JP4124483B2 - ミセル様水性組成物及び疎水性薬物の可溶化方法 - Google Patents
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Description
技術分野
本発明は、親水基及び疎水基を導入したキトサン誘導体を用いて疎水性薬物を可溶化する技術に関する。
背景技術
従来より、界面活性剤、シクロデキストリン類、その他高分子化合物を用いることによる疎水性薬物の可溶化について報告されている。
そのうち、キトサン誘導体については、特公昭６３−２８４１４号公報には、キチン及び／又はキトサンを用いて疎水性薬物の溶出性を改善させた製剤が、特開平２−１３１４３４号公報には、低分子量キトサンを用いて疎水性薬物の水に対する溶解性及び溶出性を改善させた製剤が、特開平４−１８０３６号公報には、アルカリ可溶性の低分子量キトサンとアルカリ不溶性の高分子量キトサンとを用いて疎水性薬物の水に対する溶解性及び溶出性を改善させた製剤が開示されている。
しかしながら、前記のキチン又はキトサン類を用いてもミセル様水性組成物を形成させることはできず、それゆえ、疎水性薬物の注射剤としての製剤化は困難である。
また、最近キトサン誘導体で疎水性薬物を可溶化した技術について報告されているが、カルボキシメチル基を導入したキトサン誘導体により疎水性薬物を可溶化した例はない。
発明の開示
本発明の目的はミセル様水性組成物を形成し得る疎水性薬物含有医薬組成物を提供することであり、これにより注射剤では水不溶性のため注射が不可能であった薬物の製剤化、経口剤では溶解性が悪いため吸収性が悪かった薬物についての吸収促進が可能である。
本発明者らは、前記目的を達成するため鋭意検討した結果、親水基としてカルボキシ−Ｃ1-5アルキル基を、疎水基として炭素数９〜２１のアルキル基又は炭素数９〜２１の脂肪族アシル基を導入したキトサン誘導体が疎水性薬物とミセル様水性組成物を形成することを見いだし本発明を完成した。
即ち、本願第１の発明は、（1）疎水性薬物及び（2）次式（Ｉ）：
（式中、Ｒ1は水素原子、アセチル基、炭素数９〜２１のアルキル基又は炭素数９〜２１の脂肪族アシル基を示し、Ｒ2は水素原子又はカルボキシ−Ｃ1-5アルキル基を示す。）
で表され、かつＲ1で示されるＮ−アセチル基の脱アセチル化度が７０〜１００％であり（１単糖につき１個脱アセチル化された場合を１００％とする）、Ｒ1で示されるアルキル基の置換度が１０〜１００％であり（１単糖につき１個置換された場合を１００％とする）、Ｒ2で示されるカルボキシ−Ｃ1-5アルキル基の置換度が５０〜２００％であり（１単糖につき２個置換された場合を２００％とする）、更にカルボキシメチルキチン換算分子量が１５万以下であるキトサン誘導体又はその塩
を含有する医薬組成物であり、本願第２の発明は、疎水性薬物を可溶化するにあたり、疎水性薬物を前記キトサン誘導体又はその塩と混合しミセル様水性組成物とすることを特徴とする疎水性薬物の可溶化方法である。
本発明において、「カルボキシメチルキチン換算分子量」とは、前記式（Ｉ）においてＲ1で示される炭素数９〜２１のアルキル基又は炭素数９〜２１の脂肪族アシル基を導入する前の原料カルボキシメチルキチンの分子量に換算した分子量をいう。
前記式（Ｉ）においてＲ1で示される炭素数９〜２１のアルキル基としては、直鎖状又は分岐状のいずれでもよいが、好ましくは直鎖状のＣ9-21アルキル基、即ち、次式：
-(CH2)nCH3（式中、ｎは８〜２０の整数）
で表されるアルキル基、具体的にはノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基（ラウリル基）、トリデシル基、テトラデシル基（ミリスチル基）、ペンタデシル基、ヘキサデシル基（セチル基）、ヘプタデシル基、オクタデシル基（ステアリル基）、ノナデシル基、エイコシル基、ヘンエイコシル基が挙げられる。
