JPH01131202A

JPH01131202A - 新規な腸溶性分子カプセル

Info

Publication number: JPH01131202A
Application number: JP21200688A
Authority: JP
Inventors: Kanehito Kamikama; 兼人上釜; Fumitoshi Hirayama; 文俊平山; Kuniaki Tokuda; 徳田　邦明; Seiji Morii; 森井　政二
Original assignee: Wako Pure Chemical Industries Ltd
Current assignee: Fujifilm Wako Pure Chemical Corp
Priority date: 1987-08-28
Filing date: 1988-08-26
Publication date: 1989-05-24
Anticipated expiration: 2013-03-30
Also published as: JP2733671B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、薬物の腸溶性担体として優れた特性を有する
、新規な腸溶性分子カプセルに関する。

（発明の背景）薬物の腸溶性担体は、エリスロマーｒシンやジゴキシン
等の薬剤を胃の強酸から保護する、サリチル酸やアスピ
リン等の薬剤の刺激による胃痛や吐き気を防止する、等
を目的として、或は腸内殺菌剤等の薬剤のように腸内局
部作用を目的とする場合や腸内で高濃度で吸収されるこ
とを期待する場合等に於て有用であり、現在は腸溶性コ
ーティング剤かその主流である。

しか［）なから、腸溶性コーティング剤の場合には、二
「たる構成成分である皮膜形成物質が高皮膜性であると
共に、作業性の面からはその溶液が低粘度であることが
求められている一方、最近では従来のアセトン、アルコ
ール等の有機溶媒を用いるコーティング方法に付随する
問題点を回避すべく、水系のコーティング剤が求められ
ている等、コーティング上克服すべき困難な問題が多い
。

また、近年、局方に於ける腸溶性の基準となるｐｌ＋か
７．５から６．８に移行する等、腸溶性製剤か胃を通過
後十二指腸付近のｐＨ４〜５、及び小腸上部のｐＨ５〜
６の環境ドで迅速に溶解又は崩壊する特性が重要視され
、それらの特性を具備した安定で薬物の腸溶性担体とし
て優れた性能を示す新しいタイプの化合物の出現が強く
望まれていた。

一方、シクロデキストリン（以下、ＣＶＤと略記する。

）は、グルコビラノースがα−１，４−グリコシド結合
により環状に結合した環状オリゴ糖同族体であり、結合
したグルコビラノースか各々６．７．８個のα−ｃｙＤ
、β−Ｃ，ｙＤ、γ−ｃｙＤの一：：、種かよく知られ
ている。

こわら一連の［：３／Ｄは、ＣｙＤ空洞の比較的広い一
端の開口部にり°ルコピラノースの２−及び３−位の２
級−〇Ｈ基を有し、他端の開口部に６−位の１級−〇Ｈ
基を有する環状構造で、分子内に疎水性空洞を灯し、こ
の空洞に他の原子や分子を一定の組成比で取り込み包接
複合体を形成するので、分子カプセルとも呼ばれている
。

しかしながら、現在までに知られているＣｙＤ及びその
誘導体の用途としては、難溶性物質の可溶化、不安定物
質の安定化、油状物質の粉体化、連敗性物質の揮散防止
、矯味、矯臭２局所刺激性の軽渥等を目的としたものが
主体であり、これを腸溶性分子カプセルとして使用した
例は、これまでのところ未だない。

（発明の目的）本発明は、例えば胃で溶解せず、十二指腸から小腸］一
部に於ける環境下で迅速に溶解若しくは崩壊し、薬物の
腸溶性担体として優れた特性を示す安定な腸溶性分子カ
プセルを堤供することを目的とする。

〔発明の構成〕

本発明は、一般式〔工１［式中、ｎは６〜８の整数を表わし、Ｒは炭素数２〜４
のカルボキシアルキル基及びアルキル基並びに水素原子
を表わす（但し、３ｘｎ個のＲの内、少くとも１は炭素
数２〜４のカルボキシアルキル基であり、３〜（３ｎ−
１）は炭素数２〜４のアルキル基であり、残りは水素原
子である。）。］で示されるＣＹＤ６８導体を含んで成
る腸溶性分子カプセルの発明である。

