(-)-和(R)-(+)-3-N-甲基氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的在经济上和生态上改善的方法。此外，本发明的另一个目的是提供新的3-N-甲基氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇和有机酸的盐。
这些目的通过权利要求1的方法实现。
提供羧酸与以下通式的氨基醇的盐的制备方法
Figure A20058000545200061
式中，R1选自2-噻吩基、2-呋喃基和苯基，各自任选地被一个或多个卤原子和/或一个或多个C1-4烷基或C1-4烷氧基取代，式中，R2是C1-4烷基或苯基，各自任选地被一个或多个卤原子和/或一个或多个C1-4烷基或C1-4烷氧基取代，
所述方法包括在二膦配体的过渡金属络合物的存在下，不对称氢化羧酸与通式II的氨基酮的盐，
Figure A20058000545200062
式中，R1和R2如上所定义。
在Sakuraba等人的Chem.Pharm.Bull.(1995，43，748-753)和JP-A 50-704 12中，揭示了3-N-甲基氨基-1-苯基-1-丙醇和3-氨基-1-苯基-1-丙酮的盐酸盐的不对称氢化。EP-A 457559揭示了3-二甲基氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮和(S)-(-)-N，N-二甲基-3-(2-噻吩基)-3-羟基丙烷-胺的盐酸盐的制备，以及(S)-(+)-N，N-二甲基-3-(1-萘基氧基(napthalenyloxy))-3-(2-噻吩基)丙胺和(S)-(-)-N，N-二甲基-3-(1-萘基氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺的草酸盐的制备。后两者是通式I化合物的芳族醚。在现有技术中没有揭示直接制备各自的有机酸盐。令人惊奇地，这些化合物可以用在氢化反应中，且不会使副产物的量增加。使用有机酸是有利的，因为它们比HCl的酸性弱，因此当回收产物的过程中浓缩时，分解的风险减小。用本发明的方法获得的化合物可直接使用，无需阴离子交换。
在一个优选的实施方式中，所述二膦配体是
通过中和酸性的盐，用二膦-过渡金属络合物不对称氢化1-取代-3-N-烷基氨基-1-丙酮盐酸盐可能产生游离胺。由于游离的1-取代-3-N-烷基氨基-1-丙酮容易分解，所以得到的1-取代-3-N-烷基氨基-1-丙醇被副产物污染。用羧酸替换盐酸允许得到的任选纯化过的1-取代-3-N-烷基氨基-1-丙酮的盐以高产率、高纯度和高对映异构体过量(ee)被直接氢化。本发明的另一个优点是避免游离的氨基酮在碱的存在下分解。
本发明中羧酸的含义是具有一个可与通式II和/或I的氨基化合物形成盐的游离羧基的羧酸。特别优选的羧酸是单羧酸。不形成内盐的二羧酸或三羧酸，例如富马酸、马来酸或己二酸容易得到没用的树脂质的(resinous)沉淀物。然而，形成内盐的且仍旧具有一个游离羧基的羧酸包括在本发明的羧酸的定义中。具有一个以上的羧基但是仅具有一个游离的羧基的所述的羧酸的例子是氨基酸，例天冬氨酸和谷氨酸。
在优选的方法中，所述羧酸选自任选取代的C1-18链烷酸(alkanoic acid)或任选取代的单环或双环芳香酸。
在一个优选的实施方式中，所述羧酸被一个或多个C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、芳基、氨基、任选保护的羰基、卤素或羟基和任选的其它羧酸基团取代。
本方法的含义中C1-18-链烷酸的例子是丁酸、戊酸、己酸、壬酸、月桂酸、棕榈酸、硬脂酸、2-羟基丁酸、3-羟基-3-甲基丁酸、2-羟基-4-苯基丁酸、L-天冬氨酸、D-天冬氨酸、DL-天冬氨酸、2-酮-L-古洛糖酸、2-酮-D-古洛糖酸、(-)-2，3：4，6-二-O-异亚丙基-2-酮-L-古洛糖酸(gulonic acid)和(+)-2，3：4，6-二-O-异亚丙基-2-酮-D-古洛糖酸。
在另一个优选的方法中，所述羧酸是单环或双环芳香酸，任选地被一个或多个C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤素或羟基取代。
本方法的含义中单环和双环芳香酸的例子是苯甲酸、水杨酸、3-甲基-苯甲酸和1-或2-萘-羧酸。