炭素数９〜２１の脂肪族アシル基としては、直鎖状又は分岐状、飽和又は不飽和のいずれでもよいが、好ましくは直鎖状の飽和Ｃ9-21脂肪族アシル基、即ち、次式：
-CO(CH2)nCH3（式中、ｎは７〜１９の整数）
で表されるアシル基、具体的にはノナノイル基、デカノイル基、ウンデカノイル基、ドデカノイル基（ラウロイル基）、トリデカノイル基、テトラデカノイル基（ミリストイル基）、ペンタデカノイル基、ヘキサデカノイル基（パルミトイル基）、ヘプタデカノイル基、オクタデカノイル基（ステアロイル基）、ノナデカノイル基、エイコサノイル基、ヘンエイコサノイル基が挙げられる。
前記式（Ｉ）においてＲ2で示されるカルボキシ−Ｃ1-5アルキル基において、アルキル部分は直鎖状又は分岐状のいずれでもよいが、アルキル部分が直鎖状のカルボキシ−Ｃ1-5アルキル基、即ち、次式：
-(CH2)nCOOH（式中、ｎは１〜５の整数）
で表される基、具体的にはカルボキシメチル基、２−カルボキシエチル基、３−カルボキシプロピル基、４−カルボキシブチル基、５−カルボキシペンチル基が好ましい。
本発明に用いるキトサン誘導体は、前記式（Ｉ）においてＲ2で示されるカルボキシ−Ｃ1-5アルキル基のカルボキシル部分が塩、好ましくはナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩を形成してもよい。
本発明に用いるキトサン誘導体は、例えば、次のようにして製造することができる。
先ず、分子量１５万以下、好ましくは分子量１０００〜１０万のキチンを塩基、好ましくは、水酸化ナトリウム等のアルカリ金属水酸化物で処理してアルカリキチンを調製した後、これを−４０〜０℃で５〜２４時間凍結後０〜４０℃で融解し、再度−４０〜０℃で５〜２４時間凍結後０〜４０℃で融解する。次いで、これを２−プロパノール等の適当な溶媒中で、
次式： Ｘ−Ｃ1-5ａｌｋ−ＣＯＯＨ
（式中、Ｘはハロゲン原子、好ましくは塩素原子を示し、ａｌｋはアルキレン基を示す。）
で表されるハロゲン化飽和脂肪酸（例えば、モノクロロ酢酸）と反応させてカルボキシ−Ｃ1-5アルキルキチン（例えば、カルボキシメチルキチン）を得る。次いで、これを２−プロパノール等の適当な溶媒中で、水酸化ナトリウム等のアルカリ金属水酸化物で処理してカルボキシ−Ｃ1-5アルキルキトサン（例えば、カルボキシメチルキトサン）を得る。その後、これを水−メタノール混合溶媒等の適当な溶媒中で、
次式： Ｒ3−ＣＨＯ
（式中、Ｒ3は炭素数８〜２０のアルキル基を示す。）
で表されるアルデヒド（例えば、ラウリルアルデヒド）と反応させることにより、親水基としてカルボキシ−Ｃ1-5アルキル基が、疎水基として炭素数９〜２１のアルキル基が導入されたキトサン誘導体（例えば、ラウリル化カルボキシメチルキトサン）を得ることができる。
また、前記カルボキシ−Ｃ1-5アルキルキトサン（例えば、カルボキシメチルキトサン）を適当な溶媒中で、
次式： Ｒ4−ＣＯＸ
（式中、Ｒ4は炭素数８〜２０のアルキル基を示し、Ｘはハロゲン原子、好ましくは塩素原子を示す。）
で表される酸ハロゲン化物（例えば、ラウロイルクロリド）、又は
次式： Ｒ4−ＣＯＯＲ5
（式中、Ｒ4は炭素数８〜２０のアルキル基を示し、Ｒ5は炭素数１〜２のアルキル基を示す。）
で表されるエステル（例えば、ラウリン酸エチル）と反応させることにより、親水基としてカルボキシ−Ｃ1-5アルキル基が、疎水基として炭素数９〜２１の脂肪族アシル基が導入されたキトサン誘導体（例えば、ラウロイル化カルボキシメチルキトサン）を得ることができる。
