JPH07149784A - シクロマルトオリゴ糖のスルホン化誘導体、その製造方法及びこれらの誘導体を含む活性物質用担体 - Google Patents
シクロマルトオリゴ糖のスルホン化誘導体、その製造方法及びこれらの誘導体を含む活性物質用担体Info
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- JPH07149784A JPH07149784A JP6120358A JP12035894A JPH07149784A JP H07149784 A JPH07149784 A JP H07149784A JP 6120358 A JP6120358 A JP 6120358A JP 12035894 A JP12035894 A JP 12035894A JP H07149784 A JPH07149784 A JP H07149784A
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- C08B37/0012—Cyclodextrin [CD], e.g. cycle with 6 units (alpha), with 7 units (beta) and with 8 units (gamma), large-ring cyclodextrin or cycloamylose with 9 units or more; Derivatives thereof
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- A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
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- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
Abstract
(57)【要約】
【目的】 シクロマルトオリゴ糖のスルホン化誘導体、
その製造法およびこれらの誘導体を含む活性物質用担体
を提供する。 【構成】 これらの誘導体は、次式（Ｉ） 【化１】 （式中、ｎは２〜５０の範囲の整数であり、Ｒは−ＳＯ
3 -Ｎａ+または−ＯＨを表し、Ｒは環毎に異なっていて
よい）を有する。該誘導体は、注射可能且つ経口摂取可
能な製剤の輸送用に使用可能である。
その製造法およびこれらの誘導体を含む活性物質用担体
を提供する。 【構成】 これらの誘導体は、次式（Ｉ） 【化１】 （式中、ｎは２〜５０の範囲の整数であり、Ｒは−ＳＯ
3 -Ｎａ+または−ＯＨを表し、Ｒは環毎に異なっていて
よい）を有する。該誘導体は、注射可能且つ経口摂取可
能な製剤の輸送用に使用可能である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規なシクロマルトオ
リゴ糖誘導体、その製造方法およびこれらの誘導体を含
む活性物質用担体に関する。
リゴ糖誘導体、その製造方法およびこれらの誘導体を含
む活性物質用担体に関する。
【０００２】さらに具体的には、本発明は、スルホン酸
基を環式オリゴ糖の６位の炭素のうちの少なくとも一つ
の炭素に結合させることによって得られるアニオン性シ
クロマルトオリゴ糖誘導体に関する。
基を環式オリゴ糖の６位の炭素のうちの少なくとも一つ
の炭素に結合させることによって得られるアニオン性シ
クロマルトオリゴ糖誘導体に関する。
【０００３】
【従来の技術】より一般的にはシクロデキストリンとし
て知られているシクロマルトオリゴ糖は、通常６から８
個のＤ−グルコピラノシル単位がα−（１→４）結合に
よって結合され、環状形態を有するＤ−グルコースの環
式オリゴ糖である。この分子幾何学および求心性電子構
造の結果、疎水性部分が環の内部中空と会合し、一方分
子の外表面は親水性である。
て知られているシクロマルトオリゴ糖は、通常６から８
個のＤ−グルコピラノシル単位がα−（１→４）結合に
よって結合され、環状形態を有するＤ−グルコースの環
式オリゴ糖である。この分子幾何学および求心性電子構
造の結果、疎水性部分が環の内部中空と会合し、一方分
子の外表面は親水性である。
【０００４】この配置では、非極性会合により疎水性分
子と包接複合体が形成され、その結果これらの分子の水
溶性が向上する。従って、シクロデキストリンは、文献
（１）（Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ
Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｐｈａｒｍａｃｙ，１２，１１
−１３，ｐｐ．２１９３−２２１６，１９８６）に記載
されているように、不安定分子の安定化、目標部位への
物質又は有効成分の分子輸送の改善、または干渉反応の
促進用に使用される。
子と包接複合体が形成され、その結果これらの分子の水
溶性が向上する。従って、シクロデキストリンは、文献
（１）（Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ
Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｐｈａｒｍａｃｙ，１２，１１
−１３，ｐｐ．２１９３−２２１６，１９８６）に記載
されているように、不安定分子の安定化、目標部位への
物質又は有効成分の分子輸送の改善、または干渉反応の
促進用に使用される。
【０００５】これらの特性は、医薬、獣医学、化学、農
芸化学、食品、並びに香料及び香水を含む化粧品分野の
ような多くの分野に多用されている。
芸化学、食品、並びに香料及び香水を含む化粧品分野の
ような多くの分野に多用されている。
