CN1854146A - 由右旋磷霉素制备左旋磷霉素的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种由右旋磷霉素制备左旋磷霉素的新的合成方法。本发明克服了原有方法的不足，设计了一条安全、高效、适合工业化生产的磷霉素构型转化的合成方法。以右旋磷霉素((+)－[1S，2R]－cis－环氧丙基磷酸)或右旋磷霉素的盐为原料，高收率的转化为左旋磷霉素((－)－[1R，2S]－cis－环氧丙基磷酸)或左旋磷霉素的盐。
Description
技术领域
本发明涉及一种由右旋磷霉素((+)-[1S，2R]-cis-环氧丙基磷酸)及其盐制备左旋磷霉素((-)-[1R，2S]-cis-环氧丙基磷酸)及其盐的新的合成方法。
背景技术
左旋磷霉素是在1969年由美国默克公司和西班牙CEPA公司从西班牙土壤中的链丝菌中发现的一种广谱抗生素，其分子量很小，是一个不同于其它任何一种抗生素结构的全新抗生素；1975年在马德里召开的国际性讨论会上，专家一致认为左旋磷霉素是一个很有价值的新抗生素。随后西班牙、意大利、西德、中国和日本正式投入工业化生产；左旋磷霉素系列产品以其抗菌谱广、毒副作用低、无交叉耐药等特点，市场需求量正日益扩大。然而，目前磷霉素生产工艺主要是利用手性拆分技术制备左旋磷霉素，在生产左旋磷霉素的同时产生了等量的无生物活性的右旋磷霉素，这样一方面对资源严重浪费，另一方面导致大量高磷废水的排放。高磷废水是国家重点控制的污染物，磷霉素生产企业不得不加大环保设施投资，从而间接地增加了原料药成本；并且尽管如此，仍难以完全有效处理如此大量的磷废物。右旋磷霉素作为主要的高磷废水污染源，如何治理，便成为磷霉素生产企业面临的最大产业学难题。
目前，虽有用不对称合成方法直接制备光学活性的左旋磷霉素的报道，但由于成本较高无法用于实际的工业生产。将右旋磷霉素转化成左旋磷霉素，便成为最直接有效地解决右旋磷霉素造成的高磷废水污染的方法。
专利GB1266611和EP0299484先后报道了以右旋磷霉素甲酯衍生物((+)-[1S，2R]-cis-环氧丙基磷酸二甲酯)制备左旋磷霉素甲酯衍生物的合成路线。
GB1266611的合成路线如下：
该方法需用三氟乙酸等较贵试剂，收率较低；而且未完成由(+)-[1S，2R]-cis-环氧丙基磷酸二甲酯制备(-)-[1R，2S]-cis-环氧丙基磷酸二甲酯的转化，未报道脱去磷酸二甲酯的甲基的方法。
EP0299484的合成路线如下：
该方法完成了由(+)-[1S，2R]-cis-环氧丙基磷酸二甲酯制备(-)-[1R，2S]-cis-环氧丙基磷酸的转化，但大部分中间体需用硅胶柱层析纯化，不适用于工业化大生产；并且在关键步骤脱磷酸的甲基保护中，使用三甲基溴硅烷，该化合物价格昂贵，并且无法回收，使整个合成路线成本较高。
特别地以上两种方法中还存在下列缺点：
1)两种方法均用(+)-[1S，2R]-cis-环氧丙基磷酸二甲酯为原料，而该化合物是通过重氮甲烷与(+)-[1S，2R]-cis-环氧丙基磷酸反应制备的。重氮甲烷属易爆试剂，并且反应中放出大量氮气，该方法极其危险，无法用于工业生产。
2)以磷酸二甲酯衍生物为原料的各步反应的检测较困难，需要特定的显色剂和显色条件。
另外，值得注意的是，以右旋磷霉素((+)-[1S，2R]-cis-环氧丙基磷酸)为原料制备其苄酯衍生物的方法尚未见报道，我们尝试多种方法(包括用苄基重氮化合物)制备右旋磷霉素苄酯衍生物，均未获成功，因此按照EP0299484方法，无法先从(+)-[1S，2R]-cis-环氧丙基磷酸(右旋磷霉素)获得右旋磷霉素苄酯再对右旋磷霉素苄酯衍生物进行构型转化。
发明内容
本发明克服了上述方法的不足，设计了一种安全、高效、适合工业化生产的磷霉素构型转化的合成方法。以右旋磷霉素((+)-[1S，2R]-cis-环氧丙基磷酸)或右旋磷霉素的盐为原料，高收率的转化为左旋磷霉素((-)-[1R，2S]-cis-环氧丙基磷酸)或左旋磷霉素的盐。其合成路线为：
其中式(I)化合物为：
上述化学过程中：
其中，M和M’分别选自氢、碱金属阳离子(Li+、Na+、K+等)、碱土金属阳离子(Mg2+、Ca2+等)或含氮阳离子，所述含氮阳离子选自NH4 +、(+)右旋或(-)左旋或消旋的α-甲基苄胺的酸式阳离子(PhCH(CH3)NH3 +)、环己胺的酸式阳离子、苯乙胺的酸式阳离子、苯胺的酸式阳离子、四氢吡咯的酸式阳离子、吡啶的酸式阳离子、乙胺的酸式阳离子、二乙胺的酸式阳离子、三乙胺的酸式阳离子等；
在式P-3和式(I)化合物中，R2为磷酸基团的保护基团，例如Greene和Wuts编写的《Protective Groups in Organic Synthesis》一书的第三版665-700页所述的任何一种磷酸基团的保护基团。
例如，R2为C1-C4烷基或烯基，如乙基、异丙基、叔丁基、烯丙基等；芳香基甲基(即
)，其中X和Y分别独立地为氢、卤素(氟、氯、溴、碘)、硝基、羟基、C1-C4烷基、烷氧基(OR’)、C1-C4烷氧酰基(OCOR’)、C1-C4烷酰基(COR’)，其中R’为C1-C4烷基或烯基，或R’为苯基，其条件是X、Y不在同一碳上；A为氢、C1-C4烷基或烯基、苯基、含1-3个取代基的苯基，所述苯基的取代基选自卤素、硝基、羟基、C1-C4烷基；
或者R2为取代的乙基(ZnCH(3-n)CH2-)，其中n＝1-3，Z为氰基、卤素(氟、氯、溴、碘)、磺酰基(如，苯磺酰基等)、4-硝基苯基、三苯基硅基等；
或者R2为苯基或含1-3个取代基的苯基，所述取代基选自卤素、硝基、羟基、C1-C4烷基等，
最优选R2为芳香基甲基(即
)；
式(I)化合物中，R1为环己基或异丙基。
该方法的特征是以右旋磷霉素或其盐为起始原料，先在酸催化下立体选择性打开环氧环，再将磷酸基转化为磷酸二酯，然后重新合成环氧环，脱去保护基后得到左旋磷霉素或其盐。
具体合成步骤如下：