疎水性薬物とは、水への溶解性が悪いため、医薬として用いようとした場合注射剤としての製剤化が不可能な薬物、経口吸収性が不十分な薬物などであり、それらは例えばタキソール、アドリアマイシン等の制癌剤、マクロライド等の抗生物質、その他水への溶解性が悪い抗炎症剤、解熱鎮痛剤、胃腸薬、ビタミン剤等を挙げることができる。
次に、好ましい形態を挙げて本発明を更に詳しく説明する。
本発明は、疎水性薬物と前記キトサン誘導体を含有することを特徴とするミセル様水性組成物又はその乾燥組成物を提供するものである。
ここで本発明でいうミセル様水性組成物とは疎水性薬物が水性溶媒中に均一に分散し肉眼的には澄明又は乳濁状になり、薬物が可溶化した溶液状の組成物を意味する。ここで用いる水性溶媒としては蒸留水等が挙げられる。更に、これに適宜、塩類、糖類、酸等が添加されていてもよく、これらの例として、注射用蒸留水、生理食塩水、糖液、輸液、緩衝液等が挙げられる。更に、前記の水性溶媒は毒性を示さない限り、水溶性有機溶媒、例えば少量のエタノール等を含んでいてもよい。また、その水性組成物を適宜常法の乾燥手段により乾燥したものを乾燥組成物という。
疎水性薬物と前記キトサン誘導体との配合割合は、重量比で、１：０．５〜１：５であることが好ましい。
可溶化に際してその手段は特に限定されないが、キトサン誘導体の膨潤の際は温度をかけた方が好ましく、温度は２０〜１００℃、更に好ましくは４０〜６０℃である。薬物を添加しミセルを形成させる際は、超音波処理することが好ましい。溶解量は超音波処理時間に影響され、処理時間は好ましくは１０〜１２０分、更に好ましくは２０〜４０分である。例えば、キトサン誘導体２重量部を温度をかけて撹拌し高分子を膨潤溶解させる。その後、疎水性薬物を１重量部添加して、超音波処理を施すと薬物が均一に分散したミセル様水性組成物が得られる。注射剤とするには水性組成物等の溶液を調製する際に滅菌状態の溶液、例えば滅菌蒸留水を用い、メンブランフィルターろ過等の滅菌処理を行う。
本発明の医薬組成物はミセル様水性組成物あるいはその乾燥組成物のいずれでもよいが、乾燥組成物は疎水性物質が安定に保存されることからより好ましい。乾燥組成物を得るには、一度水性組成物とした溶液を各種の乾燥手段により、乾燥物とする方法等が挙げられる。乾燥手段としては、凍結乾燥法、スプレードライ法、減圧乾燥法等があるが、特に凍結乾燥法が好ましい。
このようにして得られた本発明のミセル様水性組成物又は乾燥組成物は、注射剤、経口剤、坐剤、経粘膜投与剤及び外用剤等の製剤として使用可能である。
発明を実施するための最良の形態
以下に製造例、実施例及び試験例を挙げて本発明を説明するが、本発明はこれらの記載のみに限定されるものではなく、製造機器、製造手法、薬物の種類及び配合量、高分子の分子量、置換基の種類、置換度、配合量について本明細書に開示した範囲で任意に設定することが可能である。
製造例１
粉砕したキチン（ムラサキイカ甲由来）２ｇに５５％水酸化ナトリウム水溶液（８ｍｌ）、８％ドデシル硫酸ナトリウム水溶液（２００μｌ）を加え、４℃で２時間撹拌し、アルカリキチンを調製した。これを−２０℃で８時間凍結後室温で融解し、再度−２０℃で８時間凍結後室温で融解した。これに２−プロパノール（３０ｍｌ）を加え、撹拌しながらモノクロロ酢酸を中和するまで加えて粗カルボキシメチルキチンを得た。これをメタノール洗浄、透析、ろ過することで得られた精製カルボキシメチルキチンに４５％水酸化ナトリウム水溶液（４０ｍｌ）、２−プロパノール（４０ｍｌ）を加え、１１０℃で１時間還流した。２−プロパノールを除去し、水層を塩酸で中和した後、メタノールで粗カルボキシメチルキトサンを析出させた。これを透析して得られた精製カルボキシメチルキトサンに水（４０ｍｌ）とメタノール（４０ｍｌ）を加えた。これにラウリルアルデヒド（ドデカナール）（４ｇ）を加えて、３０分間撹拌した後、水素化ホウ素ナトリウム（１．３ｇ）を加えて、室温で８時間撹拌した。これにアセトンを加えて得られた沈澱をメタノール、ヘキサンで洗浄し、透析、凍結乾燥してラウリル化カルボキシメチルキトサン（０．７５ｇ）を得た。