【０００６】分子が親水性基によって置換されると、シ
クロデキストリンの水中溶解度、よってその包接生成物
の溶解度が著しく増大することは公知である。このこと
は、特に電荷極性基（アミノ基又は硫酸基）を有するシ
クロデキストリンの場合に該当する。
クロデキストリンの水中溶解度、よってその包接生成物
の溶解度が著しく増大することは公知である。このこと
は、特に電荷極性基（アミノ基又は硫酸基）を有するシ
クロデキストリンの場合に該当する。
【０００７】さらに、硫酸基を有するシクロデキストリ
ンは、文献（２）（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｈａｒ
ｍａｃｏｌｏｇｙ，ｖｏｌ．４２，Ｎｏ．７，ｐｐ．１
５０２−１５０３，１９９１，Ｅ．Ｊ．Ｍａｃａｒａｋ
による“Ｓｕｌｆａｔｉｏｎａｎｄ ｈｅｍｏｌｙｔｉ
ｃ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉ
ｎ”）に記載されているように、その非硫化同族体と比
べて低い溶血活性を有する。
ンは、文献（２）（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｈａｒ
ｍａｃｏｌｏｇｙ，ｖｏｌ．４２，Ｎｏ．７，ｐｐ．１
５０２−１５０３，１９９１，Ｅ．Ｊ．Ｍａｃａｒａｋ
による“Ｓｕｌｆａｔｉｏｎａｎｄ ｈｅｍｏｌｙｔｉ
ｃ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉ
ｎ”）に記載されているように、その非硫化同族体と比
べて低い溶血活性を有する。
【０００８】従って、本発明による新規なシクロマルト
オリゴ糖誘導体は、シクロデキストリンの全ての公知の
適用、特に封入剤および／またはＡＩＤＳ治療用のＡＺ
Ｔ（Ｃ ＆ ＥＮ Ｒｕｄｙ Ｂａｕｍ ａｎｄ Ｒ．
Ｄａｇａｍｉ，１６／０７／１９９０，ｐｐ．７−１
５）のような非水溶性の活性物質の輸送剤として使用可
能である。
オリゴ糖誘導体は、シクロデキストリンの全ての公知の
適用、特に封入剤および／またはＡＩＤＳ治療用のＡＺ
Ｔ（Ｃ ＆ ＥＮ Ｒｕｄｙ Ｂａｕｍ ａｎｄ Ｒ．
Ｄａｇａｍｉ，１６／０７／１９９０，ｐｐ．７−１
５）のような非水溶性の活性物質の輸送剤として使用可
能である。
【０００９】さらに本発明の誘導体は、カチオンに対す
る錯化剤として、例えば、文献（３）（Ｓ．Ｓｈｉｎｋ
ａｉら，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８７，１０
９，ｐｐ．６３７１−６３７６，“Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ
ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ ｃａｌｉｘａｒｅｎｅ−ｂａｓ
ｅｄ ｕｒａｎｏｐｈｉｌｅｓ ｗｈｉｃｈ ｅｘｈｉ
ｂｉｔ ｒｅｍａｒｋａｂｌｙ ｈｉｇｈ ｓｔａｂｉ
ｌｉｔｙ ａｎｄ ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ”）に記載
されているように、スルホン化カリキサレンを置換する
ことにより、ウラニルイオン（ＵＯ2 2+）を抽出するた
めの錯化剤としても使用可能である。従って、本発明の
誘導体は、核エネルギーの分野においても排液の除染用
に使用可能である。
る錯化剤として、例えば、文献（３）（Ｓ．Ｓｈｉｎｋ
ａｉら，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８７，１０
９，ｐｐ．６３７１−６３７６，“Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ
ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ ｃａｌｉｘａｒｅｎｅ−ｂａｓ
ｅｄ ｕｒａｎｏｐｈｉｌｅｓ ｗｈｉｃｈ ｅｘｈｉ
ｂｉｔ ｒｅｍａｒｋａｂｌｙ ｈｉｇｈ ｓｔａｂｉ
ｌｉｔｙ ａｎｄ ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ”）に記載
されているように、スルホン化カリキサレンを置換する
ことにより、ウラニルイオン（ＵＯ2 2+）を抽出するた
めの錯化剤としても使用可能である。従って、本発明の
誘導体は、核エネルギーの分野においても排液の除染用
に使用可能である。
【００１０】アニオン特性を有するシクロデキストリン
については、文献（４）（ＵＳ−Ａ−３，４２６，０１
１）にも記載されている。これらのシクロデキストリン
のアニオン基は、具体的には、スルホプロピルエーテル
又はスルホエチルエーテルである。これらのアニオン特
性を有するシクロデキストリンは、アルコキシド形態の
活性化シクロデキストリンにスルホン酸ハロアルキルを
作用させることによって得られる。この反応により、ラ
ンダムに（ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌｌｙ）置換された生
成物を得ることが可能になる。
については、文献（４）（ＵＳ−Ａ−３，４２６，０１
１）にも記載されている。これらのシクロデキストリン
のアニオン基は、具体的には、スルホプロピルエーテル
又はスルホエチルエーテルである。これらのアニオン特
性を有するシクロデキストリンは、アルコキシド形態の
活性化シクロデキストリンにスルホン酸ハロアルキルを
作用させることによって得られる。この反応により、ラ
ンダムに（ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌｌｙ）置換された生
成物を得ることが可能になる。
【００１１】直鎖単糖類のスルホン化誘導体は、ずっと