步骤1：式P-1化合物，即(+)-[1S，2R]-cis-环氧丙基磷酸或其碱金属盐或其碱土金属盐，在酸性条件下，与水加成，开环氧环，得到式P-2化合物，即[1S，2S]-二羟基丙基磷酸；所用式P-1化合物也可以采用(+)-[1S，2R]-cis-环氧丙基磷酸与有机胺形成的铵盐，首先将铵盐与无机碱水溶液(例如氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液、氢氧化钙水溶液、碳酸钾水溶液、碳酸钠水溶液等)反应，反应液经有机溶剂萃取，得到的水相再在酸催化下，与水加成，开环氧环，得到式P-2化合物；在本步骤反应中，所采用的酸选自硫酸、磷酸、高氯酸等非卤化氢类强酸。酸与反应液中的碱金属或其碱土金属离子形成的无机盐，在含1-4个碳的低级烷基醇(例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇等)中沉淀，过滤除去。
步骤2：式P-2化合物在有机溶剂中或无溶剂条件下与式(I)化合物(即N，N’-二环己基-O-R2基异脲或N，N’-二异丙基-O-R2基异脲)反应制备式P-3化合物(即[1S，2S]-二羟基丙基磷酸二R2基酯)。所述溶剂为非质子性溶剂或醇R2-OH或上述溶剂任两种的混合溶剂。所述式(I)化合物可以由N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)或N，N’-二异丙基碳二亚胺(DIC)和醇R2-OH在亚铜盐(例如氯化亚铜、溴化亚铜、氰化亚铜、碘化亚铜等)催化下制备，其中式I化合物可不经分离纯化，直接用于制备式P-3化合物。
步骤3：可以按照下述的步骤A至C，从式P-3化合物合环并脱保护制备左旋磷霉素或其盐，也可以按照类似于文献EP0299484的方法经过磺酰化、脱保护基、合环步骤制备或者按照文献(tetrahedron：Asymmetry 1995，6(9)，2127)所述方法经过磺酰化、合环、脱苄基步骤制备，或者按照本领域技术人员可以想见的其他方法从式P-3化合物制备左旋磷霉素或其盐。
优选地，按照下面的步骤A至C从式P-3化合物制备左旋磷霉素或其盐：
反应流程为：
其中：式P-4中，R为C1-C4烷基或烯基(如甲基、乙基、丙基、丁基、烯丙基等)、苯基、含1-3个取代基的苯基，所述取代基选自卤素、硝基、羟基、C1-C4烷基或烯基，如：对甲苯基、4-硝基苯基、2-硝基苯基、4-氯苯基、2-氯苯基等。
步骤A：式P-3化合物在不干扰反应的非质子性有机溶剂中，在碱的作用下与烃基磺酰氯(R-磺酰氯)反应，制备式P-4化合物(即1(S)-R基磺酰氧基-2(S)-羟基丙基磷酸二R2基酯)。
步骤B：式P-4化合物在不干扰反应的非质子性有机溶剂中，在无机碱的作用下，合环制备式P-5化合物(即[1R，2S]-cis-环氧丙基磷酸二R2基酯)。
步骤C：式P-5化合物脱除磷酸的酯基保护基制备式P化合物，即左旋磷霉素或其盐。
在上述反应流程的步骤1中，优选酸为硫酸、磷酸、高氯酸等非卤化氢类强酸，其中更优选硫酸和高氯酸；反应温度为0℃-100℃，其中优选50-100℃。
在上述反应流程的步骤2中，式I化合物可以按照MATHIAS的文献所述方法，由DCC或DIC在亚铜盐(例如氯化亚铜、溴化亚铜、氰化亚铜、碘化亚铜等)的存在下，与醇R2-OH反应制备；其中醇R2-OH中R2定义与式P-3中的定义相同，优选芳香基甲基醇(即
)，其中X、Y、A与式I中的定义相同，其中更优选为苄醇(苯甲醇)、邻氯苯甲醇、二苯甲醇、对硝基苯甲醇和对甲氧基苯甲醇(大茴香醇)；所用有机溶剂为不干扰反应的非质子性有机溶剂或醇R2-OH。其中非质子性有机溶剂包括芳香烃，如：苯、甲苯、二甲苯、硝基苯等，卤代烃，如：二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等，醚类溶剂，如：乙醚、甲基叔丁醚、四氢呋喃、1，4-二氧六环等，酮类溶剂，如：丙酮、2-丁酮等，酯类溶剂，如：乙酸乙酯、甲酸乙酯等，极性非质子溶剂，如：DMF、DMSO、N-甲基吡咯烷酮等，以及极性非质子溶剂与其它以上限定溶剂组成的的混合溶剂，如：苯/DMF、苯/DMSO、四氢呋喃/DMF等；有机溶剂优选四氢呋喃、苯/DMF、甲苯/DMF、1，4-二氧六环。反应在0℃-150℃进行，其中优选反应温度为50℃-100℃。
在上面所述的从式P-3化合物制备左旋磷霉素或其盐的步骤A中，所用碱为无机碱或有机碱或者它们的混合物；其中无机碱优选为碱金属或碱土金属的碳酸盐、磷酸盐、硼酸盐、亚磷酸盐、次磷酸盐、亚硫酸盐以及磷酸一氢盐，其中更优选碳酸钾、碳酸钠、磷酸钠、四硼酸钠，有机碱优选为吡啶、4-N，N-二甲基吡啶、六甲基二硅胺烷(HMDS)和叔胺分子如：三乙胺、三正丁胺等，其中优选吡啶和三乙胺；非质子性溶剂优选为芳香烃，如：苯、甲苯、二甲苯、硝基苯等，卤代烃，如：二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等，醚类溶剂，如：乙醚、甲基叔丁醚、四氢呋喃、1，4-二氧六环等，酯类溶剂，如：乙酸乙酯、甲酸乙酯等，极性非质子溶剂，如：DMF、DMSO、N-甲基吡咯烷酮等，以及它们组成的的混合溶剂，其中优选的有机溶剂为二氯甲烷、甲苯；反应温度为0℃-150℃，其中优选反应温度为10℃-40℃。
在上面所述的从式P-3化合物制备左旋磷霉素或其盐的步骤B中，所用非质子性溶剂为醚类溶剂，如：乙醚、甲基叔丁醚、四氢呋喃、1，4-二氧六环等，酮类溶剂，如：丙酮、2-丁酮等，卤代烃，如：二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等，极性非质子溶剂，如：DMF、DMSO、N-甲基吡咯烷酮等，以及它们组成的的混合溶剂，其中优选的有机溶剂为丙酮、DMF、乙醚、四氢呋喃；所用无机碱优选为碱金属或碱土金属的碳酸盐、磷酸盐、硼酸盐，其中优选碳酸钾、碳酸钠、磷酸钠、四硼酸钠；反应温度为0℃-150℃，其中优选反应温度为40℃-70℃。