また本発明は、腸溶性分子カプセルとして特に有用な一
般式［１１］［式中、Ｒは炭素数２〜４のカルボキシアルキル基、炭
素数２〜４のアルキル基並びに水素原子を表わす（世し
、３Ｘｎ個のＲの内、少くとも１は炭素数２〜４のカル
ボキシアルキル基であり、３〜（３ｎ−１）は炭素：！
１２〜４のアルキル基であり、残りは水素原子である。

）。］で、バされ、珪′）その３７℃に於ける０、ＩＮ
塩酸水溶液に対する溶解度か３　（Ｗ／Ｗ　）％以下で
あるβ−Ｃ，！／Ｄ’ｉＡ導体の発明である。

即ち、本発明者らは、腸溶性分子カプセルに関する研究
の途上、ＣｙＤ誘導体の中に、酸性領域とアルカリ性領
域とで溶解度が著しく異なるものがあること、更に詳し
くは炭素数２〜４のカルボキシアルキル基と炭素数２〜
４のアルキル基とを有するＣｙＤ誘導体が、中性乃至ア
ルカリ性側と酸性側とでは、その溶解度に著しい差を生
じることに着目し、鋭意研究の結果、同化合物が胃の環
境干で溶解せず、十二指腸から小腸上部に於ける環境下
で極めて迅速に溶解又は崩壊すること、またこれを利用
すれば薬物の腸溶性担体として優れた特性を示す安定な
分子カプセルを調製し得ることを吐出し、本発明を完成
するに到った。

一般式［Ｉ］に於けるｎは６，７又は８を表わし、一般
式［Ｉ］及び［１１］に於けるＲは炭素数２〜４のカル
ボキシアルキル基、即ちカルボキシメチル基、カルボキ
シエチル基、又はカルボキシプロピル基、炭素数２〜４
のアルキル基、即ちエチル基、プロピル基、ブチル基、
及び水素原子を表わす。世し、３Ｘｎ個のＲの内、少く
とも１は炭素数２〜４のカルボキシアルキル基であり、
３〜（３ｎ−１）は炭素数２〜４のアルキル基であり、
残りは水素原イーである。但し、水素原子の内の一部又
は全てが他の、［二に挙げた以外の基に置き換っている
ものでもそれらの置換基か本発明の効果を損わないよう
な基であるならば、こわを妨げない。また、これらカル
ボキシアルキル基、アルキル基、水素原子の数は必ずし
・も整数であることを要さない。

ト記一般式［Ｉ］で示される”！Ｄ請導体はいずれも本
発明の目的に充分適うものであるか、特に本発明の目的
にとって好ましいものとしては、その溶解性に於て、５
％重重水水溶液対する溶解Ｊ並か０．ＩＮ塩酸水溶液に
対するそれの５倍以十であること、３７℃に於ける０、
ＩＮ塩酸水溶液に対する溶解度か３　（Ｉｆ／Ｗ）％以
下、好ましくは１％以ド、より好まし・くは０．５％以
下であること等の性質を有しているものが挙げられ、史
に好ましいものとしては、一般式［１１］で示されるβ
−１１ｙＤの誘導体であって、３７℃に於ける０、ＩＮ
塩酸水溶液に対する溶解度が３％以下、好ましくは１％
以ド、より好ましくは０．１％以ドであり、且つ２０℃
の水に対する溶解度が８％以下であるものが挙げられる
。

尚、置換基としてアルキル基とカルボキシアルキル基を
有するＣＶＤ誘導体としては、特開昭６０−１５２５０
３号公報にそのβ−ＣｙＤ誘導体が、また、特開昭６１
−２７５３旧号公報にそのγ−ＣＶＤ誘導体が夫々開示
されている。しかしながら、特開昭６０−１５２５０３
号公報に於けるβ−ｃｙｏ誘導体は、β−ＣｙＤの溶解
性を向上させる目的（２０℃に於ける溶解度がｌθ％以
ト）で開発されたものであり、また、特開昭６１−２７
５３旧号公報に於けるγ−ＣｙＤ誘導体は、γ−ｃｙｏ
と薬剤との包接化合物の水に対する溶解性が低いことに
着目し、そのｉｌ溶化を目的として開発されたものであ
って、こわらＣＶＤ誘導体か腸溶性分子カプセルとして
使用できるか否かについては、そのどちらにも何らの開
示も示唆もされていない。