以前から、特に文献（５）（Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ
Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２２（１９７２），ｐｐ．２３−
３５，Ｊ．ＬｅｈｍａｎｎおよびＷ．Ｗｅｃｋｅｒｌｅ
による“Ｚｕｃｋｅｒｓｕｌｆｏｎｓａｕｒｅｎ”；文
献（６）（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ，Ｓｏｃ．，８４，５
９，（１９７２），ｐｐ．５７−６２，Ｍ．Ｍｉｙａｎ
ｏおよびＡ．Ｂｅｎｓｏｎによる“Ｔｈｅ ｐｌａｎｔ
ｓｕｌｆｏｌｉｐｉｄ．ＶＩ．Ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔ
ｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｇｌｙｃｅｒｏｌ ｍｏｉｅｔ
ｙ”；文献（７）（Ａｒｃｈｉｖｅｓ ｏｆ Ｂｉｏｃ
ｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃｓ，１
０５，１９６４，ｐ．１−６，Ｒ．Ｗｈｉｓｔｌｅｒお
よびＤ．Ｍｅｄｃａｌｆによる“Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏ
ｎ ｏｆ ６−ｄｅｏｘｙａｍｙｌｏｓｅ−６−ｓｕｌ
ｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ”）から公知となっている。
以前から、特に文献（５）（Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ
Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２２（１９７２），ｐｐ．２３−
３５，Ｊ．ＬｅｈｍａｎｎおよびＷ．Ｗｅｃｋｅｒｌｅ
による“Ｚｕｃｋｅｒｓｕｌｆｏｎｓａｕｒｅｎ”；文
献（６）（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ，Ｓｏｃ．，８４，５
９，（１９７２），ｐｐ．５７−６２，Ｍ．Ｍｉｙａｎ
ｏおよびＡ．Ｂｅｎｓｏｎによる“Ｔｈｅ ｐｌａｎｔ
ｓｕｌｆｏｌｉｐｉｄ．ＶＩ．Ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔ
ｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｇｌｙｃｅｒｏｌ ｍｏｉｅｔ
ｙ”；文献（７）（Ａｒｃｈｉｖｅｓ ｏｆ Ｂｉｏｃ
ｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃｓ，１
０５，１９６４，ｐ．１−６，Ｒ．Ｗｈｉｓｔｌｅｒお
よびＤ．Ｍｅｄｃａｌｆによる“Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏ
ｎ ｏｆ ６−ｄｅｏｘｙａｍｙｌｏｓｅ−６−ｓｕｌ
ｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ”）から公知となっている。
【００１２】
【発明が解決しようとする課題】これらのスルホン化誘
導体の製造法は、一般に時間がかかり且つ複雑である。
導体の製造法は、一般に時間がかかり且つ複雑である。
【００１３】
【課題を解決するための手段】本発明は、少なくとも一
つのスルホン酸基を含み、硫酸基を有する公知のシクロ
デキストリンの全ての特性及び利点を有している、アニ
オン特性を有するシクロマルトオリゴ糖の新規な誘導体
に関する。さらに該誘導体の製造法は単純である。
つのスルホン酸基を含み、硫酸基を有する公知のシクロ
デキストリンの全ての特性及び利点を有している、アニ
オン特性を有するシクロマルトオリゴ糖の新規な誘導体
に関する。さらに該誘導体の製造法は単純である。
【００１４】本発明の主要な特徴によれば、シクロマル
トオリゴ糖のスルホン化誘導体は、次式（Ｉ）を有す
る：
トオリゴ糖のスルホン化誘導体は、次式（Ｉ）を有す
る：
【００１５】
【化２】
【００１６】上記式中、ｎは２〜５の範囲の整数であ
り、Ｒは−ＳＯ3 -Ｎａ+または−ＯＨであるが、環によ
って異なっていてよい。特に、ｎは２〜１０である。
り、Ｒは−ＳＯ3 -Ｎａ+または−ＯＨであるが、環によ
って異なっていてよい。特に、ｎは２〜１０である。
【００１７】アニオン基は、その適用に応じてオリゴ糖
に対して対称または非対称に配置することが可能であ
る。
に対して対称または非対称に配置することが可能であ
る。
【００１８】本発明による環式スルホン化誘導体は、１
個以上のスルホン酸基が存在するために、その非スルホ
ン化同族体に比べて高い水溶性を有する。これらの基は
該誘導体に高い安定性を与え、電場におけるその配向を
可能にする。
個以上のスルホン酸基が存在するために、その非スルホ
ン化同族体に比べて高い水溶性を有する。これらの基は
該誘導体に高い安定性を与え、電場におけるその配向を
可能にする。
【００１９】従って、前記誘導体は、物質または有効成
分用の担体、および特に通常水不溶性である物質また有
効成分を確実に水中輸送させるための封入剤として使用
可能である。
分用の担体、および特に通常水不溶性である物質また有
効成分を確実に水中輸送させるための封入剤として使用
可能である。
【００２０】さらに、本発明のシクロマルトオリゴ糖
は、非溶血性である天然のβ−シクロデキストリンと比
べて利点を有しており、静脈注射可能且つ経口摂取可能
な製剤の形成用に使用することが可能である。
は、非溶血性である天然のβ−シクロデキストリンと比