本文中术语“对映异构体纯的化合物”包括对映异构体过量(ee)至少为90％的光学活性化合物。
本文中术语“C1-n烷基”，例如“C1-6烷基”，表示具有1-n个碳原子的直链或支链烷基。任选地被一个或多个卤原子取代的C1-6烷基表示，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基。
本文中术语“C1-n烷氧基”，例如“C1-6烷氧基”，表示具有1-n个碳原子的直链或支链烷氧基。任选地被一个或多个卤原子取代的C1-6烷氧基表示，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。
本文中术语“C3-n环烷基”，例如“C3-10环烷基”，表示具有3-n个碳原子的环脂族基。任选地被一个或多个卤原子取代的C3-10环烷基表示，例如单环或多环系统，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、金刚烷基或降冰片基。
本文中术语“C3-n环烷氧基”，例如“C3-10环烷氧基”，表示具有3-n个碳原子的环烷氧基。任选地被一个或多个卤原子取代的C3-10环烷氧基表示，例如环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、环庚氧基、环辛氧基和环癸氧基。
本文中术语“芳基”表示芳香基团，优选苯基或萘基，任选地被一个或多个卤原子、硝基和/或氨基，和/或任选取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基或二-C1-6烷基氨基取代，其中所述烷基部分任选地被一个或多个卤原子取代。
在一个优选的实施方式中，R1是2-噻吩基，任选地被一个或多个卤原子取代，R2是甲基或乙基。
在另一个优选的实施方式中，通式II的化合物选自(S)-(-)-3-N-甲基氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇、(S)-(-)-3-N-甲基氨基-1-(3-氯-2-噻吩基)-1-丙醇、(R)-(+)-3-N-甲基氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇和(R)-(+)-3-N-甲基氨基-1-(3-氯-2-噻吩基)-1-丙醇。
在一种优选的方法中，所述过渡金属选自铑、钌和铱，优选铱。
在另一种优选的方法中，所述二膦配体选自
Figure A20058000545200091
所有提到的配体都可以购得，例如从美国新泽西州的Chiral Quest，Inc，Monmouth Junction购得。
在一种优选的方法中，通式Ia和Ib的化合物从它们相应的羧酸盐在碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物的存在下进行水解而获得。
提供羧酸与通式II的氨基酮的盐
Figure A20058000545200092
式中，R1选自2-噻吩基、2-呋喃基和苯基，各自任选地被一个或多个卤原子和/或一个或多个C1-4烷基或C1-4烷氧基取代，式中，R2是C1-4烷基或苯基，各自任选地被一个或多个卤原子和/或一个或多个C1-4烷基或C1-4烷氧基取代。
特别优选的羧酸选自C1-18链烷酸、(-)-2，3：4，6-二-O-异亚丙基-2-酮-L-古洛糖酸、(+)-2，3：4，6-二-O-异亚丙基-2-酮-D-古洛糖酸、2-酮-L-古洛糖酸、2-酮-D-古洛糖酸、L-天冬氨酸、D-天冬氨酸、苯甲酸、3-甲基-苯甲酸、水杨酸、和2-萘-羧酸。
提供羧酸与通式I的氨基醇的盐
Figure A20058000545200101
式中，R1选自2-噻吩基、2-呋喃基和苯基，各自任选地被一个或多个卤原子和/或一个或多个C1-4烷基或C1-4烷氧基取代，式中，R2是C1-4烷基或苯基，各自任选地被一个或多个卤原子和/或一个或多个C1-4烷基或C1-4烷氧基取代，所述盐不同的是所述酸是(-)-2，3：4，6-二-O-异亚丙基-2-酮-L-古洛糖酸和(+)-2，3：4，6-二-O-异亚丙基-2-酮-D-古洛糖酸。
通过以下的非限制性的实施例限制本发明。
实施例
实施例1：3-N-甲基氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮盐酸盐(PRON-HCl)的制备