得られたラウリル化カルボキシメチルキトサンの特性は下記表１のとおりであった。
なお、キチン及びその誘導体の物性（分子量、脱アセチル化度、カルボキシメチル化度、ラウリル化度）は、それぞれ次の方法で測定した。
カルボキシメチルキチンの分子量は、井上らの方法（Inoue Y., Kaneko M. and Tokura S., Rep. Progr. Polym. Phys. Jap., 25, 759(1982））で測定した。脱アセチル化度、カルボキシメチル化度、ラウリル化度はキチン及びその誘導体を元素分析計（２４００ＣＨＮ元素分析計 パーキンエルマー社製）で測定し、得られた元素組成から置換度を算出した。
製造例２〜３
反応時間、反応温度等を制御させること以外は製造例１と同様に処理して、ラウリル化度、カルボキシメチル化度及び脱アセチル化度の異なるラウリル化カルボキシメチルキトサンを製造した。
得られたラウリル化カルボキシメチルキトサンの物性は下記表２のとおりであった。
製造例４〜６
製造例１において中間生成物として得られたカルボキシメチルキチン（４ｇ）を濃塩酸（１００ｍｌ）中、室温で１時間攪拌した。これを中和し、析出した低分子化カルボキシメチルキチンを得た。これを原料として、以下製造例１と同様の方法でラウリル化カルボキシメチルキトサン（０．８ｇ）を得た。
得られたラウリル化カルボキシメチルキトサンの物性は下記表２のとおりであった。
実施例１
アドリアマイシン塩酸塩約１０ｍｇを量りとり、水１ｍｌを加え攪拌し溶解した。これに炭酸水素ナトリウム約５ｍｇを攪拌しながら加え、フリーのアドリアマイシン懸濁液を得た。
別に、製造例１で得たラウリル化カルボキシメチルキトサン（カルボキシメチルキチン分子量５００００、ナトリウム塩、Ｒ1：ラウリル、Ｒ2：カルボキシメチル、ラウリル化度９０％、カルボキシメチル化度１４０％、脱アセチル化度１００％）約１０ｍｇを量りとり、０．１５Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）９ｍｌを加え、５０℃で４〜５時間撹拌しキトサン誘導体を膨潤させた。
これに先に調製したアドリアマイシン懸濁液を全量加え、プローブ型超音波（ブランソン製、ｓｏｎｉｆｉｅｒ２５０型、２０ｋＨｚ、２０〜３０Ｗ）にて３０分間超音波処理した。沈殿物を除去するため、５μｍのメンブランフィルターでろ過した。ろ液について溶解したアドリアマイシンを除去するため、０．１５Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）で１晩透析（Molecular Weight Cut Off（ＭＷＣＯ）３５００）し、更に沈殿物等を除去するため遠心分離を行い、赤色の乳濁したアドリアマイシン封入ラウリル化カルボキシメチルキトサンのミセル様組成物を得た。
対照例１
アドリアマイシン塩酸塩約５０ｍｇを量りとり、水５ｍｌを添加し溶解した。これに炭酸水素ナトリウム約２５ｍｇを攪拌しながら加えた。析出した赤色の沈殿物を除去するため、５μｍのメンブランフィルターでろ過した。ろ液として微赤色のアドリアマイシン飽和溶液を得た。
対照例２
製造例１で得たラウリル化カルボキシメチルキトサン（カルボキシメチルキチン分子量５００００、ナトリウム塩、Ｒ1：ラウリル、Ｒ2：カルボキシメチル、ラウリル化度９０％、カルボキシメチル化度１４０％、脱アセチル化度１００％）約１０ｍｇを量りとり、０．１５Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）１０ｍｌを加え、５０℃で４〜５時間撹拌しキトサン誘導体を膨潤させた。プローブ型超音波（ブランソン製、ｓｏｎｉｆｉｅｒ２５０型、２０ｋＨｚ、２０〜３０Ｗ）にて３０分間超音波処理した。その後、沈殿物を除去するため、５μｍのメンブランフィルターでろ過した。ろ液として、乳濁したラウリル化カルボキシメチルキトサンのミセル様組成物を得た。