また、こわら二つの文献中には、上記−，１−ａ２式［
１１’ｌで示され、■、っその３７℃に於ける０、ＩＮ
塩酸水溶液に対する溶解度か３　（Ｗ／ｉｌ）％以下で
あるβ−ＣｙＤｒＡ導体については全く開示がない３、
本発明に係るＣＶＤ誘導体は、一般に、相当するＣｙＤ
と相当するモノ八日脂肪酸（又はその塩）、即ちモノハ
ロ酢峻、モノへロブロピオン酸又はモノハロ酪酸（又は
これらの塩）とをアルカリ存在−トで反応させるか、又
は相当するＣｙＤと相当するβ−プロピオラクトン、γ
−ブチロラクトン等のラクトン類とをアルカリ存在）に
反応させて、カルボキシアルキル−ＣｙＤとし、次いで
得られたカルボキシアルキル体をジアルキル硫酸やハロ
ゲン化アルキル等のアルキル化剤と反応させる常法によ
り容易に製造することができる。

尚、カルボキシアルキル化とアルキル化とは、その反応
の順序を逆にすることも勿論可能である。また、ＣＶＤ
に対するモノ八日脂肪酸及びアルカリ或はβ−ラクトン
、γ−ラクトン等の便用着を変化させたり、得られたカ
ルボキシアルキル体のアルキル化回数を増減させること
により、ＣＶＤ誘導体のカルホキジアルキル基及びアル
キル基の置換度を調節することができる。その他、反応
試剤、溶媒等の使用量、反応温度、反応時間、後処理等
は常法に従うことで足りる。

一般にＣＶＤの水酸基をメトキシ基で置換すると水溶性
が増大するが、エトキシ基、又はそゎ以トの炭素数を持
つアルコキシ基で置換すると、−転して疎水性が強くな
る。この疎水性の度合はアルコキシ基の炭素数と置換基
数の増加に従って高まるが、あまり大きな置換基を導入
するとＣ，ｌ／Ｄ誘導体自身の包接作用が低下するので
、炭素数２−４のアルコキシ基が適当である。更にこの
疎水性となったＣＶＤ誘導体にカルボキシアルキル基が
導入されるとｐＨ４以上で可溶化する性質が発現し、所
謂腸溶性機能を持つようになる。この導入されるカルボ
キシアルキル基の数としては、１以トであれば特に限定
されないが、少ない方が溶解速度が速いため、通常は少
ない方が望ましい、。

本発明に係るＣｙＤ　ｙ３導体は、ｐｉ−１４を越える
ころから急速に溶解性を増すことから（第２図及び第４
図参照、）十二指腸から小腸Ｆ部に於ける環境下で極め
て迅速に溶解し、薬物の腸溶性担体として有効な優れた
特性を示す。

また、本発明に係るｃｙｏ誘導体は、腸溶性機能に加え
ＣＶＤの本来の特性である、薬剤等の安定化、油状物の
粉体化、揮散性物質の揮散防止、矯味、矯臭９局所刺激
性の軽減等の作用を兼ね備えていることは言うまでもな
い。また、本発明に係るＣＶＤ誘導体は、分子中にエス
テル結合をもたないエーテル化合物であるため、極めて
安定な腸溶性分子カプセルとして作用する。

史に、本発明に係るｃｙｏ誘導体は、腸溶性分子カプセ
ルとして種々の薬物に対し何等の支障無く有効に適用す
ることができ、例えばこれを作用時間依存塑抗癌薬とし
て知られる５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）に適用し
た場合は、５−ＦＵが胃の粘膜を刺激して副作用をおこ
すのを防止し、汁つ小腸に達した時点で溶解するため腸
での徐放性が充分期待される等、薬物の腸溶性分子カプ
セルとして著しく優れた作用効果を示す。

