CN1282662C - 不定位甲基化β－环糊精的合成工艺 - Google Patents
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Abstract
一种不定位甲基化β-环糊精的合成工艺，其步骤是：将β-环糊精与碱金属的氢氧化合物、甲基化剂注入高压釜中搅拌均匀；β-环糊精在反应液中的浓度是20～60%，反应温度设定为60～130℃，反应压力6～14b，反应时间2～9小时；采用膜分离组合技术将反应混合物分离，在离子膜电渗析分离装置中进行离子膜电渗析，再在纳滤膜分离系统中进行纳滤；纳滤分离处理的反应混合物溶液再经脱色、真空浓缩，获得不定位甲基化-β环糊精产品。本发明优点是在反应过程中避免使用高计量的碱或剧毒碱氢氧化钡、氧化钡，分离采用膜分离纳滤技术，避免使用大量的有机溶剂。
Description
技术领域
本发明涉及一种不定位甲基化β-环糊精的合成分离工艺，具体涉及一种不定位甲基化β-环糊精合成和反应混合液的膜分离组合工艺。
背景技术
环糊精(简称CD)是一类由D-吡喃型葡萄糖分子以α-1，4-糖苷键连接，互为椅式构象的环状化合物。按形成环糊精的葡萄糖残基数分别为6、7、8，相应地称为α，β，γ环糊精，其中产量最高，应用最广的是β-环糊精。它们具有“内疏水，外亲水”的特殊分子结构，这种结构使环糊精内腔与弱极性有机化合物结合而生成主客体化合物，如增加有机物的溶解度等，因此，被广泛应用于医药卫生，食品，香料，化妆品工业和农业及环境保护中。但使用β-环糊精存在突出的问题，如它在水中的溶解度小(在100mL水中25℃时溶解1.85gβ-CD)，与有机物结合后溶解度将进一步降低，在药学领域应用中，则限制了对水难溶性药物的增溶作用，并且其包合物胃肠外给药后可在肾中产生结晶而导致肾毒性，而且β-环糊精的羟基呈现类似酶催化作用，影响了药物的稳定性。为了克服这些缺点，需要对其进行结构修饰。
β-环糊精甲基化、羟丙基化改性后得到的衍生物能显著增加其在水中的溶解度，本发明是β-环糊精甲基化产物的合成和分离工艺。
β-环糊精上共有21个羟基，不定位甲基化是多取代反应，由于21个羟基反应活性都比较低，造成反应困难，如果没有引入保护基团，产物成分就会比较复杂，但在医药、化妆品、食品等领域中，β-环糊精不定位的甲基化衍生物比定位的甲基化衍生物应用更为广泛。平均取代度(DS)表示平均每个葡萄糖单元所结合的取代基数目，以DS作为不定位甲基化衍生物的甲基化取代情况的表征。
β-环糊精6位是伯羟基，2、3位是仲羟基，2、6位羟基活性较小，3位活性更小，甲基化反应属于亲核取代反应，所以选择了强碱条件。但是所制得产物既不是仅仅取代在C2、C3位上的，也不是仅仅取代在C6位上的甲基衍生物，而是一个混合物，包括各种不同取代度，各种不同取代情况的甲基化β-环糊精的混合体。之所以要这样做的目的很简单，因为单一取代的β-环糊精衍生物依然不能满足很多领域科研和生产的需求，如很多的药物不能与之很好的包结形成包结物，或是效果不明显。这个混合物则集合了单一取代的一些优点，又弥补了它们的不足，而且一些混合取代产物的溶解度相比较而言，比单一取代的情况下要好很多。如不定位甲基化β-环糊精在水中的溶解度比2，6-二甲基-β-CD的高，且不会随水温的提高溶解度降低。
