CN1539842A - 制备中性磷霉素钠的新方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种以旋磷霉素右旋苯乙胺盐(左盐)为原料，通过氢氧化钠游离、树脂交换、无水乙醇析晶等过程制备中性磷霉素钠的一种新方法，其目的在于提供一种以左旋磷霉素右旋苯乙胺为原料，采取简便的方式合成中性磷霉素钠的新方法，以克服现有技术中需要生产无菌有机酸、有机酸粉碎及磷霉素钠和有机酸定量混合、一些生产原料不能回收等方面存在的问题，可简便制得接近人体血液环境的中性磷霉素钠，该方法具有省时、省力、降低成本等优点。
Description
一、技术领域：本发明提供了一种以左旋磷霉素右旋苯乙胺盐(以下简称左盐)为原料制备中性磷霉素钠的新方法，属于精细化工合成领域。
二、背景技术：磷霉素是一种广谱、低毒、不易致敏、不易产生耐药、与大多数抗菌素具有协同作用的一种抗菌素，它于1966年最早由Hendlin等人从西班牙土壤中分离出的弗氏链霉菌经培养产生的代谢物，它对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均具有抑制和杀灭作用。1969年，Christensen对其做了结构确证，并合成了该化合物。该化合物作为一种新型的抗菌素，其抗菌谱较青霉素类和头孢菌素类广，目前在日本及欧洲广泛使用。磷霉素通常以钠盐、钙盐及胺盐形式存在，其中钠盐用于静脉点滴或注射，钙盐、胺盐用于口服。磷霉素钠化学名为：(-)-(1R，2S)-(1，2-环氧丙基)-磷酸二钠，其化学结构简式为
5％水溶液的PH值为9.0～10.5。由于磷霉素钠碱性较强，为了使其PH值和人体血液环境(PH＝7.4)更接近，减少副作用的发生，临床上需要中性磷霉素钠，使其PH值达到或接近人体血液环境的PH值。
中性磷霉素钠的制备，有以下两种方法：
1、以左盐为原料，经过氢氧化钠游离、无水乙醇析晶等过程得到碱性磷霉素钠(PH值为9.0～10.5)，然后将定量的无菌碱性磷霉素钠和定量的无菌有机酸进行混合，得到PH值为6.5～8.5的中性磷霉素钠(东北制药总厂现行生产采用的方法)。
此方法不足之处在于：在中性磷霉素钠的生产过程中，需要生产无菌有机酸、有机酸粉碎以及磷霉素钠和有机酸进行定量混合等诸多环节。
2、以左盐为原料，在甲醇溶液中，与甲醇钠进行反应，然后用丙酮进行析晶，得到一钠盐含量为60～65％、二钠盐含量为40～35％的中性磷霉素钠，其5％水溶液PH值为6.5(欧洲专利E.P213704报道的方法)。
此方法的不足之处在于：左盐与甲醇钠在甲醇溶液中反应后，苯乙胺跑到了甲醇溶液中，不能直接回收回来；同时，在用丙酮析晶时，丙酮由于能与苯乙胺发生反应，导致苯乙胺无法回收套用，成本增加，另外混合溶媒的回收利用及管理较单一溶媒烦琐。
三、发明内容：
1、发明目的：本发明的目的是提供一种以左旋磷霉素右旋苯乙胺为原料，采取简便的方式合成中性磷霉素钠的新方法，以克服现有技术中需要生产无菌有机酸、有机酸粉碎及磷霉素钠和有机酸定量混合、一些生产原料不能回收等方面存在的问题。
2、技术方案：本发明的目的是这样实现的：
一种制备中性磷霉素钠的新方法，其特征在于：以左旋磷霉素右旋苯乙胺盐为原料，在氢氧化钠水溶液作用下进行游离，并于35～40℃搅拌下进行保温反应1～2小时，然后静止分层2～3小时，上层为苯乙胺，待回收利用，下层为磷霉素钠盐液，此钠盐液用阳离子交换树脂进行交换5～20分钟，然后滤出树脂，得到磷霉素一钠、二钠混合钠盐液，加活性炭脱色、过滤，用无水乙醇析晶即得到中性磷霉素钠一钠、二钠的混合盐，其5％水溶液的PH值可控制在7.0～8.0之间，其中以重量计：左旋磷霉素右旋苯乙胺盐∶氢氧化钠∶水∶树脂∶乙醇＝1∶0.286∶0.72∶0.08～0.32∶14～16。
阳离子树脂可选用D001型大孔阳离子交换树脂，也可选用其它强酸型阳离子交换树脂，如：732或者D001SC型阳离子交换树脂。
钠盐析晶可采用将钠盐液加入到无水乙醇中，也可将无水乙醇加入到钠盐液中。
具体反应过程为：