将2-乙酰基噻吩(25.5g，200毫摩尔)、甲胺盐酸盐(14.9g，220毫摩尔)、多聚甲醛(8.2g，280毫摩尔)和乙醇(100mL)的混合物在120-130℃的高压釜中加热9小时。将得到的浅棕色溶液冷却至20℃并真空蒸馏除去部分乙醇(50mL)。向残留物中加入乙酸乙酯(200mL)，得到稠的悬液，将该悬液冷却至0℃并在该温度保持45分钟。过滤分离并干燥得到的沉淀，得到29.3g 3-N-甲基氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮盐酸盐(PRON-HCl，71％)，为浅黄色粉。
对比例1：外消旋的3-N-甲基氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇(PROL-HCl)的制备
在4℃，于约5分钟内将氢氧化钠(4.0g的50％水溶液)加入到PRON-HCl(10.3g，50毫摩尔)和乙醇(35mL)的混合物中。在约30分钟内，分批加入纯的(neat)硼氢化钠(0.95g，25毫摩尔)，得到米色的悬液，将其在4℃下再搅拌4小时。在5分钟内，逐滴加入乙酮(10mL)，混合物再搅拌10分钟，然后加入水(20mL)。在真空下浓缩混合物约5次，用叔丁基甲基醚(MTBE)(2×20mL)萃取得到的残留物。合并的有机相在真空下浓缩，得到7.2g外消旋的3-N-甲基氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇(PROL-HCl 84％)，为橙色油状物，几小时后自动结晶。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：7.35(1H，dd，J＝4.8，1.0)，6.94(1H，dd，J＝4.8，3.6)，6.90(1H，dd，J＝3.6，1.0)，4.90(1H，t)，3.7(2H，m)，2.56(2H，m)，2.25(3H，s)，1.79(2H，q)；13C-NMR(DMSO-d6，100MHz)：150.9，126.3，123.7，122.3，67.8，48.5，38.7，36.0。
对比例2：(S)-(-)-3-N-甲基氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇((S)-PROL-HCl)的制备
在氮气气氛中，向50mL的高压釜中加入PRON-HCl(250mg，0.56毫摩尔)的甲醇(5mL)溶液与等当量的NaOH的混合物。然后，通过注射器加入在氮气气氛中制备的[Rh(S，S)-Me-Duphos)]BF4(2.7mg)的甲醇(2mL)溶液。然后关闭高压釜，并用氮气吹扫几次，加热最高到50℃，然后加入氢气，直到压力达到30巴。在该温度搅拌5小时后，将高压釜冷却至室温。一旦冷却，将澄清的黄棕色溶液转移到50mL的圆底烧瓶中并浓缩至干，得到米色固体(0.23g，92％，ee：经HPLC测定约为97％)。
对比例3：(S)-PROL的制备
在氮气气氛中，向50mL的高压釜中加入PRON-HCl(250mg，0.56毫摩尔)的甲醇(5mL)溶液。然后，通过注射器加入之前通过在氮气气氛中搅拌组分15分钟制得的1.8mg Rh(cod)2BF4和2.7mg通式III的配体的甲醇(2mL)溶液，其中R3＝OMe，R4＝R5＝二环己基氧膦基(phosphinyl)且R6＝R7＝二苯基氧膦基。如上所述进行氢化，得到(S)-PROL，为米色固体(0.21g，84％，ee：经HPLC测定约为11％)
实施例2：3-N-甲基氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮及其(-)-2，3：4，6-二-O-异亚丙基-2-酮-L-古洛糖酸盐(PRON-diketegulac)的制备
将PRON-HCl(15.0g，47.5毫摩尔)、MTBE(170mL)和水(20mL)的混合物冷却至0℃，然后在15分钟内逐滴加入氢氧化钠(12.8g的20％水溶液)并搅拌10分钟。然后，停上搅拌，分离两相，用水(60mL)洗涤有机相。然后合并的水相用MTBE(2×50mL)萃取。然后向两份合并的有机层中逐滴加入(-)-2，3：4，6-二-O-异亚丙基-2-酮-L-古洛糖酸((-)-DAG，13.1g，4.48mol)的MTBE(400mL)溶液。在加入过程中产物已经沉淀。在加入结束时，在真空下将悬液浓缩至其体积的一半，将残留物加热到50-60℃并加入庚烷(250mL)。然后，将悬液冷却至5℃，过滤沉淀并用MTBE/庚烷(1∶2，体积/体积，2×60mL)洗涤。在30℃和30毫巴下干燥15小时得到白色固体(13.2g，66％)。(分析(assay)是96.1重量％，纯度是99.6面积％，经HPLC测定)。