1924年，Irvine等人首先报导了用硫酸二甲酯(Me2SO4)和氢氧化钠作用于β-CD，经过二十余次反复甲基化制备得到全甲基-β-环糊精。后来1968年Casu等由Me2SO4与CD在BaO和Ba(OH)2·8H2O存在下，溶剂是DMF-DMSO，合成了2，6-二甲基-β-CD。1985年Szejtli在美国专利指出：以往的反应是在有机溶剂中用Ba盐，其缺点：Ba盐须以等量于有机溶剂的量加入，导致反应体系粘度很大，并且Ba盐能造成很大毒性和环境问题。他发现CD与Me2SO4在NaOH，用有机溶剂DMF，于-10-0℃之间反应效果较好。日本的高桥圭子总结了以往合成方案，他认为过去的方法都是在非水体系中反应，造成β-CD与溶液的固液不均相，不仅反应时间长，而且必须严格控制温度。另外在这些反应中试剂必须是脱水的，这些操作是复杂的，不但在经济上存在问题，而且难以用于工业化大规模生产。他在1986年的日本专利中第一次指出：反应分两步进行，并使用季铵盐作为相转移催化剂。1987年，他又进一步改进上述方法。分两步反应，每步体系不同。第一步是有机相-水相，第二步是有机相。分离应用简便的旋转蒸发器，并且是室温，比较合理。但每次所用Me2SO4和NaOH分别是β-CD摩尔数的100倍，150倍，得率不是很高。
以往的环糊精甲基化剂多采用硫酸二甲酯，由于Me2SO4是剧毒试剂，并致癌，在生产操作中很危险，并污染环境；若采用水相反应，Me2SO4可能要分解，Me2SO4用量的摩尔数是β-CD的100倍，甚至更高。
由于β-CD的甲基化需在强碱中进行，故以往强碱的用量的摩尔数是β-CD的150倍，甚至更高，造成副产物多，使后处理麻烦，废物多。
在以往的分离主产物甲基化环糊精时，采用有机溶剂萃取，常采用大量含氯有机溶剂，不但造成主产物甲基化环糊精常带有有机溶剂残留，还污染环境。CN94117029.2中β-环糊精甲基化时采用氯甲烷，但需连续通原料，加碱两次，反应时间长，长达十几个小时，在此过程中不可避免甲基化剂漏失，由于甲基化剂量增加，辅助反应的碱液相对也增加；并且分离反应混合液仍采用传统的有机溶剂萃取法，使工艺工业化烦琐，污染空气，影响人体健康。
发明内容
针对以上缺点，本发明合成不定位甲基化β-环糊精的工艺路线，采用适量、毒性低的甲基化剂替代原来的硫酸二甲酯；在反应过程中避免使用高计量的碱或剧毒碱氢氧化钡、氧化钡；由于原料甲基化剂和碱量一次性加入，反应操作简单，反应时间减短，优化反应条件后，甲基化剂和碱量减少。分离反应混合液采用膜分离组合工艺，分离液为水相，避免使用大量的含氯有机溶剂。
本发明不定位甲基化β-环糊精的合成分离工艺，其步骤是：
a、将β-环糊精与碱金属的氢氧化合物混合，搅拌均匀，倒入高压釜中，碱的用量是β-环糊精的摩尔数的13-20；
b、将甲基化剂氯甲烷或溴甲烷或碘甲烷的一种注入高压釜中，甲基化剂的用量是β-环糊精的摩尔数的14-21倍；
c、β-环糊精在反应液中的重量百分比浓度是20～60％，反应温度设定为60-130℃，反应压力6-14b，反应时间2-9小时，关闭电源，停止加热，待体系冷却至室温；取出混合物，用HCl中和；
d、采用膜分离组合技术将反应混合物分离。对重量百分比浓度20-30％含盐反应混合物水溶液先在电渗析分离装置中进行离子膜电渗析，当脱盐到溶液含盐为重量百分比浓度1-3％时，再对反应混合物溶液在纳滤膜分离系统中进行纳滤；
e、经膜分离处理的甲基化β-环糊精溶液再经脱色、真空浓缩，得不定位甲基化-β-环糊精固体。经1H核磁共振测定样品后计算得出，所合成的不定位甲基化β-环糊精的平均取代度1.2-1.9。
本发明的甲基化剂优选氯甲烷，用量优选16-19倍。
本发明的碱金属的氢氧化合物，优选氢氧化钠；碱的用量是β-环糊精的摩尔数的13-20倍，优选15-18倍。优选β-环糊精在反应液中的重量百分比浓度是30～50％，反应温度80～100℃，反应的压力8～12b，反应时间4～7小时。
本发明反应混合物分离采用膜分离组合技术。优选先对含盐反应混合物进行离子膜电渗析脱盐分离，反应混合物含盐重量百分比浓度2030％水溶液，当脱盐到溶液含盐重量百分比为1-3％时，再对反应混合物溶液进行纳滤。