べて利点を有しており、静脈注射可能且つ経口摂取可能
な製剤の形成用に使用することが可能である。
【００２１】さらに本発明は、式（Ｉ）の誘導体を含む
活性物質用担体に関する。
活性物質用担体に関する。
【００２２】本発明はさらに、スルホン化誘導体の新規
な製造方法に関する。この方法の主要な特徴によれば、
相間移動剤の存在下に、亜硫酸ナトリウムを、グルコー
ス環の６位に１個以上のハロゲン原子を有する対応シク
ロマルトオリゴ糖のハロゲン化物と反応させる。この方
法では、直接ミセル化特性を使用している。
な製造方法に関する。この方法の主要な特徴によれば、
相間移動剤の存在下に、亜硫酸ナトリウムを、グルコー
ス環の６位に１個以上のハロゲン原子を有する対応シク
ロマルトオリゴ糖のハロゲン化物と反応させる。この方
法では、直接ミセル化特性を使用している。
【００２３】６−ハロ誘導体は公知の方法によって得ら
れる。さらに、ハロゲン化物とスルホン酸塩との交換反
応は有機化学においてはずっと以前から知られている。
れる。さらに、ハロゲン化物とスルホン酸塩との交換反
応は有機化学においてはずっと以前から知られている。
【００２４】ハロゲン化物は、ヨウ化物、臭化物又は塩
化物であってよい。ハロゲン化物は、モノハロゲン化、
部分的ハロゲン化または過ハロゲン化されていてよい。
出発シクロマルトオリゴ糖のハロゲンの位置によりスル
ホン酸基の位置が決まる。
化物であってよい。ハロゲン化物は、モノハロゲン化、
部分的ハロゲン化または過ハロゲン化されていてよい。
出発シクロマルトオリゴ糖のハロゲンの位置によりスル
ホン酸基の位置が決まる。
【００２５】反応を水性媒体中で行うのが有利であり、
相間移動剤により、通常水には不溶のシクロマルトオリ
ゴ糖のハロゲン化物が確実に溶解される。
相間移動剤により、通常水には不溶のシクロマルトオリ
ゴ糖のハロゲン化物が確実に溶解される。
【００２６】ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、フッ
化ジメチル（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドンのような
１種以上の有機溶媒、場合により水を加えた有機溶媒を
使用しても、目的生成物を得ることはできない。出発物
質または３，６−アンヒドロ−Ｄ−グルコース誘導体の
みが反応媒体中に存在する。
化ジメチル（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドンのような
１種以上の有機溶媒、場合により水を加えた有機溶媒を
使用しても、目的生成物を得ることはできない。出発物
質または３，６−アンヒドロ−Ｄ−グルコース誘導体の
みが反応媒体中に存在する。
【００２７】相間移動剤又は界面活性剤は、それぞれ非
常に顕著な親水性および親油性傾向を与える極性ヘッド
および十分長い疎水鎖を有する化合物である。極性また
は非極性溶媒中に少量の界面活性剤を溶解させることに
より、表面張力が著しく減少する。さらに、界面活性剤
溶液が、ある特有の濃度閾値を超えると、通常当該媒体
中では不溶である化合物を大量に取り込むことが可能に
なる。
常に顕著な親水性および親油性傾向を与える極性ヘッド
および十分長い疎水鎖を有する化合物である。極性また
は非極性溶媒中に少量の界面活性剤を溶解させることに
より、表面張力が著しく減少する。さらに、界面活性剤
溶液が、ある特有の濃度閾値を超えると、通常当該媒体
中では不溶である化合物を大量に取り込むことが可能に
なる。
【００２８】水中に溶解した亜硫酸アニオンをハロ−ス
ルホデキストリンへ接近させるために、第四級アンモニ
ウム基によって正に帯電した極性ヘッドを有する界面活
性剤を使用することが好ましい。疎水性部分は、２〜１
５個の炭素原子を有する鎖を有するアルキル基を含んで
いる。
ルホデキストリンへ接近させるために、第四級アンモニ
ウム基によって正に帯電した極性ヘッドを有する界面活
性剤を使用することが好ましい。疎水性部分は、２〜１
５個の炭素原子を有する鎖を有するアルキル基を含んで
いる。
【００２９】界面活性剤の対アニオン（又はアニオン）
の選択は重要である。なぜなら、ハロゲン化物と亜硫酸
との交換反応において対アニオン（又はアニオン）は亜
硫酸アニオンと競合してはならないからである。界面活
性剤用の可能な対アニオンとしては、硫酸、亜硫酸、酢
酸、塩化物、臭化物又はヨウ化物のアニオンを挙げるこ
とが可能である。
の選択は重要である。なぜなら、ハロゲン化物と亜硫酸
との交換反応において対アニオン（又はアニオン）は亜
硫酸アニオンと競合してはならないからである。界面活
性剤用の可能な対アニオンとしては、硫酸、亜硫酸、酢
酸、塩化物、臭化物又はヨウ化物のアニオンを挙げるこ
とが可能である。
【００３０】従って、本発明において使用可能な物質移
動剤として、ヘキサデシルトリメチルアンモニウム臭化
物又はメチルトリオクチルアンモニウム硫酸塩を挙げる
ことが可能である。
動剤として、ヘキサデシルトリメチルアンモニウム臭化
物又はメチルトリオクチルアンモニウム硫酸塩を挙げる
ことが可能である。
【００３１】酸性媒体中で亜硫酸イオンが硫酸イオンに
酸化され、その結果、出発ハロゲン化シクロデキストリ
ン上に６−デオキシ−Ｄ−グルコース単位が形成される
のを防ぐために、また、アルカリン媒体中に３，６−ア
ンヒドロ−Ｄ−グルコース単位が形成されることを防ぐ
ために、交換反応は、中性または弱酸性、即ち、４〜８
の範囲のｐＨを有する媒体中で行うのが好ましい。
酸化され、その結果、出発ハロゲン化シクロデキストリ
ン上に６−デオキシ−Ｄ−グルコース単位が形成される
のを防ぐために、また、アルカリン媒体中に３，６−ア
ンヒドロ−Ｄ−グルコース単位が形成されることを防ぐ