本発明に係るＣＶＤ誘導体は、その置換基であるカルボ
キシアルキル基が遊離の形のもの（塩の形になっていな
いもの。以下、フリ一体と略す。）の〃かナトリウム塩
、カリウム塩等のアルカリ金属塩や、アンモニウム塩等
のように、塩の形となっているものに比べて水に対する
溶解度が低い。そのため、本発明に係るＣＶＤ誘導体と
薬剤等との包接化合物を形成させた後に錠剤型としたも
のを服用する場合、フリ一体の方が、唾液等による溶解
等を防止でき、より好ましい。しかしながら、前記した
如き塩の形となった本発明のＣＶＤ誘導体の胃の環境下
に於ける溶解度は、フリ一体のそれとほぼ同等であるの
で、こ九と薬剤との包接化合物を錠剤型とした後に、更
に糖類等により何らかのコーティングを施すのであわば
、特に間２ｇなく使用できる。

以下に実施例を示すが、本発明はこれらの実施例によっ
て何等の制約を受けるものではない。

尚、実施例中、カルボキシメチル基、エチル基等の置換
度（Ｄ、Ｓ、）は、ＧＶＤの３Ｘｎ個の水酸基に対する
値である。

〔実施例）実施例　１（１）水３００ｒｎ！、β−ＣＶＤ　　１００ｇ、モノ
クロル酢酸ナトリウム　１０８．３ｇを混合し、これに
水酸化ナトリウム４４ｇを水１００ｍ７！に溶かした溶
液を７０〜８０℃で７５分間かけ°Ｃ滴下し、同温度で
２時間反応させた。反応終了後、反応液を濃塩酸で中和
し、活性炭処理後、メタノールを加えて晶出させ、枦取
、洗浄、乾燥してβ−ＣＶＤのカルボキシメチル体（Ｃ
Ｍ−β−ＣＶＤ　）　１４７ｇを得た。

得られたＣＭ−β−ＣＶＤのカルボキシメチル基置換度
（Ｏ，Ｓ、　）は４．６７　（局方準拠−力ルポキシメ
チルセルロースナトリウムの項のナトリウム定Ｍ法によ
る。）であった。尚、本ＣＭ−β−ＣＶＤは、比旋光度
　［α］　＋＋＋Ｓ°を示し、水及び０．１Ｎ塩酸に対
する溶解度は５０Ｗ／Ｗ％以−１二であった。

（２）上記ＣＭ−β−ＧｙＤ５０ｇをトルエン５００−
に懸濁し、これに３０％水酸化ナトリウム水溶液５８．
７ｇを６０〜８０℃で約５〜ＩＯ分かけて滴下し１次い
で８０〜９０℃でジエチル硫酸３０．８ｇを約２０分を
要して滴下した。滴下後２時間遍流反応させ、その後連
流反応“ドに１時間を要して水を共沸留去し、更に２時
間反応させた。反応終了後、第１回目の反応と同様にし
て３０％水酸化ナトリウム水溶液及びジエチル硫酸を滴
ドし反応させて第２回目の反応し、不溶物を枦去後、減
圧加熱下に濃縮乾固して目的のカルボキシメチルエチル
− Ｅ−β−ＣＶＤ）　４４ｇを得た。

得られたＣＭＥ−β−ＣＶＤのエチル基置換度（Ｄ．Ｓ
．）は６．：１（局外規ー力ルボキシメチルエチルセル
ロースの項のカルボキシメチル基、エトキシ基の含量測
定法による。）であった。尚、木ＣＭＥ−β−ＣｙＤの
比旋光度［α］は÷１０４°を示し、５％ＮａＨＣＯ＊
水溶液に対する溶解度は３５％と、その間に約９倍の，
大きな差か認めら九た。