本发明电渗析分离装置，单台电渗析分离装置中离子交换膜的总数可以在1200张以内，膜的大小尺寸为长100-2000mm，宽100-1200mm，单台离子膜电渗析分离装置的组合可为一段一级或一段多级(二级或二级以上)，每级之间可串联或并联。离子膜电渗析脱盐分离优选条件是：电流密度在1-100mA/cm2范围内；液体速度在0.1-100cm/s范围内。操作温度在5-100℃之间。
本发明纳滤膜分离系统，由高压泵，膜组件，膜壳，热交换器，储罐，自动控制部分及各种仪表和阀门等组成，整套系统形成进料、循环分离、浓缩、清洗各分系统，纳滤工艺优选条件是：含盐重量百分比水溶液浓度1-3％；操作压力2.0-2.5MPa；温度35-40℃；通量10-15L/min；pH值为7-8。
所合成的不定位甲基化β-环糊精的平均取代度1.2-1.9，是经1H核磁共振光谱法测定样品后计算得出。
所合成的不定位甲基化-β-环糊精可广泛应用在医药卫生、食品、香料、化妆品工业和农业及环境保护等产业领域。
本发明的优点：
(1)采用毒性低的甲基化剂替代原来的硫酸二甲酯，用量大为降低；
(2)在反应过程中避免使用高计量的碱或剧毒碱氢氧化钡、氧化钡；
(3)甲基化剂与碱液原料一次性加入，反应操作简单，用量减少；在反应进行过程中，不再加碱金属的氢氧化合物和甲基化剂。
(4)采用膜分离组合工艺，分离液为水相，避免使用大量的含氯有机溶剂；
(5)所合成的不定位甲基化-β-环糊精在水中的溶解度较高，且不会随水温的提高溶解度降低，用途广泛。
具体实施方式
实施例1甲基化剂为氯甲烷，碱金属的氢氧化合物为氢氧化钠
100g β-环糊精与200ml 30％NaOH混合，搅拌均匀，倒入2L高压釜中，旋紧螺丝；由进样口将80g CH3Cl注入高压釜中，关紧进样口；接通电源，搅拌器旋速调为400r/min；温度设定为100℃，反应4h；关闭电源，停止加热，待体系冷却至室温；取出混合物，用16％HCl中和；采用膜分离组合技术将反应混合物分离，对25％含盐反应混合物水溶液先进行离子膜电渗析，当脱盐到溶液含盐为3％时，再对反应混合物溶液进行纳滤。经处理的反应混合物溶液再经脱色、真空浓缩，获产品，收率78％，经1H核磁共振测定样品后计算得出，所合成的不定位甲基化-β-环糊精的平均取代度1.4。
实施例2甲基化剂为溴甲烷，碱金属的氢氧化合物为氢氧化钾
100g β-环糊精与300ml 30％KOH混合，搅拌均匀，倒入2L高压釜中，旋紧螺丝；由进样口将150g CH3Br注入高压釜中，关紧进样口；接通电源，搅拌器旋速调为400r/min；温度设定为110℃，反应5h；关闭电源，停止加热，待体系冷却至室温；取出混合物，用16％HCl中和；采用膜分离组合技术将反应混合物分离，对30％含盐反应混合物水溶液先进行离子膜电渗析，当脱盐到溶液含盐为2％时，再对反应混合物溶液进行纳滤。经处理的反应混合物溶液再经脱色、真空浓缩，获产品，收率72％，经1H核磁共振测定样品后计算得出，所合成的不定位甲基化-β-环糊精的平均取代度1.2。
实施例3甲基化剂碘甲烷，碱金属的氢氧化合物氢氧化钾
100g β-环糊精与220ml 30％NaOH混合，搅拌均匀，倒入2L高压釜中，旋紧螺丝；由进样口将220g CH3I注入高压釜中，关紧进样口；接通电源，搅拌器旋速调为400r/min；温度设定为150℃，反应6h；关闭电源，停止加热，待体系冷却至室温；取出混合物，用16％HCl中和；采用膜分离组合技术将反应混合物分离，对20％含盐反应混合物水溶液先进行离子膜电渗析，当脱盐到溶液含盐为1％时，再对反应混合物溶液进行纳滤。经处理的反应混合物溶液再经脱色、真空浓缩，获产品，收率71％，经1H核磁共振测定样品后计算得出，所合成的不定位甲基化β-环糊精的平均取代度1.6。
实施例4对含盐反应混合物水溶液进行离子膜电渗析