实施例3：PRON-diketegulac的制备
在0-5℃，于10L的容器中搅拌675g(2.13mol)PRON-HCl在5.5L MTBE和0.9L水中的粘性悬液。0.5小时内，加入576g(2.88mol)20％的NaOH溶液，在相同的温度，再搅拌混合物30分钟。相分离、用水(1.3L)洗涤有机相和用MTBE(2×1.3L)萃取水相后，在10L的容器中将合并的有机层冷却至10℃以下。在15分钟内，加入590g的(-)-DAG(2.02mol)溶液后，得到微黄色的混合物，自动发生结晶或加入结晶辅助剂(例如小的产物晶体)后结晶。在0-5℃，再搅拌2小时后，过滤，用MTBE(2×1.5L)洗涤，并于50-55℃的真空干燥，得到产物(740g灰白色固体物质)。
实施例4：重结晶PRON-diketegulac
加热回流738g实施例3的产物、5.3LMTBE和2.7L甲醇的悬液。在相同的温度下再加入1.8L甲醇后，得到澄清的微黄色溶液。在3小时内冷却至0-5℃的过程中，产物沉淀。在0-5℃再搅拌2小时后，过滤，用MTBE(2×1L)洗涤，并于50-55℃的真空干燥，得到产物(538g白色固体)。
实施例5：氢化(S)-PRON-diketegulac
在氮气气氛中，向50mL的高压釜中加入实施例4的PRON-diketegulac(250mg，O.56毫摩尔)的甲醇(5mL)溶液。通过注射器向第一混合物中加入[Rh((R，R，S，S)-Tangphos)(降冰片二烯)]BF4(3mg)的甲醇(2mL)溶液。如上所述进行氢化，得到(S)-(-)-3-N-甲基氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇和(-)-DAG((S)-PROL-diketegulac)的盐，为米色固体(0.22g，92％)。经HPLC测定的转化率是100％，ee是95％(优选形成S异构体)。
实施例6：水解(S)-PROL-diketegulac
将9.0g(20.2毫摩尔)实施例5的固体PROL-diketegulac分批加入到水(22mL)、CH2Cl2(18mL)和氢氧化钠水溶液(30％，2.07g，25.9毫摩尔)的混合物中，将反应混合物(两相)搅拌15分钟。相分离后，用CH2Cl2(12mL)萃取水相。用水(13mL)洗涤合并的有机相。在真空于20℃将溶剂减少到9mL体积。向残留物中加入庚烷(18mL)，得到的溶液在真空于20℃再浓缩至约18mL。自动发生结晶或接种后结晶，在20℃下再搅拌悬液30分钟。过滤沉淀，用庚烷(7mL)洗涤并在40℃于25毫巴干燥15小时，得到(S)-PROL(3.0g白色固体，87％)。
实施例7：PRON-2-酮-L-古洛糖酸盐的制备
在250mL的容器中，将15.0gPRON-HCl(47.5毫摩尔)、170mL MTBE和20mL水的混合物冷却至5-10℃。加入12.8g 20％的氢氧化钠水溶液后，混合物再搅拌15分钟，同时发生相分离。有机相用水(60mL)洗涤。水相用MTBE(2×50mL)萃取。将合并的有机相冷却至10℃以下，并在15分钟内加入8.7g(45mmol)的2-酮-L-古洛糖酸在400mLMTBE中的悬液。形成粘性悬液。将溶剂的体积减少至约一半。回流加热反应混合物，加入250mL庚烷。再加入300mL甲醇并回流加热30分钟后，将混合物冷却至室温(RT)并除去溶剂。将树脂质的的残留物与100mL甲醇混合，过滤出固体物质并在50-55℃的真空下干燥，得到8.3g棕褐色的固体物质。
实施例8：重结晶PRON-2-酮-L-古洛糖酸盐
将实施例7的8.2g固体产物与100mL乙醇回流加热。在搅拌下，将澄清的溶液冷却至室温，沉淀出树脂(resin)。在室温下搅拌混合物1小时。在50-55℃的真空下干燥潮湿的树脂得到4.5g棕褐色的固体物质。
实施例9：PRON-苯甲酸盐的制备
