CN108558947A - 一种一锅法制备磷霉素钠的方法 - Google Patents
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Abstract
一种一锅法制备磷霉素钠的方法，第一步，以氢氧化钠和左磷右胺盐为原料，制备得到磷霉素钠产品；第二步，采用反溶剂法直接析晶，生成物相转移至溶剂中，对产品没有影响；第三步，将体系过滤得到产品，经洗涤、干燥得到产品。第四步，将滤液分离，溶剂和副产物循环利用，无废物。一锅法制备磷霉素钠的方法，利用了反溶剂结晶原理，原位析晶，副产物与反溶剂相容，相转移至反溶剂中，对产品无影响，实现了一锅完成。相比较原工艺过程中，需要静止分层，分离后，再结晶过程，方法简单，既节省装备，节省时间，而且，产率增加20%，生产周期缩短三分之二，副产物和反溶剂可循环利用，无废物，经济效益明显。
Description
技术领域
本发明涉及一种制备磷霉素钠的方法，特别是涉及一种一锅法制备磷霉素钠的方法。
背景技术
磷霉素是一种新型广谱抗菌素，在结构上属于磷酸衍生物。磷霉素主要剂型为磷霉素钠粉针剂，适用于滴注和静脉注射，其他剂型还有磷霉素钙（维尼康）片剂、胶囊、复安欣干糖浆等。磷霉素是天然抗生素，已经证明对青霉素耐药菌和万古霉素耐药菌引起的感染有效，与其他抗生素无交叉耐药性。同时无需实行皮肤试敏，使用范围广，适用人群也很广泛，临床使用更安全、更有效。价格优势也非常明显。目前，磷霉素钠适用于敏感菌所致的呼吸道感染、皮肤软组织感染、肠道感染、泌尿道感染、败血症、脑膜炎、腹膜炎、骨髓炎、子宫附件炎、子宫内感染、盆腔炎等。可与其他抗生素联合应用治疗由敏感菌所致重症感染。也可与万古霉素合用，以治疗耐甲氧西林金葡菌（MRSA）感染。
目前磷霉素主要有4个品种，分别是磷霉素钠盐、磷霉素钙盐、磷霉素氨丁三醇盐、磷霉素苄胺盐。 欧洲和日本及东南亚使用较多的是钠盐和钙盐，日本药典只收载了磷霉素钠盐、磷霉素钙盐两个品种。而在美国，则是磷霉素氨丁三醇占优，并且销售状况较好。我国生产磷霉素品种最全，产品剂型以注射剂、片剂、散剂为主。剂型包括有片剂、胶囊、散剂、干糖浆以及静脉注射和肌肉注射。
医药行业无论在全球还是中国，均属于增长潜力较大的热点行业。根据预测，2020年中国将成为世界第二大药品消费国，中国是药品市场增长最快的国家。目前国内外总体经济形势处于逐步回升趋势，我国医药行业将延续快速增长的态势，行业处于良好景气期，客观上为磷霉素钠行业发展创造了良好的宏观经济环境。目前国内外生产的磷霉素钠产品为中性磷霉素钠（Ph值7.5-8.5），而生产工艺中较多采用氢氧化钠法合成磷霉素钠后，加入柠檬酸中和调节Ph值的方法。
磷霉素钠具有抗菌谱广、独特疗效、低毒、无副作用和致敏性的优点，其作用机理是抑制细菌细胞壁的合成，能与一种细菌细胞壁合成酶相结合，阻碍细菌利用有关物质合成细胞壁的第一步反应，从而起到杀菌作用。磷霉素钠与其他抗菌素共同使用有协同作用，对革兰氏阳性和阴性菌有效，主要用于敏感的革兰阴性菌引起的尿路、皮肤及软组织、肠道等部位感染。目前，作为抵抗“超级细菌”的药物，受到了临床的高度重视。磷霉素钠的制备方法有甲醇钠法、交换树脂法和氢氧化钠法等。
甲醇钠法是以甲醇为溶媒，使用左旋磷霉素右旋苯乙胺盐与甲醇钠反应，然后用丙酮析晶，得到一钠盐含量60%~65%、二钠盐含量40%~35%的中性磷霉素钠，但生成的苯乙胺不仅易溶于甲醇、不易回收，还可与丙酮反应影响产品纯度。
交换树脂法是由左磷右胺盐与氢氧化钠反应制得碱性磷霉素钠盐溶液，然后用阳离子交换树脂交换5~20min，滤除树脂后加活性炭脱色、过滤，无水乙醇析晶，得到磷霉素一钠、二钠的混合盐。此方法减小了其他化学物质的加入，纯度高，但低温条件苛刻且树脂活化处理耗酸量较大，污染环境。
氢氧化钠法是由左磷右胺盐与氢氧化钠反应，通过无水乙醇析晶等过程得到磷霉素钠。
原料反应完毕后，静止分层，分离后析晶，抽滤，洗涤，干燥，得到产品，生产过程中需要分离器，倒灌等，耽误时间，工艺复杂，装备多。