在上面所述的从式P-3化合物制备左旋磷霉素或其盐的步骤C中，脱除磷酸的酯基保护基的方法如《Protective Groups in OrganicSynthesis》一书的第三版665-700页所述的任何一种脱除磷酸的酯基保护基的方法。其条件是在非强酸性条件下进行脱保护反应。所述脱保护方法包括利用β消除法脱保护，例如利用三乙胺等碱脱除氰基乙基等保护；利用还原方法脱保护，例如利用Zn/Cu或电解还原法脱除三氯乙基(Cl3CH2-)等保护；利用氧化方法脱保护，例如利用碘(I2)脱除对氨基苯基等保护；利用光解法脱保护，例如利用光解法脱除3，5-二硝基苄基或2-硝基苄基等保护；利用催化氢化方法脱芳香基甲基保护，例如利用钯碳(Pd/C)脱除苄基保护；其他方法还包括利用碘化钠脱保护法、利用钠/液氨脱保护法、利用芳香基硫酚或其碱金属盐脱保护法和利用吡啶脱保护法等；其中优选的方法为催化氢化方法，催化剂选自钯碳(Pd/C)、Pd/CaCO3、Pd/BaSO4和Raney Ni(雷尼镍)；其中更优选钯碳(Pd/C)。
在本发明优选的方法中，其反应流程为：
其中，式(I-1)为：
其中，R，R1，A，X，Y定义与上述定义中的相同。
具体步骤为：
步骤1’：与上面所述步骤1相同。
步骤2’：[1S，2S]-二羟基丙基磷酸在有机溶剂中与式(I-1)化合物(N，N’-二环己基-O-芳香基甲基异脲或N，N’-二异丙基-O-芳香基甲基异脲)反应制备[1S，2S]-二羟基丙基磷酸二芳香甲酯。所述溶剂为非质子性溶剂或芳香基甲基醇。所述式(I-1)化合物可以由N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)或N，N’-二异丙基碳二亚胺(DIC)和芳香基甲基醇在亚铜盐(例如氯化亚铜、溴化亚铜、氰化亚铜、碘化亚铜等)催化下制备。
步骤3’：[1S，2S]-二羟基丙基磷酸二芳香甲酯在不干扰反应的非质子性有机溶剂中，在无机碱的作用下与R-磺酰氯反应，制备1(S)-R基磺酰基-2(S)-羟基丙基磷酸二芳香甲酯。
步骤4’：1(S)-R基磺酰基-2(S)-羟基丙基磷酸二芳香甲酯在不干扰反应的非质子性有机溶剂中，在无机碱的作用下，合环制备(-)-[1R，2S]-cis-环氧丙基磷酸二芳香甲酯。
步骤5’：[1R，2S]-cis-环氧丙基磷酸二芳香甲酯在催化剂存在下，在碱存在下，于质子性溶剂中，进行氢解，制备(-)-[1R，2S]-cis-环氧丙基磷酸盐或(-)-[1R，2S]-cis-环氧丙基磷酸；或者按照Greene和Wuts编写的《Protective Groups in OrganicSynthesis》一书的第三版684-688页所述的任何一种脱磷酸苄基酯方法脱除芳香甲基。
上述步骤1’至步骤4’中反应条件与上面所述步骤1，步骤2及步骤3中的步骤A、步骤B中的反应条件相同。
步骤5’中脱保护基团方法优选为催化氢化法，其中催化剂为钯碳(Pd/C)、Pd/CaCO3、Pd/BaSO4和Raney Ni(雷尼镍)；其中优选钯碳(Pd/C)；所用碱为无机碱和有机碱，有机碱优选为脂肪环烃胺，如：环己胺、四氢吡咯等，芳香胺，如：苯胺、带1-3个取代基的苯胺等，芳烷基胺，如：消旋体α-甲基苄胺、(+)右旋α-甲基苄胺、苯乙胺等，芳香碱，如：吡啶、吡咯等，脂肪胺，如：乙胺、二己胺、三乙胺等，其中优选环己胺、苯胺、苯乙胺、(+)右旋α-甲基苄胺；无机碱优选为碱金属或碱土金属的氢氧化物，如：氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙等，金属或碱土金属的碳酸盐或碳酸氢盐，其中优选碳酸氢钠、氢氧化钠；质子性溶剂优选为醇类溶剂包括含1-4个碳的低级烷基醇，如：甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇等，水，以及醇和水组成的混合溶剂，其中优选甲醇、乙醇；氢化压力为1atm-4atm，其中优选1.5atm-3atm。其它脱保护方法例如为《Protective Groupsin Organic Synthesis》一书的第三版684-688页所述的利用碘化钠脱保护法、利用钠/液氨脱保护法、光解法、利用芳香基硫酚或其碱金属盐脱保护法和利用吡啶脱保护法等。
本发明方法产生废物少，利于环保；所用溶试剂安全、毒性小、价廉易得；反应条件温和，无危险性；总转化收率高，成本低；适合工业化大生产。
本发明方法得到的左旋磷霉素((-)-[1R，2S]-cis-环氧丙基磷酸)及其盐光学纯度高，符合国家标准药品中左旋磷霉素原料药的质量标准。
具体实施方式
为了进一步理解本发明的方法，下面的实施例用来进一步说明本发明，但并不是意味对本发明的任何限制。
实施例
实施例1：
由右旋磷霉素的(-)左旋α-甲基苄胺盐((+)-[1S，2R]-cis-环氧丙基磷酸·(-)左旋α-苯乙胺盐)制备左旋磷霉素钠((-)-[1R，2S]-cis-环氧丙基磷酸钠)
步骤1：由右旋磷霉素的(-)左旋α-甲基苄胺盐制备[1S，2S]-二羟基丙基磷酸
右旋磷霉素的(-)左旋α-甲基苄胺盐(25.9g，0.10mol)于80ml水中，室温搅拌下，加入氢氧化钠(8.0g，0.20mol)水溶液20ml，分液，水相用二氯甲烷40ml提取。取水相，加入98％浓硫酸(10g，0.10mol)，搅拌，加热回流4h。减压浓缩除去大部分水，加入甲醇70ml，乙醇30ml，搅拌5min，静置0.5h，过滤，滤液浓缩，真空干燥，得到[1S，2S]-二羟基丙基磷酸15.5g，收率99％。