別に、上記カルボキシメチル基置換度（Ｄ．Ｓ．）＝４
、６７の中間体ＣＭ−β−ｃｙｏを用いて４回及び８回
エチル化して相当するＣＭＥ−β−ＣＶＤを得た。また
、（１）に於てモノクロル酢酸ナトリウムの晴を適宜増
減することによって合成したカルボキシメチル基置換度
（Ｄ．Ｓ．）　＝　１．７３及び６．４６のＣＭ−β−
ＣＶＤを用いて夫々２回、４回及び８回エチル化して相
当するＣＭＥ−β−ＣＶＤを得た。尚、３０％水酸化ナ
トリウム水溶液の代わりに粒状の水酸化ナトリウムを使
用すると、反応回数及び反応時間が短縮できた。

これら各種ＣＭＥ−β−ＣｙＤの溶解度及び比旋光度の
データを表１に併せて示す。

以下余白表１からも明らかなように、本発明に係る化合物の不す
溶解度は、酸性とアルカリ性とでは、いずわの場合も著
しく大きく異なっており、エチル基の置換度が増すと中
性及び酸性側での溶解度か低ドする現象が見られ、また
、低温（５℃）より３７℃の方が溶解度が低トするのか
判る。

実施例　２実施例１で得たカルボキシメチル基置換度（Ｄ．Ｓ．）
　＝　１．７３．エチル基置換度（Ｄ．Ｓ．）　＝　９
．１のＣＭＥ−β−ＣＶＤを用い５−フルオロウラシル
（　５　−　Ｆ　Ｕ　）　ｌＯｍｇを含む５−ＦＵ／Ｃ
ＭＥ−β−ＣＶＤ複合体からなる錠剤を調製し、これと
５−ＦＵ単独で調製した錠剤の、溶媒中への５−ＦＵ放
出率とｐＨ及び放出時間との関係を求めた。

尚、溶媒は日本局方（第１１局改正）の崩壊試験法に於
て用いられる第−液（ｐＨ１．２）、０．０５Ｍ酢酸緩
衝液（ｐＨ４．０）、日本局方（第１１局改正Ｅ　）の
崩壊試験法に於て用いられる第二液（ｐ）１６．８）を
使用し、５−ＦＵの定讐は液体クロマトグラフィーを用
い２６５止の吸光度を測定する常法により求めた。

結果を第１図に示す。図中、実線（−）は５−ＦＵ／Ｃ
ＭＥ−β−ＣＶＤから調製した本発明に係る錠剤により
得られた結果を、−点鎖線１−−−＞は５−ＦＬＩ単独
で調製した錠剤により得られた結果を夫々示す。また、
点線（−−−−一）はｐＨの変化を示す。尚、測定に使
用した自動溶解ｐ）Ｉ検出システムを参考までに第３図
に示す。また、ＣＭＥ−β−ｔ：ｙｏの溶解度のｐｔｌ
依存性について測定した結果（２５℃）を第２図に示す
。

第１図及び第２図から明らかなように、本発明のＣＭＥ
−β−ＣＶＤは、ｐＨ３，３を越えるころから急速に溶
解性を増し、５−ＦＵを著しく放出した。また、エチル
基の置換度が増すと全てのｐＨで一様に溶解度か低下し
５−ＦＵの放出速度が遅延して徐放効果か現われた。こ
の傾向はカルボキシメチル基の代りにカルボキシエチル
基又はカルボキシプロピル基を置換しても同様であり、
また、エチル基の代りにｎ−プロピル基、　１ｓｏ−プ
ロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基、　５ｅＣ−ブ
チル基を用いても同様であった。

実施例　３実施例１で得たカルボキシメチル基置換度（Ｄ、Ｓ、）
　＝　１．７３、エチル基置換度（Ｄ、Ｓ、）　＝　９
．１のＣＭＥ−β−ＣＶＤを用い、塩酸ジルチアゼム（
ＤＩ　Ｈ）　ｆｉ、Ｏｍｇを含むＤＩＨ／ＣＭＥ−β−
ＧｙＤ複合体（１：１）から成る錠剤（径４ｎ＋ｍ）を
成型し、この錠剤と、ＤＩＲと澱粉より成型した錠剤の
、溶媒中へのＤＩＨ放出率と、ｐＨ＆び放出時間との関
係を実施例２と同様にして求めた。結果を第４図に示す
。図中、実線（−）はＤ　Ｉ　Ｈ／ＣＭＥ−β−ＣｙＤ
Ｎ、合体から成型した本発明に係る錠剤により得られた
結果を、−点鎖線（−−−）はＤＩ）Ｉと澱粉から成型
した錠剤により得られた結果を夫々示す。また点線＜−
−−−−＞はｐＨの変化を示す。