原工艺过程需要静止分层，分离后，再结晶。
发明内容
本发明的目的在于提供一种一锅法制备磷霉素钠的方法，以氢氧化钠和左磷右胺盐为原料，制备得到磷霉素钠产品。过程中利用反溶剂法直接析晶，生成物相转移至溶剂中，对产品没有影响。将滤液分离，溶剂和副产物循环利用，无废物。相比较原工艺过程中，需要静止分层，分离后，再结晶过程，方法简单，既节省装备，节省时间，而且，产率增加20%，生产周期缩短三分之二，副产物和反溶剂可循环利用，无废物，经济效益明显。
本发明的目的是通过以下技术方案实现的：
本发明的优点与效果是：
1.本发明提出一种一锅法制备磷霉素钠的方法，以氢氧化钠和左磷右胺盐为原料，制备得到磷霉素钠产品。
2.过程中利用反溶剂法直接析晶，生成物相转移至溶剂中，对产品没有影响。
3.将滤液分离，溶剂和副产物循环利用，无废物。
4.相比较原工艺过程中，需要静止分层，分离后，再结晶过程，方法简单，既节省装备，节省时间，而且，产率增加20% ，生产周期缩短三分之二，副产物和反溶剂可循环利用，无废物，经济效益明。
附图说明
图1为本发明技术路线简图；
图2为本发明反应方程式；
图3为本发明产品SEM图；
图4为本发明产品XRD图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进行详细说明。
本发明以氢氧化钠和左磷右胺盐为原料，制备得到磷霉素钠产品。过程中利用反溶剂法直接析晶，生成物相转移至溶剂中，对产品没有影响。将滤液分离，溶剂和副产物循环利用，无废物。
本发明第一步以氢氧化钠和左磷右胺盐为原料，制备得到磷霉素钠产品；第二步，采用反溶剂法直接析晶，生成物相转移至溶剂中，对产品没有影响；第三步，将体系过滤得到产品，经洗涤、干燥得到产品。第四步，将滤液分离，溶剂和副产物循环利用，无废物。
本发明以左磷右胺盐为原料，采用氢氧化钠法生产磷霉素钠，反应方程式如图2：
由反应方程式可以看出，该反应为中和反应和置换反应两部完成，其中置换反应为控制步骤。
本发明以氢氧化钠和左磷右胺盐为原料，采用反溶剂法直接析晶，生成物相转移至溶剂中，对产品没有影响。将滤液分离，溶剂和副产物循环利用，无废物。
实施例1
（1）称取4.4g氢氧化钠，溶于10ml蒸馏水中，温度降至25℃，将溶液移入500ml三口烧瓶中，升温至38℃。
（2）称取14.231g左磷右胺盐缓慢加入到三口烧瓶中，加入时间为20min，开启恒温搅拌，搅拌速度为200转/分，保温30min。
（3）量取295ml无水乙醇，加热至62℃。
（4）每隔10分钟将98ml无水乙醇移入三口烧瓶中，搅拌速度为380转/分，无水乙醇加入完毕后停止搅拌，静止5min。
（5）将上层清液移出回收。
（6）下层沉淀进行抽滤、洗涤、干燥、称量。
本发明以氢氧化钠和左磷右胺盐为原料，制备得到磷霉素钠产品。利用反溶剂法直接析晶，生成物相转移至溶剂中，对产品没有影响。将滤液分离，溶剂和副产物循环利用，无废物，方法简单，既节省装备，节省时间，而且，产率增加20% ，生产周期缩短三分之二，副产物和反溶剂可循环利用，无废物，经济效益明显。
Claims (1)
1.一种一锅法制备磷霉素钠的方法，其特征在于，所述方法包括以下制备过程：
（1）称取氢氧化钠，溶于蒸馏水中，温度降至25℃，将溶液移入三口烧瓶中，升温至38℃；
（2）称取左磷右胺盐缓慢加入到三口烧瓶中，开启恒温搅拌，搅拌速度为200转/分，保温30min；
（3）量取无水乙醇，加热至62℃；
（4）每隔10分钟将无水乙醇移入三口烧瓶中，搅拌速度为380转/分，无水乙醇加入完毕后停止搅拌，静止5min；
（5）将上层清液移出回；
（6）下层沉淀进行抽滤、洗涤、干燥、称量。
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2018
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