[1S，2S]-二羟基丙基磷酸：粘稠状固体；1HNMR(300MHz，D2O，δppm)：3.97(m，1H，CH)，3.45(dd，J＝5.4，9.0Hz，1H，CH)，1.24(d，J＝6.9Hz，3H，CH3)；31PNMR(D2O，pH8.0，δppm)16.93(s)；ESI-MS：155.0(M-H)。
步骤2：由[1S，2S]-二羟基丙基磷酸制备[1S，2S]-二羟基丙基磷酸二苄酯
N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC，57.7g，0.28mol)，氯化亚铜(120mg)于250ml三口瓶，在40℃，搅拌下，滴加苄醇(苯甲醇，29ml，0.28mol)，降至室温，搅拌3h，加入正己烷40ml，过滤，浓缩得O-苯甲基-N，N’-二环己基异脲87.7g，收率定量。
[1S，2S]-二羟基丙基磷酸(4.8g，0.031mol)和0-苯甲基-N，N’-二环己基异脲(19.5g，0.062mol)于80ml四氢呋喃中，搅拌下，加热回流4h。冷却，过滤，浓缩，以乙酸乙酯30ml稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗，水相用乙酸乙酯30ml提取，合并有机相，用饱和食盐水40ml洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得磷酸二苄酯粗产物10.5g。用石油醚/乙酸乙酯重结晶，得[1S，2S]-二羟基丙基磷酸二苄酯8.7g，收率为84％。
注：当反应中溶剂用苯130ml和DMF(15ml)的混合溶剂代替四氢呋喃时，同样条件下，得到得[1S，2S]-二羟基丙基磷酸二苄酯8.3g，收率80％。
[1S，2S]-二羟基丙基磷酸二苄酯：[α]20 D-1.1(c1.0，CHCl3)；白色固体m.p.90-92℃；1HNMR(300MHz，CDCl3，δppm)：7.34(br.s，10H，Ar-H)，5.07(m，4H，ArCH2)，4.18(m，1H，CH)，3.74(d，J＝6.3Hz，1H，CH)，1.28(d，J＝6.0Hz，3H，CH3)；元素分析：C17H21O5P，计算值：C 60.71；H 6.29；实测值：C 60.81；H 6.43。
步骤3：由[1S，2S]-二羟基丙基磷酸二苄酯制备1(S)-对甲苯磺酰氧基-2(S)-羟基丙基磷酸二苄酯
[1S，2S]-二羟基丙基磷酸二苄酯(6.05g，0.018mol)溶于二氯甲烷(50ml)中，加入碳酸钾(5.1g，0.037mol)固体，和对甲苯磺酰氯(3.8g，0.020mol)，于25℃-30℃下，剧烈搅拌12h，过滤，滤液依次用1mol/L的盐酸水溶液30ml、饱和碳酸氢钠水溶液20ml、饱和食盐水40ml洗，无水硫酸钠干燥。浓缩得到的粗产物在石油醚/乙酸乙酯中重结晶，得1(S)-对甲苯磺酰氧基-2(S)-羟基丙基磷酸二苄酯8.3g，收率94％。
1(S)-对甲苯磺酰氧基-2(S)-羟基丙基磷酸二苄酯：白色固体m.p.73-75℃；1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)：7.22-7.78(m，14H，Ar-H)，4.84-5.09(m，5H，ArCH2，CH)，4.18(m，1H，CH)，2.39(s，3H，CH3-Ph)，1.24(d，J＝6.4Hz，3H，CH3)；元素分析：C24H27O7PS，计算值：C 58.77；H 5.55；S 6.54实测值：C 58.90；H 5.67；S 6.51。
步骤4：由1(S)-对甲苯磺酰氧基-2(S)-羟基丙基磷酸二苄酯制备[1R，2S]-cis-环氧丙基磷酸二苄酯
1(S)-对甲苯磺酰氧基-2(S)-羟基丙基磷酸二苄酯(6.9g，0.014mol)溶于丙酮(50ml)，剧烈搅拌下加入碳酸钾(5.82g，0.042mol)固体，加热回流6h。过滤，滤液浓缩，用乙酸乙酯50ml稀释，依次用1mol/L的盐酸水溶液40ml、饱和碳酸氢钠水溶液30ml、饱和食盐水40ml洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到[1R，2S]-cis-环氧丙基磷酸二苄酯4.33g，收率97％。
[1R，2S]-cis-环氧丙基磷酸二苄酯：[α]20 D+4.6(c1.25，CDCl3)；1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)：7.35(m，10H，Ar-H)，5.06(m，4H，ArCH2)，3.24(m，1H，CH)，2.95(dd，J＝4.8，28Hz，1H，CH)，1.54(d，J＝5.6Hz，3H，CH3)；31PNMR(CDCl3，δppm)18.20。
步骤5：由[1R，2S]-cis-环氧丙基磷酸二苄酯制备左旋磷霉素钠((-)-[1R，2S]-cis-环氧丙基磷酸钠)
[1R，2S]-cis-环氧丙基磷酸二苄酯(3.8g，0.012mol)，溶于20ml甲醇，加入环己胺(2.9ml)，10％Pd/C(50mg)，控制氢气压力约2atm，氢化5h过滤，浓缩得到的粗产物于无水乙醇中重结晶，得到左旋磷霉素环己胺盐2.8g。得到的左旋磷霉素环己胺盐溶于水，加入氢氧化钠(945mg)水溶液，依次用二氯甲烷10ml，乙醚10ml提取，水溶液滴入乙醇中，沉淀得到左旋磷霉素钠((-)-[1R，2S]-cis-环氧丙基磷酸钠)1.96g，收率90％。
左旋磷霉素钠：[α]20 D-5.0(c5，H2O)，[α]20 365-19.1(c5，H2O)；1HNMR(400MHz，D2O，δppm)：3.29(m，1H，CH)，2.84(dd，J＝5.2，18.8Hz，1H，CH)，1.24(d，J＝5.6Hz，3H，CH3)；31PNMR(D2O，δppm)10.65。
实施例2：
由右旋磷霉素钠((+)-[1S，2R]-cis-环氧丙基磷酸钠)制备左旋磷霉素钠((-)-[1R，2S]-cis-环氧丙基磷酸钙)