在250mL的容器中，将15.0g(47.5毫摩尔)PRON-HCl、170mL MTBE和20mL水的混合物冷却至5-10℃。加入12.8g 20％的氢氧化钠水溶液后，混合物再搅拌15分钟，同时发生相分离。有机相用水(60mL)洗涤。水相用MTBE(2×50mL)萃取。将合并的有机相冷却至10℃以下，并在15分钟内加入5.5g(45mmol)的苯甲酸在400mLMTBE中的悬液。形成油状悬液。将溶剂的体积减少至约一半，回流加热反应混合物，加入250mL庚烷。将混合物冷却至室温并搅拌1小时。过滤出固体物质，用庚烷/MTBE(2×60mL)洗涤，并在50-55℃的真空干燥。产量：10.4g黄棕色的固体产物。
实施例10：重结晶PRON-苯甲酸盐
将实施例9的10.3g固体产物与50mL乙酸乙酯回流加热。在搅拌下，将澄清的溶液冷却至室温，沉淀出固体。在室温下搅拌混合物1小时。在50-55℃的真空干燥树脂，得到6.1g浅棕褐色的固体物质。
实施例11：氢化PRON-苯甲酸盐
在氮气气氛中，向50mL的高压釜中加入实施例10的PRON-苯甲酸盐(146mg)的甲醇(5mL)溶液。然后，通过注射器加入3毫克[Rh((S，S)-Me-Duphos)-(1，4-环辛二烯)]BF4的甲醇(2mL)溶液。如上所述进行氢化，得到0.12g固体产物((S)-PROL-苯甲酸盐)。经HPLC测定的转化率是99％，ee是96.7％，优选形成S异构体。
对比例4：PRON-对甲苯磺酸盐的制备
在250mL的容器中，将15.0gPRON-HCl(47.5毫摩尔)、170mL MTBE和20mL水的混合物冷却至5-10℃。加入12.8g 20％的氢氧化钠水溶液后，混合物再搅拌15分钟，同时发生相分离。有机相用水(60mL)洗涤，水相用MTBE(2×50mL)萃取。将合并的有机相冷却至10℃以下，并在15分钟内加入8.6g(45mmol)的对甲苯磺酸一水合物在400mLMTBE中的悬液。形成油状悬液。将溶剂的体积减少至约一半。回流加热反应混合物，加入250mL庚烷。将混合物冷却至室温并搅拌30分钟。过滤出固体物质，用MTBE(2×60mL)洗涤并在50-55℃的真空干燥，得到14.3g产物(棕褐色的固体物质)。
对比例5：重结晶PRON-对甲苯磺酸盐
将对比例4的14.2g固体产物与50mL异丙醇回流加热。在搅拌下，将澄清的溶液冷却至室温，沉淀出固体。在室温下搅拌混合物1小时。在50-55℃的真空下干燥树脂得到12.5g棕褐色的固体物质。
对比例6：氢化PRON-对甲苯磺酸盐
在氮气气氛中，向50mL的高压釜中加入对比例5的PRON-对甲苯磺酸盐(155mg)的甲醇(5mL)溶液。然后，通过注射器加入3毫克[Rh(Me-Duphos)(1，4-环辛二烯)]BF4的甲醇(2mL)溶液。如上所述进行氢化，得到0.12g固体产物((S)-PROL-对甲苯磺酸盐)。经HPLC测定的转化率是5％，ee＞90％。优选形成S异构体。
实施例12：PRON-月桂酸盐的制备
在250mL的容器中，将15.0g(47.5毫摩尔)PRON-HCl、170mL MTBE和20mL水的混合物冷却至5-1O℃。加入12.8g 20％的氢氧化钠水溶液后，混合物再搅拌15分钟，同时发生相分离。有机相用水(60mL)洗涤，水相用MTBE(2×50mL)萃取。将合并的有机相冷却至10℃以下，并在15分钟内加入9.0g(45mmol)的十二烷酸在200mLMTBE中的悬液。搅拌1小时后，没有产物的固化。在真空下除去溶剂，将油状残留物溶解在50mL乙腈中并回流加热。将混合物冷却至室温并搅拌30分钟。首先有油出现(secret)，其在30℃以下结晶。将悬液于室温再搅拌30分钟，然后向稠的悬液中加入30mL乙腈。过滤出固体物质，用冷的乙腈(2×10mL)洗涤并在30℃以下的真空下干燥，得到10.9g产物。产量：10.9g，白色固体物质。
实施例13：重结晶PRON-月桂酸盐
将实施例12的10.7g固体产物与70mL乙腈加热回流。在搅拌下，将澄清的溶液冷却至室温，有油出现，其在30℃以下结晶。在10-15℃下搅拌混合物30分钟，并向稠的悬液中加入30mL乙腈。过滤出固体物质，用冷的乙腈(2×20mL)洗涤，并在真空下于30℃以下干燥。产量：6.3g白色固体物质。
实施例14：氢化PRON-月桂酸盐