ために、交換反応は、中性または弱酸性、即ち、４〜８
の範囲のｐＨを有する媒体中で行うのが好ましい。
【００３２】本発明による方法は、文献（７）に記載さ
れているような、アミロース、または過ハロゲン化直鎖
マルトオリゴ糖を形成するためのスルホン化単糖誘導体
の公知の製造方法より単純であるという利点を有してい
る。
れているような、アミロース、または過ハロゲン化直鎖
マルトオリゴ糖を形成するためのスルホン化単糖誘導体
の公知の製造方法より単純であるという利点を有してい
る。
【００３３】使用する酸は有機でも無機でもよい。従っ
て反応媒体は、硫酸、亜硫酸、塩酸、ヨウ化水素酸、臭
化水素酸または酢酸の媒体であってよい。
て反応媒体は、硫酸、亜硫酸、塩酸、ヨウ化水素酸、臭
化水素酸または酢酸の媒体であってよい。
【００３４】本発明の他の特徴および利点は、例示的且
つ非限定的に示されているスルホン化誘導体の製造に関
する下記の実施例からより良く理解されるであろう。
つ非限定的に示されているスルホン化誘導体の製造に関
する下記の実施例からより良く理解されるであろう。
【００３５】
参考例：相間移動剤溶液の調製 メチルトリオクチルアンモニウム塩化物４４．２ｇ（即
ち、０．１ｍｏｌ／１）を水５００ｍｌ中に溶解し、Ｄ
ｏｗｅｘR ＳＢＲ ＯＨ-タイプの塩基性樹脂６０ｇで
０．２５時間処理した。次いで樹脂を濾過して除去し、
蒸留水で注意深く洗浄した。合わせた濾液を２Ｎの硫酸
溶液で中和した。この中和に続いて、電位差測定を行っ
た。１Ｎのソーダ溶液を添加することにより、得られた
乳濁液を１．５１にし、そのｐＨを６．５に調整した。
この界面活性剤の安定乳濁液を、スルホン化シクロマル
トオリゴ糖ナトリウム塩の製造について以下に記載され
ている操作手順に直接使用した。
ち、０．１ｍｏｌ／１）を水５００ｍｌ中に溶解し、Ｄ
ｏｗｅｘR ＳＢＲ ＯＨ-タイプの塩基性樹脂６０ｇで
０．２５時間処理した。次いで樹脂を濾過して除去し、
蒸留水で注意深く洗浄した。合わせた濾液を２Ｎの硫酸
溶液で中和した。この中和に続いて、電位差測定を行っ
た。１Ｎのソーダ溶液を添加することにより、得られた
乳濁液を１．５１にし、そのｐＨを６．５に調整した。
この界面活性剤の安定乳濁液を、スルホン化シクロマル
トオリゴ糖ナトリウム塩の製造について以下に記載され
ている操作手順に直接使用した。
【００３６】実施例１：ヘプタキス（６−デオキシ−６
−スルホニル）シクロマルト−ヘプタオースのナトリウ
ム塩の合成 上記の界面活性剤の乳濁液１２０ｍｌに、亜硫酸ナトリ
ウム９００ｍｇ（７．１４ｍｍｏｌ）および文献（８）
（Ａｇｎｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．，
３０，ｐｐ．７８−８０，１９９１，“Ｓｅｌｅｃｔｉ
ｖｅ ｈａｌｏｇｅｎａｔｉｏｎ ａｔ ｐｒｉｍａｒ
ｙ ｐｏｓｉｔｉｏｎｓ ｏｆ ｃｙｃｌｏｍａｌｔｏ
−ｏｌｉｇｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ ａｎｄ ａ ｓ
ｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｐｅｒ−３，６−ａｎｈｙｄ
ｒｏ−ｃｙｃｌｏｍａｌｔｏ−ｏｌｉｇｏｓａｃｃｈａ
ｒｉｄｅｓ”）においてＡ．ＧａｄｅｌｌｅおよびＪ．
Ｄｅｆａｙｅによって記載されている操作手順に従って
調製したヘプタキス(６−デオキシ−６−イオド）シク
ロマルト−ヘプタオース９００ｍｇ（３．３１ｍＥｑ）
を加えた。
−スルホニル）シクロマルト−ヘプタオースのナトリウ
ム塩の合成 上記の界面活性剤の乳濁液１２０ｍｌに、亜硫酸ナトリ
ウム９００ｍｇ（７．１４ｍｍｏｌ）および文献（８）
（Ａｇｎｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．，
３０，ｐｐ．７８−８０，１９９１，“Ｓｅｌｅｃｔｉ
ｖｅ ｈａｌｏｇｅｎａｔｉｏｎ ａｔ ｐｒｉｍａｒ
ｙ ｐｏｓｉｔｉｏｎｓ ｏｆ ｃｙｃｌｏｍａｌｔｏ
−ｏｌｉｇｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ ａｎｄ ａ ｓ
ｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｐｅｒ−３，６−ａｎｈｙｄ
ｒｏ−ｃｙｃｌｏｍａｌｔｏ−ｏｌｉｇｏｓａｃｃｈａ
ｒｉｄｅｓ”）においてＡ．ＧａｄｅｌｌｅおよびＪ．
Ｄｅｆａｙｅによって記載されている操作手順に従って
調製したヘプタキス(６−デオキシ−６−イオド）シク
ロマルト−ヘプタオース９００ｍｇ（３．３１ｍＥｑ）
を加えた。
【００３７】混合物を２４時間の間１００℃に加熱す
る。冷却後、反応混合物を各１００ｍｌのジクロロメタ
ンで２度抽出する。有機画分を乾燥する（即ち、４．２
ｇ）。該画分にも界面活性剤、ヘプタキス（６−デオキ
シ−６−スルホニル）シクロマルト−ヘプタオースが含
まれている。
る。冷却後、反応混合物を各１００ｍｌのジクロロメタ
ンで２度抽出する。有機画分を乾燥する（即ち、４．２
ｇ）。該画分にも界面活性剤、ヘプタキス（６−デオキ
シ−６−スルホニル）シクロマルト−ヘプタオースが含
まれている。
【００３８】この有機残渣に、ＤＭＳＯ１ｍｌ、並び
に、メタノール２５０ｍｌ、アセトン１５０ｍｌおよび
４Ｎのソーダ水溶液１ｍｌを含む有機混合物を加える。
次いで得られた濁った溶液を５０００回／分で２０分間
遠心分離にかける。回収した沈降物を蒸留水中に溶解
し、濾液を凍結乾燥する。
に、メタノール２５０ｍｌ、アセトン１５０ｍｌおよび
４Ｎのソーダ水溶液１ｍｌを含む有機混合物を加える。
次いで得られた濁った溶液を５０００回／分で２０分間
遠心分離にかける。回収した沈降物を蒸留水中に溶解