実施例１、対照例１及び対照例２で得られた液を限外ろ過膜を装着した遠心分離用チューブ（セントリコン、グレースジャパン製、ＭＷＣＯ１００００）で濃縮（３０００ｒｐｍ、２０分）した。チューブ上層に限外ろ過膜を通過せずに残った濃縮液を、下層にそのろ液を得た。セントリコンチューブの上層と下層の色からアドリアマイシン封入性の評価を行った。
その結果、対照例１の場合、上層、下層共にアドリアマイシンに基づく微赤色を示した。このことから、溶解しているアドリアマイシンは限外ろ過膜（ＭＷＣＯ１００００）を通過することが明らかとなった。
また、対照例２では、上層がミセルに基づく乳白色を示し、下層は無色澄明であった。これより、ミセルは限外ろ過膜（ＭＷＣＯ１００００）を通過しないことが明らかとなった。
更に、実施例１では、上層が赤く乳濁した状態を呈し、下層が無色澄明であった。
即ち、アドリアマイシンが分子状態で溶解していれば限外ろ過膜を通過することから、本ミセル溶液中においてはアドリアマイシンは分子状態で溶解することなくミセルに封入されていることが示された。更に、上層の赤色は、対照例１のアドリアマイシン溶液の上層と比較して明らかに濃いことから、アドリアマイシンがラウリル化カルボキシメチルキトサンに封入されることにより飽和溶解度以上に可溶化されたことを確認した。
実施例２
製造例１で得たラウリル化カルボキシメチルキトサン（カルボキシメチルキチン分子量５００００、ナトリウム塩、ラウリル化度９０％、カルボキシメチル化度１４０％、脱アセチル化度１００％）１０ｍｇに０．１５Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）９ｍｌを加え、５０℃で２〜３時間撹拌しキトサン誘導体を膨潤させた。その後、タキソールのエタノール溶液（５ｍｇ／ｍｌ）を１ｍｌ添加した。プローブ型超音波（ブランソン製、ｓｏｎｉｆｉｅｒ２５０型、２０ｋＨｚ、２０〜３０Ｗ）にて３０分間超音波処理し、可溶化させて若干乳白色を帯びた溶液を得た。次いで、透析（ＭＷＣＯ３５００）をリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）で１晩行い、５μｍのメンブランフィルターによりろ過することによりミセル様水性組成物を得た。
実施例３
製造例１で得たラウリル化カルボキシメチルキトサン（カルボキシメチルキチン分子量５００００、ナトリウム塩、ラウリル化度９０％、カルボキシメチル化度１４０％、脱アセチル化度１００％）５０ｍｇに０．１５Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）９ｍｌを加え、５０℃で２〜３時間撹拌しキトサン誘導体を膨潤させた。その後、タキソールのエタノール溶液（３０ｍｇ／ｍｌ）を１ｍｌ添加し、以下、実施例２と同様に処理しミセル様水性組成物を得た。
実施例４
製造例２で得たラウリル化カルボキシメチルキトサン（カルボキシメチルキチン分子量５００００、ナトリウム塩、ラウリル化度６５％、カルボキシメチル化度１４０％、脱アセチル化度１００％）を用い、実施例３と同様に処理しミセル様水性組成物を得た。
実施例５
製造例３で得たラウリル化カルボキシメチルキトサン（カルボキシメチルキチン分子量５００００、ナトリウム塩、ラウリル化度１９％、カルボキシメチル化度２００％、脱アセチル化度９０％）を用い、実施例３と同様に処理しミセル様水性組成物を得た。
実施例６