步骤1：由右旋磷霉素钠((+)-[1S，2R]-cis-环氧丙基磷酸钠)制备[1S，2S]-二羟基丙基磷酸
右旋磷霉素钠(24g，0.13mol)于100ml水中，室温搅拌下，加入70％高氯酸水溶液(37.3g，0.26mol)，搅拌，加热回流4h。减压浓缩除去大部分水，加入甲醇80ml，异丙醇50ml，搅拌5min，静置0.5h，过滤，滤液浓缩，真空干燥，得到[1S，2S]-二羟基丙基磷酸19.8g，收率96％。
注：NMR数据与实施例1中的数据一致。
步骤2：由[1S，2S]-二羟基丙基磷酸制备[1S，2S]-二羟基丙基磷酸二苄酯
N，N’-二异丙基碳二亚胺(DIC，43g，0.34mol)，氯化亚铜(100mg)于250ml三口瓶，在0℃，滴加苄醇(苯甲醇，36.8g，0.34mol)，搅拌1h，加入正己烷80ml，过滤，浓缩得O-苯甲基-N，N’-二异丙基异脲77.2g，收率97％。
[1S，2S]-二羟基丙基磷酸(9.6g，0.062mol)和O-苯甲基-N，N’-二异丙基异脲(29.0g，0.124mol)于苯300ml和DMF(30ml)的混合溶剂中，搅拌，加热回流4h。冷却至-15℃，过滤，浓缩，以乙酸乙酯60ml稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗，水相用乙酸乙酯60ml提取，合并有机相，用饱和食盐水60ml洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得磷酸二苄酯粗产物22g。用石油醚/乙酸乙酯重结晶，得[1S，2S]-二羟基丙基磷酸二苄酯17.2g，收率83％。
注：本步反应溶剂用四氢呋喃(200ml)代替苯和DMF的混合溶剂时，同样条件下，得到[1S，2S]-二羟基丙基磷酸二苄酯17.6g，收率85％。
注：NMR数据与实施例1中的数据一致。
步骤3：由[1S，2S]-二羟基丙基磷酸二苄酯制备1(S)-苯磺酰氧基-2(S)-羟基丙基磷酸二苄酯
[1S，2S]-二羟基丙基磷酸二苄酯(12.1g，0.036mol)溶于二氯甲烷(70ml)和四氢呋喃(25ml)的混合溶剂中，加入十二水磷酸钠(41g，0.11mol)固体，和苯磺酰氯(6.5g，0.037mol)，加热回流，剧烈搅拌12h，过滤，滤液依次用1mol/L的盐酸水溶液70ml、饱和碳酸氢钠水溶液20ml、饱和食盐水40ml洗，无水硫酸钠干燥。浓缩得到的粗产物在石油醚/乙酸乙酯中重结晶，得1(S)-苯磺酰氧基-2(S)-羟基丙基磷酸二苄酯15.5g，收率90％。
1(S)-苯磺酰氧基-2(S)-羟基丙基磷酸二苄酯：1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)：7.32-7.80(m，15H，Ar-H)，4.75-5.12(m，5H，ArCH2，CH)，4.18(m，1H，CH)，1.28(d，J＝6.0Hz，3H，CH3)。
步骤4：由1(S)-苯磺酰氧基-2(S)-羟基丙基磷酸二苄酯制备[1R，2S]-cis-环氧丙基磷酸二苄酯
1(S)-苯磺酰氧基-2(S)-羟基丙基磷酸二苄酯(11.0g，0.023mol)溶于DMF(50ml)，剧烈搅拌下加入碳酸钾(6.35g，0.046mol)固体，室温搅拌6h。过滤，滤液倒入冰冷的1mol/L的盐酸水溶液40ml中，用乙酸乙酯100ml提取两次，依次用饱和碳酸氢钠水溶液30ml、饱和食盐水40ml洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到[1R，2S]-cis-环氧丙基磷酸二苄酯6.95g，收率95％。
注：NMR数据与实施例1中的数据一致。
步骤5：由[1R，2S]-cis-环氧丙基磷酸二苄酯制备左旋磷霉素钠((-)-[1R，2S]-cis-环氧丙基磷酸钙)
[1R，2S]-cis-环氧丙基磷酸二苄酯(4.5g，0.014mol)，溶于20ml甲醇，加入苯乙胺(3.6ml)，10％Pd/C(80mg)，控制氢气压力约1.2atm，氢化18h过滤，浓缩得到的粗产物于无水乙醇中重结晶，得到左旋磷霉素苯乙胺盐3.5g。得到的左旋磷霉素苯乙胺盐溶于水，加入氯化钙(1.5g)水溶液，搅拌5min，保温30℃，静置2h，沉淀过滤，依次用二氯甲烷、乙醇、水洗，真空干燥得到左旋磷霉素钙((-)-[1R，2S]-cis-环氧丙基磷酸钙)2.2g，收率89％。
注：NMR数据与实施例1中的数据一致。
[α]20 D-4.4(c5，0.2mol/L EDTA水溶液)。
实施例3：
由右旋磷霉素钙((+)-[1S，2R]-cis-环氧丙基磷酸钙)的制备左旋磷霉素钠((-)-[1R，2S]-cis-环氧丙基磷酸钠)
步骤1：由右旋磷霉素的钙盐制备[1S，2S]-二羟基丙基磷酸
右旋磷霉素的钙盐(17.6g，0.10mol)于70ml水中，40℃搅拌下，滴加5mol/L的硫酸水溶液(20ml)，滴加完毕，于40℃静置4h，过滤，滤液加热回流4h。减压浓缩除去大部分水，加入甲醇50ml，搅拌5min，静置0.5h，过滤，滤液浓缩，真空干燥，得到[1S，2S]-二羟基丙基磷酸14.9g，收率96％。
注：NMR数据与实施例1中的数据一致。
步骤2：由[1S，2S]-二羟基丙基磷酸制备[1S，2S]-二羟基丙基磷酸二邻氯苯甲基酯
N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC，41.2g，0.2mol)，氯化亚铜(100mg)于250ml三口瓶，在40℃，搅拌下，滴加邻氯苯甲醇的苯溶液(28.5g，0.2mol于30ml苯中)，降至室温，搅拌3h，未经纯化，反应液直接用于下一步反应。
