CN1931855A - 具有光学活性的2－羟甲基－3－取代苯基丙酸化合物及其拆分方法 - Google Patents

具有光学活性的2－羟甲基－3－取代苯基丙酸化合物及其拆分方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供具有光学活性的2－羟甲基－3－(3，4－亚甲二氧基)苯基丙酸及得到所述化合物的拆分方法。用取代苄基丙二酸二乙酯作为起始原料，经碱水解、还原、酸化制得2－羟甲基－3－取代苯基丙酸，经拆分得到其光学异构体。所用原料及其它试剂均价廉易得，三废较少，而且操作简单，收率较高，成本低，适合工业化大生产。

Description

具有光学活性的2-羟甲基-3-取代苯基丙酸化合物及其拆分方法
技术领域
本发明涉及化学领域，具体涉及拆分2-羟甲基-3-(3，4-亚甲二氧基)苯基丙酸得到的光学异构体以及相应的拆分方法。
背景技术
法西多曲(fasidotril，)是alatrioprilat的口服前药，由Bioprojet公司开发，2001年许可给Lilly公司，用于治疗高血压和充血性心力衰竭，其结构如下式(2)所示：
Figure A20051002973800041
法西多曲为血管肽酶抑制剂(Vasopeptidase inhibitor，VPI)，它能同时抑制血管紧张素转化酶(ACE)和中性肽链内切酶(neutral endopeptidase，NEP)的活性，研究表明ACE/NEP双重抑制剂对心脏血流动力学和肾脏的作用比同时应用NEP抑制剂和ACE抑制剂更强，在降压方面优于目前任何一种抗高血压药物；在治疗心力衰竭方面，优于卡托普利(captopril)、依那普利(enalapril)。
已有报道的法西多曲合成方法在操作上一般步骤较为烦琐，并且所采用的原料以及催化剂等代价较高，使产品的成本相对升高，不适合工业化生产。
2-羟甲基-3-取代苯基丙酸化合物及其光学异构体是合成多种药物的重要中间体。如(R)-2-羟甲基-3-(3，4-亚甲二氧基)苯基丙酸可用于法西多曲(2)的合成。
发明内容
本发明的一个目的在于提供2-羟甲基-3-(3，4-亚甲二氧基)苯基丙酸的具有光学活性的异构体。
本发明的另一个目的在于提供得到所述异构体的拆分方法。
本发明的再一个目的是提供该化合物作为中间体在法西多曲合成中的应用。
本发明的具有光学活性的异构体(R)-2-羟甲基-3-(3，4-亚甲二氧基)苯基丙酸其结构如下式(1)所示的，可用作合成多种药物的重要中间体，比如可用于合成治疗高血压和充血性心力衰竭药物法西多曲(fasidotril)。
Figure A20051002973800051
其次，本发明还提供拆分得到式(1)化合物的方法。
本发明的原料通过这样的方法获得，用(3，4-亚甲二氧基)苄基丙二酸二乙酯作为起始原料，经碱水解、硼氢化物还原、酸化得到消旋的2-羟甲基-3-(3，4-亚甲二氧基)苯基丙酸。
根据本发明，在一定溶剂中将如下式中(3)所示的消旋2-羟甲基-3-(3，4-亚甲二氧基)苯基丙酸与手性胺试剂形成两个非对映体，分离得到溶解度较小的非对映体，再通过多次重结晶得到光学活性的盐，进而将上述盐游离得到光学活性的2-羟甲基-3-(3，4-亚甲二氧基)苯基丙酸：
Figure A20051002973800052
其中，所用的手性胺试剂包括光学活性的苯乙胺、葡辛胺、葡甲胺、辛可尼定、奎宁等；
手性胺试剂与消旋2-羟甲基-3-(3，4-亚甲二氧基)苯基丙酸的比例可以是0.5～1.5∶1(摩尔比)，但通常是等量反应。
本发明对所用的溶剂并没有特殊的限制，可以是中性溶剂如水，醇类(如乙醇、甲醇、异丙醇)，酯类(如乙酸乙酯)，酮类(如丙酮、丁酮、甲基乙基酮)腈类(如乙腈)，芳香烃(如甲苯、二甲苯)或醚类(如四氢呋喃、甲基叔丁基醚)。这些溶剂中甲醇、乙醇和水最好，它们既可以单一使用也可以二者或三者的混合溶液使用。
尽管所用溶剂的体积因所用手性胺的不同而有差异，但通常是每克2-羟甲基-3-(3，4-亚甲二氧基)苯基丙酸与手性胺的复合物需3～50ml溶剂。
为使得形成的非对映体中溶解度较小的盐从溶剂中析出，可以将消旋2-羟甲基-3-(3，4-亚甲二氧基)苯基丙酸与手性胺溶解于较稀的溶剂中再浓缩至析出结晶，或者将二者在加热条件下溶解于溶剂中再冷却结晶，也可以向上述溶液中加入可以降低溶解度的溶剂从而使盐析出。
析出的盐采用固-液分离技术比如抽滤和离心得到。
对所得到的盐用酸或者碱游离得到光学活性的2-羟甲基-3-(3，4-亚甲二氧基)苯基丙酸和相应的手性胺。具体地用酸性水溶液如盐酸水溶液游离，再用有机溶剂如乙酸乙酯、二氯甲烷提取得到光学活性的2-羟甲基-3-(3，4-亚甲二氧基)苯基丙酸。含有手性胺的水相加入碱如氢氧化钠后通过重结晶得到分离，或者用有机溶剂如乙酸乙酯、二氯甲烷提取进而回收再利用。
表1不同拆分剂对消旋2-羟甲基-3-(3，4-亚甲二氧基)苯基丙酸的拆分结果
  拆分剂   溶剂   成盐收率(％) [α]D 20(c＝1，甲醇)   成盐熔点(℃)
  (+)-α-苯乙胺   乙醇   75.2   +29.2   172
  (-)-α-苯乙胺   乙醇   119.2   -29.0   158～160
  葡辛胺   乙醇   70.5   +29.4   112～114
  辛可尼定   乙醇   77.3   +29.1   176
  奎宁   乙醇   78.8   -28.7   150～152
根据表1的结果，将式(1)化合物的标准旋光值定为[α]D 20＝+29.4(c＝1，甲醇)。
本发明的拆分方法所采用的拆分试剂价格低廉、易于回收，并且有良好的拆分效率，适合工业化生产。