し、濾液を凍結乾燥する。
【００３９】13ＣのＮＭＲスペクトルにより、ヘプタキ
ス（６−デオキシ−６−スルホニル）−シクロマルト−
ヘプタオースのナトリウム塩が存在することが示され
る。出発ハロゲン化物に対して８５％の収率に相当する
７００ｍｇの生成物を得る。
ス（６−デオキシ−６−スルホニル）−シクロマルト−
ヘプタオースのナトリウム塩が存在することが示され
る。出発ハロゲン化物に対して８５％の収率に相当する
７００ｍｇの生成物を得る。
【００４０】このナトリウム塩は下記の特性を有してい
る：13ＣのＮＭＲ（３９．６ｐｐｍで基準としてのｄａ
ｎｄ Ｄ2ＯとＤＭＳＯ），δｐｐｍ：Ｃ−１ １０
２．５；Ｃ−４ ８３．３４；Ｃ−２，Ｃ−３，Ｃ−５
７４．１０，７３．３１，６９．０８；Ｃ−６ ５
１．６４。
る：13ＣのＮＭＲ（３９．６ｐｐｍで基準としてのｄａ
ｎｄ Ｄ2ＯとＤＭＳＯ），δｐｐｍ：Ｃ−１ １０
２．５；Ｃ−４ ８３．３４；Ｃ−２，Ｃ−３，Ｃ−５
７４．１０，７３．３１，６９．０８；Ｃ−６ ５
１．６４。
【００４１】− ［α］D＝（ｃ，Ｈ2Ｏ）＋７６， − 融点＝＋２６５℃。
【００４２】Ｃ42Ｈ63Ｏ49Ｓ7Ｎａ7の微量分析の計算
値：Ｃ％ ２９．０３；Ｈ％ ３．３６；Ｓ％ １２．
９０；Ｎａ％ ９、および 微量分析の実測値：Ｃ％ ２９．００，Ｈ％ ３．８
０；Ｓ％ １２．６５；Ｎａ％ ７．８。
値：Ｃ％ ２９．０３；Ｈ％ ３．３６；Ｓ％ １２．
９０；Ｎａ％ ９、および 微量分析の実測値：Ｃ％ ２９．００，Ｈ％ ３．８
０；Ｓ％ １２．６５；Ｎａ％ ７．８。
【００４３】実施例２：ヘキサキス（６−ジオキシ−６
−スルホニル）シクロマルト−ヘキサオースのナトリウ
ム塩の合成 上記の界面活性剤乳濁液１２０ｍｌに、亜硫酸ナトリウ
ム９００ｍｇ（７．１４ｍｍｏｌ）、および文献（８）
におけるように調製したヘキサキス（６−デオキシ−６
−イオド）−シクロマルト−ヘキサオース９００ｍｇ
（３．３１ｍｅｑ）を加える。混合物を２４時間の間１
００℃に加熱する。冷却後、反応混合物を各１００ｍｌ
のジクロロメタンで２度抽出する。有機画分を乾燥する
（即ち、４．２ｇ）。該画分にも界面活性剤、ヘキサキ
ス（６−デオキシ−６−スルホニル）シクロマルト−ヘ
キサオースが含まれている。
−スルホニル）シクロマルト−ヘキサオースのナトリウ
ム塩の合成 上記の界面活性剤乳濁液１２０ｍｌに、亜硫酸ナトリウ
ム９００ｍｇ（７．１４ｍｍｏｌ）、および文献（８）
におけるように調製したヘキサキス（６−デオキシ−６
−イオド）−シクロマルト−ヘキサオース９００ｍｇ
（３．３１ｍｅｑ）を加える。混合物を２４時間の間１
００℃に加熱する。冷却後、反応混合物を各１００ｍｌ
のジクロロメタンで２度抽出する。有機画分を乾燥する
（即ち、４．２ｇ）。該画分にも界面活性剤、ヘキサキ
ス（６−デオキシ−６−スルホニル）シクロマルト−ヘ
キサオースが含まれている。
【００４４】この有機残渣に、実施例１におけるように
ＤＭＳＯおよび有機混合物を加える。次いで得られた濁
った溶液を上記のように遠心分離にかける。回収した沈
降物を蒸留水中に溶解し、濾液を凍結乾燥する。
ＤＭＳＯおよび有機混合物を加える。次いで得られた濁
った溶液を上記のように遠心分離にかける。回収した沈
降物を蒸留水中に溶解し、濾液を凍結乾燥する。
【００４５】13ＣのＮＭＲスペクトルにより、ヘキサキ
ス（６−デオキシ−６−スルホニル）−シクロマルト−
ヘキサオースのナトリウム塩が存在することが示され
る。出発ハロゲン化物に対して８０％の収率に相当する
６５３ｍｇの生成物を得る。
ス（６−デオキシ−６−スルホニル）−シクロマルト−
ヘキサオースのナトリウム塩が存在することが示され
る。出発ハロゲン化物に対して８０％の収率に相当する
６５３ｍｇの生成物を得る。
【００４６】このナトリウム塩は下記の特性を有してい
る：13ＣのＮＭＲ（３９．６ｐｐｍで基準として使用し
たｄａｎｄ Ｄ2ＯとＤＭＳＯ），δｐｐｍ：Ｃ−１
１０２．５；Ｃ−４ ８３．３４；Ｃ−２，Ｃ−３，Ｃ
−５ ７４．１０，７３．３１，６９．０８；Ｃ−６
５１．６４。
る：13ＣのＮＭＲ（３９．６ｐｐｍで基準として使用し
たｄａｎｄ Ｄ2ＯとＤＭＳＯ），δｐｐｍ：Ｃ−１
１０２．５；Ｃ−４ ８３．３４；Ｃ−２，Ｃ−３，Ｃ
−５ ７４．１０，７３．３１，６９．０８；Ｃ−６
５１．６４。
【００４７】− ［α］D＝（ｃ，Ｈ2Ｏ）＋７５， − 融点＝＋２５８℃。
【００４８】Ｃ36Ｈ54Ｏ42Ｓ6Ｎａ6の微量分析の計算
値：Ｃ％ ２９．０３；Ｈ％ ３．６３；Ｓ％ １２．
９０；Ｎａ％ ９、および 微量分析の実測値：Ｃ％ ２８．０８，Ｈ％ ３．９；
Ｓ％ １１．７；Ｎａ％ ６．９。
値：Ｃ％ ２９．０３；Ｈ％ ３．６３；Ｓ％ １２．
９０；Ｎａ％ ９、および 微量分析の実測値：Ｃ％ ２８．０８，Ｈ％ ３．９；
Ｓ％ １１．７；Ｎａ％ ６．９。
【００４９】実施例３：ヘプタキス（６−スルホニル）
シクロマルト−ヘプタオースのナトリウム塩の合成 実施例１のヘプタキス（６−デオキシ−６−イオド）−
シクロマルト−ヘプタオース９００ｍｇをヘプタキス
（６−ブロモ−６−デオキシ）シクロマルト−ヘプタオ
ース７５０ｍｇで置換した。
シクロマルト−ヘプタオースのナトリウム塩の合成 実施例１のヘプタキス（６−デオキシ−６−イオド）−
シクロマルト−ヘプタオース９００ｍｇをヘプタキス
（６−ブロモ−６−デオキシ）シクロマルト−ヘプタオ
ース７５０ｍｇで置換した。
【００５０】得られた生成物は、実施例１の対応ヨウ化
誘導体から得られたものと同一の物理特性を有してい
る。
誘導体から得られたものと同一の物理特性を有してい
る。
【００５１】本発明によるナトリウム塩は、活性物質用
担体、特に活性物質を人体のターゲット部位に輸送する