[1S，2S]-二羟基丙基磷酸(9.6g，0.062mol)和O-邻氯苯甲基-N，N’-二环己基异脲(43.2g，0.12mol)粗品于200ml四氢呋喃中，搅拌下，加热回流4h。冷却，过滤，浓缩，以乙酸乙酯80ml稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗，水相用乙酸乙酯50ml提取，合并有机相，用饱和食盐水40ml洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得磷酸二邻氯苯甲基酯粗产物26.5g。用石油醚/乙酸乙酯重结晶，得[1S，2S]-二羟基丙基磷酸二邻氯苯甲基酯20.1g，收率为82％。
[1S，2S]-二羟基丙基磷酸二邻氯苯甲基酯：1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)：7.25-7.92(m，8H，Ar-H)，5.24(m，4H，ArCH2)，4.20(m，1H，CH)，3.78(d，J＝6.1Hz，1H，CH)1.30(d，J＝6.0Hz，3H，CH3)。
步骤3：由[1S，2S]-二羟基丙基磷酸二邻氯苯甲基酯制备1(S)-邻硝基苯磺酰氧基-2(S)-羟基丙基磷酸二邻氯苯甲基酯
[1S，2S]-二羟基丙基磷酸二邻氯苯甲基酯(12.2g，0.03mol)溶于甲苯(50ml)/DMF(5ml)中，加入碳酸钾(16.56g，0.12mol)固体，和邻硝基苯磺酰氯(7.0g，0.032mol)，于20℃下，剧烈搅拌6h，冷却至0℃，过滤，滤液用乙酸乙酯80ml稀释，依次用冰冷的1mol/L的盐酸水溶液40ml、饱和碳酸氢钠水溶液20ml、饱和食盐水40ml洗，无水硫酸钠干燥。浓缩得到的粗产物在石油醚/乙酸乙酯中重结晶，得1(S)-邻硝基苯磺酰氧基-2(S)-羟基丙基磷酸二邻氯苯甲基酯17g，收率96％。1(S)-邻硝基苯磺酰氧基-2(S)-羟基丙基磷酸二邻氯苯甲基酯：1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)：7.22-8.2(m，12H，Ar-H)，5.13-5.35(m，5H，ArCH2，CH)，4.22(m，1H，CH)，1.34(d，J＝6.1Hz，3H，CH3)。
步骤4：由1(S)-邻硝基苯磺酰氧基-2(S)-羟基丙基磷酸二邻氯苯甲基酯制备(-)-[1R，2S]-cis-环氧丙基磷酸二邻氯苯甲基酯
1(S)-邻硝基苯磺酰氧基-2(S)-羟基丙基磷酸二邻氯苯甲基酯(11.8g，0.02mol)溶于丙酮(50ml)，剧烈搅拌下加入碳酸钾(5.52g，0.04mol)固体，加热回流5h。过滤，滤液浓缩，用乙酸乙酯50ml稀释，依次用1mol/L的盐酸水溶液400ml、饱和碳酸氢钠水溶液30ml、饱和食盐水40ml洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到[1R，2S]-cis-环氧丙基磷酸二邻氯苯甲基酯7.7g，收率99％。
[1R，2S]-cis-环氧丙基磷酸二邻氯苯甲基酯：1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)：7.30-7.92(m，8H，Ar-H)，5.23(m，4H，ArCH2)，3.28(m，1H，CH)，2.99(dd，J＝4.5，28Hz，1H，CH)，1.56(d，J＝5.5Hz，3H)。
步骤5：由[1R，2S]-cis-环氧丙基磷酸二邻氯苯甲基酯制备左旋磷霉素钠((-)-[1R，2S]-cis-环氧丙基磷酸钠)
[1R，2S]-cis-环氧丙基磷酸二邻氯苯甲基酯(5.8g，0.015mol)，溶于20ml甲醇，加入环己胺(3.6ml)，10％Pd/BaSO4(250mg)，于40℃，控制氢气压力约3atm，氢化10h过滤，浓缩得到的粗产物于无水乙醇中重结晶，得到左旋磷霉素环己胺盐3.0g。得到的左旋磷霉素环己胺盐溶于水，加入氢氧化钠(1.0g)水溶液，依次用二氯甲烷10ml，乙醚10ml提取，水溶液滴入乙醇中，沉淀得到左旋磷霉素钠((-)-[1R，2S]-cis-环氧丙基磷酸钠)2.1g，收率77％。
注：NMR数据与实施例1中的数据一致；[α]20 D-4.8(c5，H2O)。
实施例4：
由右旋磷霉素((+)-[1S，2R]-cis-环氧丙基磷酸)制备左旋磷霉素钠((-)-[1R，2S]-cis-环氧丙基磷酸钠)
步骤1：由右旋磷霉素((+)-[1S，2R]-cis-环氧丙基磷酸)制备[1S，2S]-二羟基丙基磷酸
右旋磷霉素(13.8g，0.1mol)于100ml水中，室温搅拌下，加入70％高氯酸水溶液(0.5ml)，搅拌，加热至50℃反应14h。减压浓缩，真空干燥，得到[1S，2S]-二羟基丙基磷酸16g，收率定量。
注：NMR数据与实施例1中的数据一致。
步骤2：由[1S，2S]-二羟基丙基磷酸制备[1S，2S]-二羟基丙基磷酸二对硝基苯甲酯
N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC，41.2g，0.2mol)、氯化亚铜(100mg)、苯(20ml)于250ml三口瓶，搅拌下，滴加对硝基苯甲醇的苯溶液(30.6g，0.2mol于30ml苯中)，搅拌48h，加入正己烷40ml，过滤，浓缩得O-对硝基苯甲基-N，N’-二环己基异脲70g，收率97％。
[1S，2S]-二羟基丙基磷酸(9.6g，0.06mol)和O-对硝基苯甲基-N，N’-二环己基异脲(43.0g，0.12mol)于250ml苯和DMF(30ml)的混合溶剂中，搅拌下，加热回流4h。冷却，过滤，浓缩，以乙酸乙酯120ml稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗，水相用乙酸乙酯50ml提取，合并有机相，用饱和食盐水40ml洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得磷酸二对硝基苯甲基酯粗产物26g。用石油醚/乙酸乙酯重结晶，得[1S，2S]-二羟基丙基磷酸二对硝基苯甲基酯20.8g，收率为81％。