第４図から明らかなように、ＤＩＨと澱粉から成型した
錠剤では、試験開始後１０分以内にＤＩＨの溶出か完了
するのに対し、Ｄ　Ｉ　Ｈ／ＣＭＥ−β−ＣｙＤ複合体
から成型した本発明に係る錠剤では、ｐｕＬ界に伴い溶
出速度が増大し、腸溶性及び放出遅延性製剤として優れ
た機能を有することかわかる。

実施例　４生後約１年の雄性ヒーグル大（１３〜１５ｋｇ）　４匹
を２４時間絶食後、ＤＩＨ３０ｍｇ相当量を含有するＤ
ＩＨ−澱粉錠、又はＤＩＨ／ＣＭＥ−β−ＧＶＤ複合体
ｒＩ：、（直径７ｍｍ）を、水１００ｒｎｌと共に経［
１投与した後、所定時間毎にクエン酸ナトリウムを含む
採血管を用いて前肢静脈より証液を３艷採血して血某を
分離し、各血漿中のＤＩＲ１１！度を測定した。測定結
果を第５図に示す。また、第５図より得られた神々のデ
ータを表２に示す。尚、血漿ＤＩＲ濃度の測定は、液体
クロマトグラフィーを用い２４５ｒ＋ｍの吸光度を測定
する常法により求めた。また、第５図に於て、＋は本発
明に係るＤＩＨ／ＣＭＥ−β−ＧＹＤ複合体錠複合体得
られた結果を、÷はＤＩＲ−澱粉錠により得らねた結果
を夫々示す。

以下余白表　　　２図５及び表２より明らかな如く、ＤＩＨ−澱粉錠を投与
した場合には、投与１時間後に［ｌ［Ｌ奨中濃度は最高
となり、その後速やかに消失して２４時間後には血漿中
にＤＩＨを検出しなくなったのに対し、ＤｒＨ／ＣＭＥ
−β−ＣＶＤ複合体錠を投与した場合には、ＤＩＨの血
４Ｊ！、濃度は投与３時間後に最高に達し、更に４時間
目以降もＤＩＨ−澱粉錠を投与した場合に比べて有意に
高濃度を持続した。また、ＤＩＨの平均滞留時間及びそ
の時間的分散、平均吸収時間に於てもＤ　Ｉ　Ｈ／ＣＭ
Ｅ−β−ｃｙｏ複合体錠を投与した場合にはＤＩＲ−澱
粉錠を投与した場合に比較して有意に延長が観察され、
相対バイオアベイラビリティ−は約２倍の値をホした。

以上の結果より、本発明のＣＭＥ−β−ＣＶＤを用いて
成型した複合体得を投与した場合には、投与初期の急激
な血漿中濃度の上昇が抑えられると共に、薬理効果が持
続化することが証明され、本発明化合物が優れた腸溶性
機能と徐放効果を併せもつ腸溶性剤を与えることが判っ
た。

〔発明の効果〕

以ト述べた如く、本発明は、胃で殆ど溶けず、十二指腸
から小腸上部に於ける環境下で目的に応じた適当な速度
で溶解又は崩壊し、薬物を放出する等腸溶性担体として
優れた特性を示す腸溶性分子カプセルと、同用途に使用
した場合に特に優。