ための封入剤として使用することが可能である。これら
の活性物質は、特にてんかん、老人病および腫瘍の治療
に使用される向神経性物質である。これらのナトリウム
塩は、抗高血圧剤および利尿剤、並びにＡＺＴの輸送用
としても使用可能である。
担体、特に活性物質を人体のターゲット部位に輸送する
ための封入剤として使用することが可能である。これら
の活性物質は、特にてんかん、老人病および腫瘍の治療
に使用される向神経性物質である。これらのナトリウム
塩は、抗高血圧剤および利尿剤、並びにＡＺＴの輸送用
としても使用可能である。
【００５２】その高水溶性、安定性および赤血球壁に対
する非破壊特性（そのアニオン基にる）によって、水中
では不溶のこれらの活性物質の静脈注射が可能になる。
する非破壊特性（そのアニオン基にる）によって、水中
では不溶のこれらの活性物質の静脈注射が可能になる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｈ 13/00 Ｃ０８Ｂ 37/00 Ｈ 7433−4Ｃ // Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００
Claims (10)
- 【請求項１】 次式（Ｉ） 【化１】 （式中、ｎは２〜５０の範囲の整数であり、Ｒは−ＳＯ
3 -Ｎａ+または−ＯＨを表し、Ｒは環毎に異なっていて
よい）を有することを特徴とするシクロマルトオリゴ糖
のスルホン化誘導体。 - 【請求項２】 ｎが２〜１０の範囲であることを特徴と
する請求項１に記載の誘導体。 - 【請求項３】 全ての環においてＲ＝−ＳＯ3 -Ｎａ+で
あり、ｎが５または６であることを特徴とする請求項１
又は２に記載の誘導体。 - 【請求項４】 請求項１から３のいずれか一項に記載の
スルホン化誘導体の製造方法であって、亜硫酸ナトリウ
ムを、相間移動剤の存在下に、グルコース環の６位に１
個以上のハロゲン原子を有する対応シクロマルトオリゴ
糖のハロゲン化物と反応させることからなることを特徴
とする方法。 - 【請求項５】 ハロゲン化物がヨウ化物又は臭化物であ
ることを特徴とする請求項４に記載の方法。 - 【請求項６】 相間移動剤が、アンモニウム基により正
に帯電した極性ヘッドと、亜硫酸アニオンとは競合しな
い対イオンによって負に帯電したアルキル基を有する疎
水性部分とを有することを特徴とする請求項４又は５に
記載の方法。 - 【請求項７】 相間移動剤がメチルトリオクチルアンモ
ニウム硫酸塩であることを特徴とする請求項４に記載の
方法。 - 【請求項８】 亜硫酸ナトリウムとハロゲン化物との反
応が、ｐＨ４〜８の範囲で行われることを特徴とする請
求項４から７のいずれか一項に記載の方法。 - 【請求項９】 請求項１から３のいずれか一項に記載の
スルホン化誘導体を含むことを特徴とする活性物質用担
体。 - 【請求項１０】 封入剤の形態を有することを特徴とす
る請求項９に記載の担体。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9306654A FR2705963B1 (fr) | 1993-06-03 | 1993-06-03 | Dérivés sulfonés de cyclomalto-oligosaccharides, leur procédé de préparation et support de substances actives contenant ces dérivés. |
| FR9306654 | 1993-06-03 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07149784A true JPH07149784A (ja) | 1995-06-13 |
Family
ID=9447723
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6120358A Pending JPH07149784A (ja) | 1993-06-03 | 1994-06-01 | シクロマルトオリゴ糖のスルホン化誘導体、その製造方法及びこれらの誘導体を含む活性物質用担体 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5578719A (ja) |
| EP (1) | EP0627446A1 (ja) |
| JP (1) | JPH07149784A (ja) |
| FR (1) | FR2705963B1 (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002272420A (ja) * | 2001-03-19 | 2002-09-24 | Maruha Corp | 抗高血圧関連摂取物 |
| JP2008069094A (ja) * | 2006-09-13 | 2008-03-27 | Mitsui Norin Co Ltd | 抗肥満剤 |
| JP2008069095A (ja) * | 2006-09-13 | 2008-03-27 | Mitsui Norin Co Ltd | 血中脂質改善剤 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5834446A (en) * | 1996-06-21 | 1998-11-10 | Queen's University At Kingston | Nerve process growth modulators |
| US7635773B2 (en) | 2008-04-28 | 2009-12-22 | Cydex Pharmaceuticals, Inc. | Sulfoalkyl ether cyclodextrin compositions |