[1S，2S]-二羟基丙基磷酸二对硝基苯甲基酯：淡黄色固体m.p.145-147℃；1HNMR(400MHz，CDCl3，Zδppm)：7.40-8.33(m，8H，Ar-H)，5.20(m，4H，ArCH2)，4.23(m，1H，CH)，3.75(d，J＝6.1Hz，1H，CH)1.33(d，J＝6.0Hz，3H，CH3)。
步骤3：由[1S，2S]-二羟基丙基磷酸二对硝基苯甲基酯制备1(S)-对硝基苯磺酰基-2(S)-羟基丙基磷酸二对硝基苯甲基酯
[1S，2S]-二羟基丙基磷酸二对硝基苯甲基酯(15.3g，0.036mol)溶于四氢呋喃(25ml)/DMF(20ml)的混合溶剂中，加入碳酸钾(15.2g，0.11mol)固体，和对硝基苯磺酰氯(10.4g，0.047mol)，0℃剧烈搅拌42h，过滤，冷却至0℃，滤液依次用1mol/L的盐酸水溶液70ml、饱和碳酸氢钠水溶液20ml、饱和食盐水40ml洗，无水硫酸钠干燥。浓缩得到的粗产物在石油醚/乙酸乙酯中重结晶，得1(S)-对硝基苯磺酰氧基-2(S)-羟基丙基磷酸二对硝基苯甲基酯18.7g，收率85％。1(S)-对硝基苯磺酰氧基-2(S)-羟基丙基磷酸二对硝基苯甲基酯：1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)：8.30-7.40(m，12H，Ar-H)，4.85-5.25(m，5H，ArCH2，CH)，4.25(m，1H，CH)，2.70(br.d，J＝6.0Hz，1H，OH)，1.33(d，J＝6.0Hz，3H，CH3)
步骤4：1(S)-对硝基苯磺酰氧基-2(S)-羟基丙基磷酸二对硝基苯甲基酯制备[1R，2S]-cis-环氧丙基磷酸二对硝基苯甲基酯
1(S)-对硝基苯磺酰氧基-2(S)-羟基丙基磷酸二对硝基苯甲基酯(12.2g，0.02mol)溶于丙酮(50ml)，剧烈搅拌下加入碳酸钾(5.5g，0.04mol)固体，回流搅拌5h。过滤，滤液浓缩，用乙酸乙酯100ml稀释，用依次冰冷的1mol/L的盐酸水溶液40ml，饱和碳酸氢钠水溶液30ml、饱和食盐水40ml洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到[1R，2S]-cis-环氧丙基磷酸二对硝基苯甲基酯7.34g，收率90％。1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)：8.30-7.40(m，8H，Ar-H)，5.20(m，4H，ArCH2)，3.58(m，1H，CH)，3.15(dd，J＝4.5，28Hz，1H，CH)，1.60(d，J＝5.5Hz，3H，CH3)
步骤5：[1R，2S]-cis-环氧丙基磷酸二对硝基苯甲基酯制备左旋磷霉素钠((-)-[1R，2S]-cis-环氧丙基磷酸钠)
[1R，2S]-cis-环氧丙基磷酸二对硝基苯甲基酯(5.7g，0.014mol)，溶于20ml甲醇，加入(+)右旋α-苯乙胺(3.4g)，10％Pd/C(80mg)，3atm氢化18h过滤，浓缩得到的粗产物于95％乙醇中重结晶，得到左旋磷霉素(+)右旋α-苯乙胺盐3.4g。得到的左旋磷霉素苯乙胺盐溶于水，加入氢氧化钠(1.05g)水溶液，依次用二氯甲烷10ml，乙醚10ml提取，水溶液滴入乙醇中，沉淀得到左旋磷霉素钠((-)-[1R，2S]-cis-环氧丙基磷酸钠)2.3g，收率90％。
注：NMR数据与实施例1中的数据一致；[α]20 D-5.2(c5，H2O)
Claims (11)
1.一种由右旋磷霉素或其盐制备左旋磷霉素或其盐的新的合成方法，其特征在于本方法包括下列步骤：
步骤1：式P-1化合物，即(+)-[1S，2R]-cis-环氧丙基磷酸或其碱金属盐或其碱土金属盐，在酸性条件下，与水加成，开环氧环，得到式P-2化合物，即[1S，2S]-二羟基丙基磷酸；或者式P-1化合物为(+)-[1S，2R]-cis-环氧丙基磷酸与有机胺形成的铵盐，首先将铵盐与无机碱水溶液反应，反应液经有机溶剂萃取，得到的水相再在酸催化下与水加成，开环氧环，得到式P-2化合物，即[1S，2S]-二羟基丙基磷酸；
步骤2：式P-2化合物在有机溶剂中或无溶剂条件下与式(I)化合物，即N，N’-二环己基-O-R2基异脲或N，N’-二异丙基-O-R2基异脲，反应制备式P-3化合物，所述有机溶剂为非质子性溶剂或醇R2-OH；
步骤3：将式P-3化合物合环并脱保护制备左旋磷霉素或其盐；
反应流程如下：
其中式(I)化合物为：
上述反应流程中：
M和M’分别选自氢、碱金属阳离子(Li+、Na+、K+等)、碱土金属阳离子(Mg2+、Ca2+等)或含氮阳离子，所述含氮阳离子选自NH4 +、(+)右旋或(-)左旋或消旋的α-甲基苄胺的酸式阳离子(PhCH(CH3)NH3 +)、环己胺的酸式阳离子、苯乙胺的酸式阳离子、苯胺的酸式阳离子、四氢吡咯的酸式阳离子、吡啶的酸式阳离子、乙胺的酸式阳离子、二乙胺的酸式阳离子、三乙胺的酸式阳离子等；
R2选自C1-C4烷基或烯基，如乙基、异丙基、叔丁基、烯丙基等；芳香基甲基(即
)，其中X和Y分别独立地为氢、卤素(氟、氯、溴、碘)、硝基、羟基、C1-C4烷基、烷氧基(OR’)、C1-C4烷氧酰基(OCOR’)、C1-C4烷酰基(COR’)，其中R’为C1-C4烷基或烯基，或R’为苯基，其条件是X、Y不在同一碳上；A为氢、C1-C4烷基或烯基、苯基、含1-3个取代基的苯基，所述苯基的取代基选自卤素、硝基、羟基、C1-C4烷基；