根据本发明，从(R)-2-(3，4-亚甲二氧基苯基)-3-羟基丙酸出发，可以经双卤化、酰胺化、取代合成治疗高血压和充血性心力衰竭药物法西多曲(2)：
Figure A20051002973800071
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步阐述，但这些实施例不对本发明构成任何限制。
熔点用毛细管法测定，温度计未校正；Varian Inova型核磁共振仪(内标TMS，溶剂CDCl3)；Finnign-MAT212型质谱仪；Polarimeter341型旋光仪。
实施例一：
将4.0g(17.9mmol)2-羟甲基-3-(3，4-亚甲二氧基)苯基丙酸、3.5g(17.9mmol)葡甲胺加入250ml单口瓶中，加入60ml乙醇，回流10分钟后自然冷却至室温，静置2d，过滤得固体3.6g。再用100ml乙醇重结晶1次，得固体3.3g。
固体加入50ml水，搅拌下用10％NaOH水溶液调节pH至9，过滤，滤液再用10％稀盐酸调节pH至2，用80ml乙酸乙酯提取，无水硫酸钠干燥，浓缩。用100ml石油醚搅拌结晶，得白色固体1.6g(收率40.0％)，mp90℃。[α]D 20＝+29.4(c＝1，甲醇)
实施例二：
将4.0g(17.9mmol)2-羟甲基-3-(3，4-亚甲二氧基)苯基丙酸、5.2g(17.9mmol)葡辛胺加入250ml单口瓶中，加入120ml乙醇，回流10分钟后自然冷却至室温，静置2d，过滤得固体3.6g。再用100ml乙醇重结晶4次，得固体3.3g。
固体加入50ml水，搅拌下用10％NaOH水溶液调节pH至9，过滤，滤液再用10％稀盐酸调节pH至2，用80ml乙酸乙酯提取，无水硫酸钠干燥，浓缩。用100ml石油醚搅拌结晶，得白色固体1.4g(收率35.2％)
实施例三：
将4.0g(17.9mmol)2-羟甲基-3-(3，4-亚甲二氧基)苯基丙酸、2.16g(17.9mmol)(+)-α-苯乙胺加入100ml单口瓶中，加入50ml乙醇，回流10分钟后自然冷却至室温，静置2d，过滤得固体3.67g。再用30ml乙醇重结晶2次，得固体3.2g。
固体加入50ml水，搅拌下用10％稀盐酸调节pH至2，过滤，真空干燥得白色固体1.35g(收率33.8％)
实施例四：
将10g(44.6mmol)2-羟甲基-3-(3，4-亚甲二氧基)苯基丙酸、13.1g辛可尼定加入100ml单口瓶中，加入100ml乙醇，回流10分钟后自然冷却至室温，静置2d，过滤得固体3.67g。再用30ml乙醇重结晶2次，得固体3.2g。
固体加入50ml水，搅拌下用10％稀盐酸调节pH至2，过滤，真空干燥得白色固体1.35g(收率33.8％)
实施例五：
制备(R)-2-氯甲基-3-(3，4-亚甲二氧基)苯丙酰氯
25ml三口反应瓶中加入2.0g(4.5mmol)(R)-2-(3，4-亚甲二氧基)苯甲基-3-羟基丙酸，加入10ml二氯乙烷，搅拌溶解。冰浴冷却至-10℃后加入2.8gPCl5，维持该温度反应30分钟，升温至60℃反应20分钟，TLC判断反应完全，溶液减压蒸干，得无色油状物2.2g。MS(EI)：260(M+)
实施例六：
制备N-[(2S)-2-氯甲基-1-氧代-3-(3，4-亚甲二氧基)苯丙基]-L-丙氨酸苯甲酯
100ml三口瓶中加入33.6g(192.2mmol)L-丙氨酸苯甲酯和100ml丙酮、100ml水，冰浴冷却至0℃后加入40.0g(290mmol)碳酸钾，搅拌10分钟，滴加50ml溶有25g(96.1mmol)(R)-2-氯甲基-3-(3，4-亚甲二氧基)苯丙酰氯的丙酮溶液。反应2小时后反应完全，水洗2次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干，用200ml石油醚搅拌结晶，得固体34.0g(收率90.2％)，mp 106℃。
1HNMR：2.74-2.9(2H，m)，2.63-2.69(1H，m)，3.51-3.75(2H，m)，6.58-6.69(3H，m)，5.89(1H，s)，6.01(1H，br)，4.5(1H，m)，1.4(3H，d)，5.15(2H，m)，7.31-7.38(5H，m)
MS(EI)：403(M+)
[α]D 23(c1，甲醇)＝+43.8°
实施例七：
制备法西多曲
50ml单口瓶中加入N-[(2S)-2-氯甲基-1-氧代-3-(3，4-亚甲二氧基)苯丙基]-L-丙氨酸苯甲酯500mg(1.2mmol)，30ml乙酸乙酯，1％Aliquat336，再加入170mg(1.5mmol)硫代乙酸钾，室温反应10小时，TLC判断反应完全，蒸干溶剂，剩余物中加入30ml乙酸乙酯，水洗3次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，用30ml乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂结晶，得白色固体474mg(收率86.5％)。mp104℃
1HNMR：2.31(3H，s)，3.06(2H，m)，2.52-2.56(1H，m)，2.73-2.9(2H，m)，6.58-6.68(3H，s)，7.25-7.38(5H，m)，4.5(1H，m)，5.88(2H，s)，5.9(1H，d)，4.5(1H，m)，1.3(3H，d)，5.13(2H，m)
MS(EI)：443(M+)
[α]D 23(c1，甲醇)＝-51.8°
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。