3、优点及效果：采用本发明工艺方法，既省去了现有技术1(东药现工艺)中用于调节PH值的有机酸，又割掉了无菌有机酸的生产、粉碎以及和磷霉素钠定量混合等操作步骤，可简便制得接近人体血液环境(PH＝7.4)的中性磷霉素钠。该方法具有省时、省力、降低成本等优点。由于制得的磷霉素钠是一钠、二钠的混合盐，其中钠离子含量较现有技术1(东药现工艺)的中性磷霉素钠中的钠离子含量低，有利于心脏病人的临床应用，降低了副作用的发生率。另外，单位重量的中性磷霉素钠和现有技术1(东药现工艺)生产的中性磷霉素钠相比，平均分子量降低，故而生物效价提高，增加了生物活性，提高了单位重量药品的疗效作用。再有本发明工艺还克服了EP213704专利方法存在的苯乙胺无法回收套用，甲醇、丙酮混合后分离不便等不足。
四、具体实施方式：
为了更好地理解本发明，推荐以下实施例
实施例一
1、反应
称取14.3g氢氧化钠加入到安装有机械搅拌及温度计的250ml四口瓶中，加入36ml水，使之溶解，降温至20℃以下，慢慢加入左盐50g，加入过程中控制温度不超过20℃。继续搅拌20分钟，然后加热升温至35～40℃，在此温度下保温1.5小时。将溶液倒入分液漏斗中静止分层2小时。将上下两层溶液分开，上层右旋苯乙胺回收套用，下层磷霉素钠盐液用于树脂交换。
2、树脂交换
称取阳离子交换树脂12.0g(水份：干燥失重法54.3％)加入到上述反应得到的磷霉素钠盐液中，缓慢搅拌下进行交换5～7分钟，然后滤出树脂，用少量水洗涤树脂，滤液经活性炭脱色、过滤，得到磷霉素混合钠盐液。
3、成盐
将得到的磷霉素混合钠盐液滴加到950ml(760g)无水乙醇中进行成盐，然后过滤，得到磷霉素混合钠盐成品29.9g，收率91％，5％水溶液的PH值为7.46。
实施例二
1、反应
同实施例一中1
2、树脂交换
称取阳离子交换树脂16.0g(水份：干燥失重法54.3％)加入到上述反应得到的磷霉素钠盐液中，缓慢搅拌下进行交换10分钟，然后滤出树脂，用少量水洗涤树脂，滤液经活性炭脱色、过滤，得到磷霉素混合钠盐液。
3、成盐
将得到的磷霉素混合钠盐液滴加到875ml(700g)无水乙醇中进行成盐，然后过滤，得到磷霉素混合钠盐成品28g，收率85％，5％水溶液的PH值为7.0。
实施例三
1、反应
同实施例一中1
2、树脂交换
称取阳离子交换树脂4.0g(水份：干燥失重法54.3％)加入到上述反应得到的磷霉素钠盐液中，缓慢搅拌下进行交换20分钟，然后滤出树脂，用少量水洗涤树脂，滤液经活性炭脱色、过滤，得到磷霉素混合钠盐液。
3、成盐
将得到的磷霉素混合钠盐液滴加到1000ml(800g)无水乙醇中进行成盐，然后过滤，得到磷霉素混合钠盐成品30g，收率91.3％，5％水溶液的PH值为8.0。
实施例四
其它条件同实施例一，不同之处在于树脂选用732型阳离子交换树脂，产品得量29.6g，收率为90.1％，5％水溶液的PH值为7.50。
实施例五
其它条件同实施例一，不同之处在于树脂选用D001SC型阳离子交换树脂，产品得量28.9g，收率为88％，5％水溶液PH值为7.48。
实施例六
其它条件同实施例一，不同之处在于产品析晶采用将无水乙醇加入到钠盐液中，产品得量29.6g，收率为90.1％，5％水溶液PH值为7.44。
Claims (3)
1、一种制备中性磷霉素钠的新方法，其特征在于：以左旋磷霉素右旋苯乙胺盐为原料，在氢氧化钠水溶液作用下进行游离，并于35～40℃搅拌下进行保温反应1～2小时，然后静止分层2～3小时，上层为苯乙胺，待回收利用，下层为磷霉素钠盐液，此钠盐液用阳离子交换树脂进行交换5～20分钟，然后滤出树脂，得到磷霉素一钠、二钠混合钠盐液，加活性炭脱色、过滤，用无水乙醇析晶即得到中性磷霉素钠一钠、二钠的混合盐，其5％水溶液的PH值可控制在7.0～8.0之间，其中以重量计：左旋磷霉素右旋苯乙胺盐∶氢氧化钠∶水∶树脂∶乙醇＝1∶0.286∶0.72∶0.08～0.32∶14～16。
2、根据权利要求1所述的制备中性磷霉素钠的新方法，其特征在于阳离子树脂可选用D001型大孔阳离子交换树脂，也可选用其它强酸型阳离子交换树脂，如：732或者D001SC型阳离子交换树脂。
3、根据权利要求1所述的制备中性磷霉素钠的新方法，其特征在于钠盐析晶可采用将钠盐液加入到无水乙醇中，也可将无水乙醇加入到钠盐液中。
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