| US10463677B2 (en) | 2008-11-07 | 2019-11-05 | Cydex Pharmaceuticals, Inc. | Composition containing sulfoalkyl ether cyclodextrin and latanoprost |
| US8492538B1 (en) | 2009-06-04 | 2013-07-23 | Jose R. Matos | Cyclodextrin derivative salts |
| PT2814849T (pt) | 2012-02-15 | 2020-03-04 | Cydex Pharmaceuticals Inc | Processo de fabrico para derivados de ciclodextrina |
| JP2015508846A (ja) | 2012-02-28 | 2015-03-23 | サイデックス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | アルキル化シクロデキストリン組成物ならびにその調製方法および使用方法 |
| WO2014066274A1 (en) | 2012-10-22 | 2014-05-01 | Cydex Pharmaceuticals, Inc. | Alkylated cyclodextrin compositions and processes for preparing and using the same |
| HUE063851T2 (hu) | 2014-08-22 | 2024-02-28 | Cydex Pharmaceuticals Inc | Frakcionált alkilezett ciklodextrin készítmények és eljárás ezek elõállítására és alkalmazására |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3426011A (en) * | 1967-02-13 | 1969-02-04 | Corn Products Co | Cyclodextrins with anionic properties |
| US4169079A (en) * | 1977-10-24 | 1979-09-25 | Iwao Tabushi | Polystyrene based polymers containing cyclodextrin derivatives, metal complexes of the same, and process for the production of the same |
| HU193933B (en) * | 1984-06-08 | 1987-12-28 | Nitrokemia Ipartelepek | Herbicide or plant growth stimulating agent comprising beta-cyclodextrin complex of benzolsulphonylurea derivative and process for preparing the active substances |
| FR2669535A1 (fr) * | 1990-11-26 | 1992-05-29 | Medgenix Group Sa | Utilisation a titre de medicament de macromolecules polysulfonees. |
| JPH051102A (ja) * | 1991-05-29 | 1993-01-08 | Toppan Printing Co Ltd | シクロデキストリン誘導体 |
-
1993
- 1993-06-03 FR FR9306654A patent/FR2705963B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-05-13 US US08/242,117 patent/US5578719A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-05-30 EP EP94401187A patent/EP0627446A1/fr not_active Withdrawn
- 1994-06-01 JP JP6120358A patent/JPH07149784A/ja active Pending
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002272420A (ja) * | 2001-03-19 | 2002-09-24 | Maruha Corp | 抗高血圧関連摂取物 |
| JP2008069094A (ja) * | 2006-09-13 | 2008-03-27 | Mitsui Norin Co Ltd | 抗肥満剤 |
| JP2008069095A (ja) * | 2006-09-13 | 2008-03-27 | Mitsui Norin Co Ltd | 血中脂質改善剤 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US5578719A (en) | 1996-11-26 |
| EP0627446A1 (fr) | 1994-12-07 |
| FR2705963B1 (fr) | 1995-07-13 |
| FR2705963A1 (fr) | 1994-12-09 |
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