或者R2为取代的乙基(ZnCH(3-n)CH2-)，其中n＝1-3，Z为氰基、卤素(氟、氯、溴、碘)、磺酰基(如，苯磺酰基等)、4-硝基苯基、三苯基硅基等；
或者R2为苯基或含1-3个取代基的苯基，所述取代基选自卤素、硝基、羟基、C1-C4烷基等；
R1为环己基或异丙基。
2.根据权利要求1的方法，其特征在于在步骤2中所用有机溶剂为非质子性有机溶剂或醇R2-OH，其中非质子性有机溶剂包括芳香烃，如：苯、甲苯、二甲苯、硝基苯等；卤代烃，如：二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；醚类溶剂，如：乙醚、甲基叔丁醚、四氢呋喃、1，4-二氧六环等；酮类溶剂，如：丙酮、2-丁酮等；酯类溶剂，如：乙酸乙酯、甲酸乙酯等；极性非质子溶剂，如：DMF、DMSO、N-甲基吡咯烷酮等；以及极性非质子溶剂与其它以上限定溶剂组成的的混合溶剂，如：苯/DMF、苯/DMSO、四氢呋喃/DMF等；优选所述有机溶剂为四氢呋喃、苯/DMF、甲苯/DMF、1，4-二氧六环。
3.根据权利要求1的方法，其中M和M’的定义中所述的含氮阳离子选自NH4 +、(+)右旋或(-)左旋或消旋的α-甲基苄胺的酸式阳离子(PhCH(CH3)NH3+)、环己胺的酸式阳离子、苯乙胺的酸式阳离子、苯胺的酸式阳离子、四氢吡咯的酸式阳离子、吡啶的酸式阳离子、乙胺的酸式阳离子、二乙胺的酸式阳离子、三乙胺的酸式阳离子等。
4.根据权利要求1的方法，其中所述步骤2的反应在0℃-150℃进行，优选反应温度为50℃-100℃。
5.根据权利要求1的方法，其中步骤1中所述的酸选自硫酸、磷酸、高氯酸等非卤化氢类强酸；无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、碳酸钾、碳酸钠等。
6.根据权利要求1的方法，其中步骤2中所述式(I)化合物由N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)或N，N’-二异丙基碳二亚胺(DIC)和醇R2-OH在亚铜盐(例如氯化亚铜、溴化亚铜、氰化亚铜、碘化亚铜等)催化下制备。
7.根据权利要求1-7任一项的方法，其特征在于在步骤3中按照下述的步骤A至C，将式P-3化合物合环并脱保护制备左旋磷霉素或其盐：
A)式P-3化合物在不干扰反应的非质子性有机溶剂(中，在碱的作用下与烃基磺酰氯
反应，制备式P-4化合物；
B)式P-4化合物在不干扰反应的非质子性有机溶剂中，在无机碱的作用下，合环制备式P-5化合物；
C)将式P-5化合物脱除磷酸的酯基保护基团制备式P化合物，即左旋磷霉素或其盐；
反应流程如下：
上述反应流程中：
R2的定义如权利要求1中所述；
式P-4中，R为C1-C4烷基或烯基(如甲基、乙基、丙基、丁基、烯丙基等)、苯基、含1-3个取代基的苯基，所述取代基选自卤素、硝基、羟基、C1-C4烷基或烯基，如：对甲苯基、4-硝基苯基、2-硝基苯基、4-氯苯基、2-氯苯基等。
8.根据权利要求1-8任一项的方法，其特征在于R2为芳香基甲基
其中X和Y分别独立地为氢、卤素(氟、氯、溴、碘)、硝基、羟基、C1-C4烷基、烷氧基(OR’)、C1-C4烷氧酰基(OCOR’)、C1-C4烷酰基(COR’)，其中R’为C1-C4烷基或烯基，或R’为苯基，其条件是X、Y不在同一碳上；A为氢、C1-C4烷基或烯基、苯基、含1-3个取代基的苯基，所述苯基的取代基选自卤素、硝基、羟基、C1-C4烷基，最优选R2为苄基。
9.根据权利要求7的方法，其特征在于步骤A中所用的碱为无机碱或有机碱或者它们的混合物；其中无机碱选自碱金属或碱土金属的碳酸盐、磷酸盐、硼酸盐、亚磷酸盐、次磷酸盐、亚硫酸盐以及磷酸一氢盐，例如：碳酸钾、碳酸钠、磷酸钠、四硼酸钠等；有机碱选自吡啶、4-N，N-二甲基吡啶、六甲基二硅胺烷(HMDS)、三乙胺、三正丁胺等，其中优选的碱为碳酸钾、碳酸钠、磷酸钠、四硼酸钠、三乙胺、吡啶；非质子性溶剂选自芳香烃，如：苯、甲苯、二甲苯、硝基苯等，卤代烃，如：二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等，醚类溶剂，如：乙醚、甲基叔丁醚、四氢呋喃、1，4-二氧六环等，酯类溶剂，如：乙酸乙酯、甲酸乙酯等，极性非质子溶剂，如：DMF、DMSO、N-甲基吡咯烷酮等，以及它们组成的混合溶剂，其中优选的有机溶剂为二氯甲烷、甲苯。
10.根据权利要求7的方法，其特征在于步骤B中所用的无机碱为碱金属或碱土金属的碳酸盐、磷酸盐、硼酸盐，例如：碳酸钾、碳酸钠、磷酸钠、四硼酸钠等；所用非质子性溶剂为醚类溶剂，如：乙醚、甲基叔丁醚、四氢呋喃、1，4-二氧六环等，酮类溶剂，如：丙酮、2-丁酮等，卤代烃，如：二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等，极性非质子溶剂，如：DMF、DMSO、N-甲基吡咯烷酮等，以及它们组成的的混合溶剂，其中优选的有机溶剂为丙酮、DMF、乙醚、四氢呋喃。
11.根据权利要求7的方法，其特征在于步骤C中所述脱磷酸的酯基保护基团方法选自β消除法脱保护，例如利用三乙胺等碱脱除氰基乙基等保护；还原方法脱保护，例如利用Zn/Cu或电解还原法脱除三氯乙基(Cl3CH2-)等保护；氧化方法脱保护，例如利用碘(I2)脱除对氨基苯基等保护；光解法脱保护，例如利用光解法脱除3，5-二硝基苄基或2-硝基苄基等保护；催化氢化方法脱芳香基甲基保护，例如利用钯碳(Pd/C)脱除苄基保护；碘化钠脱保护法、钠/液氨脱保护法、芳香基硫酚或其碱金属盐脱保护法和利用吡啶脱保护法；其中优选的方法为催化氢化方法，催化剂选自钯碳(Pd/C)、Pd/CaCO3、Pd/BaSO4和Raney Ni(雷尼镍)；其中更优选钯碳(Pd/C)。
Priority Applications (1)
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