在氮气下，向50mL的高压釜中加入实施例13的PRON-月桂酸盐(184mg)的甲醇(5mL)溶液。然后，通过注射器加入3毫克[Rh((R，R，S，S)-Tangphos)(降冰片二烯)]BF4的甲醇(2mL)溶液。如上所述进行氢化，得到0.16g固体产物((S)-PROL-月桂酸盐)。经HPLC测定的转化率是100％，ee是93.6％，优选形成S异构体。

Claims (10)

1.一种制备羧酸与以下通式的氨基醇的盐的方法，
Figure A2005800054520002C1
和/或
Figure A2005800054520002C2
式中，R1选自2-噻吩基、2-呋喃基和苯基，各自任选地被一个或多个卤原子和/或一个或多个C1-4烷基或C1-4烷氧基取代，式中，R2是C1-4烷基或苯基，各自任选地被一个或多个卤原子和/或一个或多个C1-4烷基或C1-4烷氧基取代，
所述方法包括在二膦配体的过渡金属络合物的存在下，不对称氢化羧酸与通式II的氨基酮的盐，所述二膦配体优选是芳基二膦配体或联芳基二膦配体，
式中，R1和R2如上所定义。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述羧酸选自任选取代的C1-18链烷酸和任选取代的单环和双环芳香酸。
3.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，R1是2-噻吩基，任选地被一个或多个卤原子取代，R2是甲基或乙基。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，通式II的化合物选自(S)-(-)-3-N-甲基氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇、(S)-(-)-3-N-甲基氨基-1-(3-氯-2-噻吩基)-1-丙醇、(R)-(+)-3-N-甲基氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇和(R)-(+)-3-N-甲基氨基-1-(3-氯-2-噻吩基)-1-丙醇。
5.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其特征在于，所述过渡金属选自铑、钌或铱，优选铱。
6.如权利要求1-7中任一项所述的方法，其特征在于，所述二膦配体选自
Figure A2005800054520003C1
(S，S)-“Me-DuPhos”，              (R，R，S，S)-“TangPhos”            (S)-C4-“TunePhos”，
(S，S，S，S)-“Me-KetalPhos”，     (S)和(R)-“MeO-BiPhep”和“(RP，RP，SC，SC)-DuanPhos”。
7.如权利要求1-6中任一项所述的方法，其特征在于，通式Ia和Ib的化合物从它们相应的羧酸盐在碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物的存在下进行水解而获得。
8.一种羧酸与通式II的氨基酮的盐，
式中，R1是2-噻吩基或2-呋喃基，各自任选地被一个或多个卤原子和/或一个或多个C1-4烷基或C1-4烷氧基取代，R2是C1-4烷基或苯基，各自任选地被一个或多个卤原子利/或一个或多个C1-4烷基或C1-4烷氧基取代。
9.如权利要求8所述的盐，其特征在于，所述酸选自C1-18链烷酸、(-)-2，3：4，6-二-O-异亚丙基-2-酮-L-古洛糖酸、(+)-2，3：4，6-二-O-异亚丙基-2-酮-D-古洛糖酸、2-酮-L-古洛糖酸、2-酮-D-古洛糖酸、L-天冬氨酸、D-天冬氨酸、DL-天冬氨酸、苯甲酸、3-甲基-苯甲酸、水杨酸、和1-或2-萘-羧酸。
10.一种羧酸与通式I的氨基醇的盐
Figure A2005800054520004C1
式中，R1是2-呋喃基或苯基，各自任选地被一个或多个卤原子和/或一个或多个C1-4烷基或C1-4烷氧基取代，式中，R2是C1-4烷基或苯基，各自任选地被一个或多个卤原子和/或一个或多个C1-4烷基或C1-4烷氧基取代，所述盐不同的是，所述酸是(-)-2，3：4，6-二-O-异亚丙基-2-酮-L-古洛糖酸和(+)-2，3：4，6-二-O-异亚丙基-2-酮-D-古洛糖酸。
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