采用2腔室结构的离子膜电渗析分离装置，按阳离子交换膜、阴离子交换膜的排列顺序，组成2腔室重复排列的离子膜电渗析分离装置，阳、阴离子交换膜组成的腔室是混合液室，引入甲基化β-环糊精和盐混合液，阴离子交换膜与下组阳离子交换膜组成是盐室。离子交换膜尺寸大小为200mm×400mm，2腔室结构重复排列为200组。在操作过程中，电渗析分离装置腔室中引入甲基化β-环糊精和盐水混合溶液，进行循环式膜分离，电流密度在1-100mA/cm2范围内；液体速度在0.1-100cm/s范围内。操作温度在5-100℃之间，经过循坏膜分离5h后，当脱盐到溶液含盐为1-3％时，得到甲基化β-环糊精溶液。
实施例5对含盐反应混合物水溶液进行纳滤
纳滤膜分离系统，由高压泵，膜组件，膜壳，热交换器，储罐，自动控制部分及各种仪表和阀门等组成，整套系统形成进料、循环分离、浓缩、清洗各分系统，膜面积为1.77m2。工艺条件：水溶液浓度1-3％；操作压力2.0-2.5MPa；温度35-40℃；通量10-15L/min；pH值为7-8。操作：将电渗析后的甲基化β-环糊精溶液加入储罐中，随着分离纯化过程的进行，小分子物质不断滤出，储罐中的料液不断被浓缩。为了保证储罐中料液浓度不变，需不断加入去离子水，随着加去离子水量的增加，截留液中甲基化β-环糊精的纯度也不断提高。截留液中甲基化β-环糊精达98％的纯度，停止膜分离。经膜分离处理的甲基化β-环糊精溶液再经脱色、真空浓缩，得不定位甲基化-β-环糊精固体。
Claims (7)
1、一种不定位甲基化β-环糊精的合成工艺，其步骤是：
a、将β-环糊精与碱金属的氢氧化合物混合，搅拌均匀，倒入高压釜中，碱的用量是β-环糊精的摩尔数的13～20倍；
b、将甲基化剂：氯甲烷或溴甲烷或碘甲烷的一种注入高压釜中，甲基化剂的用量是β-环糊精的摩尔数的14～21倍；
c、β-环糊精在反应液中的重量百分比浓度是20～60％，反应温度设定为60～130℃，反应压力6～14b，反应时间2～9小时，关闭电源，停止加热，待体系冷却至室温，取出混合物，用HCl中和；
d、采用膜分离组合技术将反应混合物分离，对重量百分比浓度是20～30％含盐反应混合物水溶液先在离子膜电渗析分离装置中进行离子膜电渗析，当脱盐到溶液含盐为重量百分比浓度1～3％时，再对反应混合物溶液在纳滤膜分离系统中进行纳滤；
e、经纳滤分离处理的反应混合物溶液再经脱色、真空浓缩，获得不定位甲基化-β环糊精产品。
2、根据权利要求1所述的不定位甲基化β-环糊的合成工艺，其特征在于采用甲基化剂是氯甲烷，用量是β-环糊精的摩尔数的16～19倍。
3、根据权利要求1所述的不定位甲基化β-环糊的合成工艺，其特征在于采用碱金属的氢氧化合物是氢氧化钠，用量是β-环糊精的摩尔数的15～18倍。
4、根据权利要求1所述的不定位甲基化β-环糊精合成工艺，其特征在于β-环糊精在反应液中的重量百分比浓度是30～50％，反应温度80～100℃，反应的压力8～12b，反应时间4～7小时。
5、根据权利要求1所述的不定位甲基化β-环糊精合成工艺，其特征在于离子膜电渗析分离工艺条件：电流密度在1-100mA/cm2范围内，液体速度在0.1～100cm/s范围内，操作温度在5～100℃之间。
6、根据权利要求1所述的不定位甲基化β-环糊精合成工艺，其特征在于纳滤膜分离工艺条件：脱盐溶液含盐重量百分比浓度1～3％，操作压力2.0-2.5MPa，温度35-40℃，通量10-15L/min，pH值为7-8。
7、根据权利要求1所述的不定位甲基化β-环糊精合成工艺，其特征在于所合成的不定位甲基化-β-环糊精的平均取代度1.2～1.9，是经1H核磁共振测定样品后计算得出。
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