れた作用効果を有する新規なシクロデキストリン誘導体
とを提供するものであり、斯業に貢献するところ甚だ大
なる発明である。

【図面の簡単な説明】

第１図は、実施例２に於いて、自動溶解システムで求め
た５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）１０ｍｇを含む５
−Ｆ　Ｕ　／カルボキシメチルエチルーβ−シクロデキ
ストリン（ＣＭＥ−β−ＣＶＤ　’）複合体（５−ＦＵ
／’ＣＭＥ−β−ＣＶＤ複合体）から成る錠剤及び５−
　Ｆ、Ｕ単独で成る錠剤の溶媒中への５−ＦＵ放出率と
ｐＨ及び放出時間（時間（ｈ））との関係を表わす。図
中、実線（−）は５−ＦＵ／ＣＭＥ−β−ＣＶＤ複合体
から成る錠剤により得られた結果を、−点鎖線（−−−
）は５−ＦＵ単独で成る錠剤により得られた結果を夫々
示す。また、点線＜−−−−−＞はｐＨの変化を示す。第２図は、実施例２で測定したＣＭＥ−β−ＣＶＤの溶
解度（縦軸１ｆ／Ｖ％）と溶解ｐＨ（横軸）との関係を
表わす。第３図は、実施例２及び３で用いた自動溶解ｐＨ検出シ
ステム（Ａｕｔｏｍａｔ、ｉｃ　Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏ
ｎ−ａｎｄ　ｐＨ−Ｍｏｎｉｔ、ｏｒｉｎｇＳｙｓｔｅ
ｍ）を表わす。第４図は、実施例３に於て、自動溶解システムで求めた
塩酸ジルチアゼム（Ｄ　Ｉ　Ｒ）　６．０ｍｇを含むＤ
ＩＨ／カルボキシメチルエチル−β−シクロデキストリ
ン（ＣＭＥ−β−ＣＶＤ）複合体（ＤＩＲ、／　ＣＭ　
Ｅ−β−ｃｙｏ覆合体）から成る錠剤及びＤＩＲと澱粉
から成る錠剤の、溶媒中へのＤＩＲ放出率とｐＨ及び放
出時間（時間（ｈ））との関係を表わす。図中、実線（
−）はＤ　Ｉ　Ｈ／ＣＭＥ−β−ＣＶＤ複合体から成る
錠剤により得られた結果を、−点鎖線（−−−）はＤＩ
Ｈと澱粉から成る錠剤により得られた結果を夫々示す。また、点線（−−−−−−）はｐＨの変化を示す。第５図は、実施例３に於て、ＤＩＨ−澱粉錠を投与した
場合（−０−）及びＤＩＨ／ＣＭＥ−β−ＧＶＤ複合体
錠を投与した場合（−・−）の１ｔＩｌ奨ＤＩＨ濃度の
経時変化を示し、横軸の各時間（ｈ）に於けるｌ′ｌｌ
Ｌ奨中のＤＩＨ濃度（ｎｚ／ｍｌ　）を縦軸に沿ってプ
ロットした点を結んだものである。特許出願人　和光純薬Ｔ業株式会社第２図ｐＨ第一３図

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式［ I ］ ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ］［式中、ｎは６〜８の整数を表わし、Ｒは炭素数２〜４
のカルボキシアルキル基、炭素数２〜４のアルキル基並
びに水素原子を表わす（但し、３×ｎ個のＲの内、少く
とも１は炭素数２〜４のカルボキシアルキル基であり、
３〜（３ｎ−１）は炭素数２〜４のアルキル基であり、
残りは水素原子である。）。］で示されるシクロデキス
トリン誘導体を含んで成る腸溶性分子カプセル。
（２）一般式［II］ ▲数式、化学式、表等があります▼［II］［式中、Ｒは炭素数２〜４のカルボキシアルキル基、炭
素数２〜４のアルキル基並びに水素原子を表わす（但し
、３×ｎ個のＲの内、少くとも１は炭素数２〜４のカル
ボキシアルキル基であり、３〜（３ｎ−１）は炭素数２
〜４のアルキル基であり、残りは水素原子である。）。］で示され、且つその３７℃に於ける０．１Ｎ塩酸水溶
液に対する溶解度が３（Ｗ／Ｗ）％以下であるβ−シク
ロデキストリン誘導体。