Claims (8)

1.具有如式(1)所示结构的具有光学活性的化合物(R)-2-羟甲基-3-(3，4-亚甲二氧基)苯基丙酸：
其中R表示手性中心构型。
2、一种拆分消旋2-羟甲基-3-(3，4-亚甲二氧基)苯基丙酸得到式(1)所示结构化合物的方法，其特征在于包括以下步骤：
a、消旋2-羟甲基-3-(3，4-亚甲二氧基)苯基丙酸与手性胺在一定溶剂中形成两个非对映体；
b、分离得到较小溶解度的非对映体；
c、通过重结晶，酸或碱游离得到(R)构型的2-羟甲基-3-(3，4-亚甲二氧基)苯基丙酸。
3、如权利要求2所述的拆分方法，其中步骤a中所用的手性胺选自葡辛胺、葡甲胺、辛可尼定、奎宁、(R)或(S)-α苯乙胺；
拆分溶剂可以选自：甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、丁酮或其与水的混合溶液。
4、如权利要求2或3所述的拆分方法，其中步骤a的手性胺试剂与消旋2-羟甲基-3-(3，4-亚甲二氧基)苯基丙酸的摩尔比是0.5～1.5∶1。
5、如权利要求2或3所述的拆分方法，其中步骤a所用溶剂的体积是每克2-羟甲基-3-(3，4-亚甲二氧基)苯基丙酸与手性胺的复合物需3～50ml溶剂。
6、如权利要求2所述的方法，其中步骤b使得形成的非对映体中溶解度较小的盐从溶剂中析出的方法是，可以将消旋2-羟甲基-3-(3，4-亚甲二氧基)苯基丙酸与手性胺溶解于较稀的溶剂中再浓缩至析出结晶，或者将二者在加热条件下溶解于溶剂中再冷却结晶，也可以向上述溶液中加入可以降低溶解度的溶剂从而使盐析出。
7、如权利要求2所述的方法，其中步骤c对所得到的盐用酸或者碱游离的方法是，先用酸性水溶液如盐酸水溶液游离后，用有机溶剂如乙酸乙酯、二氯甲烷提取再结晶或直接过滤得到光学活性的2-羟甲基-3-(3，4-亚甲二氧基)苯基丙酸。
8、权利要求1所述化合物(R)-2-羟甲基-3-(3，4-亚甲二氧基)苯基丙酸作为中间体在法西多曲合成中的应用。
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