製造例４で得た低分子量ラウリル化カルボキシメチルキトサン（カルボキシメチルキチン分子量２６００、ナトリウム塩、ラウリル化度２５％、カルボキシメチル化度１４０％、脱アセチル化度１００％）を用い、実施例３と同様に処理しミセル様水性組成物を得た。
実施例７
製造例５で得た低分子量ラウリル化カルボキシメチルキトサン（カルボキシメチルキチン分子量２３００、ナトリウム塩、ラウリル化度２５％、カルボキシメチル化度１４０％、脱アセチル化度１００％）を用い、実施例３と同様に処理しミセル様水性組成物を得た。
実施例８
製造例６で得た低分子量ラウリル化カルボキシメチルキトサン（カルボキシメチルキチン分子量２０００、ナトリウム塩、ラウリル化度２５％、カルボキシメチル化度１４０％、脱アセチル化度１００％）を用い、実施例３と同様に処理しミセル様水性組成物を得た。
対照例３
カルボキシメチルキチン（カルボキシメチルキチン分子量５００００、ナトリウム塩、Ｒ1＝Ｈ、Ｒ2：カルボキシメチル）を用い、実施例２と同様に処理した。
試験例
定量については、それぞれの製剤の５００μｌを凍結乾燥し、内標準溶液（フタル酸ジブチルのエタノール溶液２０μｇ／ｍｌ）を１０ｍｌ添加し５分間超音波処理した後、遠心分離（３０００ｒｐｍ、５分）を行い上澄液を試料溶液とした。必要に応じエタノールで希釈後、試料溶液１０μｌにつき、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いてタキソール含量を測定した。
ＨＰＬＣ条件
カラム：内径４．６ｍｍ×１５ｃｍのステンレス管に直径５μｍの液体クロマトグラフ用ＯＤＳを充填する。
カラム温度：５０℃
充填剤 ：ＯＤＳ８０Ｔｍ（東ソー）
移動相 ：メタノール：水＝６５：３５
検出波長：２２７ｎｍ
流速 ：１．０ｍｌ／分
注入量 ：１０μｌ
実施例２〜８及び対照例３の製剤について粒子径をリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）で適当に希釈して動的光散乱法で測定した。
粒子径測定条件
装置 ：ＤＬＳ７０００（大塚電子）
希釈液：リン酸緩衝液（ｐＨ７．４）
積算回数：２００回
サンプリング時間：８μｓｅｃ
解析方法：ヒストグラム法（マルカット法）
分布表示：重量分布
用いたキトサン誘導体を表３にまとめた。結果を表４に示した。
タキソールの飽和溶解度はｐＨ７．４で０．３２μｇ／ｍｌであるのに対し、実施例２〜８では可溶化量が格段に増大した。ミセルの粒度分布は重量分布表示でいずれもほぼ単一なピークを示し、平均粒径は約十ｎｍであり、ミセル様水性組成物を形成することにより、可溶化した。なお、いずれのミセル様水性組成物も澄明もしくは若干乳白色を帯びた溶液となった。
産業上の利用の可能性
親水基としてカルボキシ−Ｃ1-5アルキル基を、疎水基として炭素数９〜２１のアルキル基又は炭素数９〜２１の脂肪族アシル基を導入したキトサン誘導体を用いることにより、疎水性薬物を可溶化した。特に、タキソールについては飽和溶解度の数千倍可溶化した。本発明は、タキソールに限ることなく他の疎水性薬物にも適用可能であり、これまで水不溶性のため注射が困難であった薬物も注射剤として製剤化でき、経口剤等で溶解性が悪いため吸収性が悪かった薬物についても吸収促進効果が期待できる。
本発明は、親水基及び疎水基を導入したキトサン誘導体を用いて疎水性薬物を可溶化する技術に関する。
背景技術
従来より、界面活性剤、シクロデキストリン類、その他高分子化合物を用いることによる疎水性薬物の可溶化について報告されている。
そのうち、キトサン誘導体については、特公昭６３−２８４１４号公報には、キチン及び／又はキトサンを用いて疎水性薬物の溶出性を改善させた製剤が、特開平２−１３１４３４号公報には、低分子量キトサンを用いて疎水性薬物の水に対する溶解性及び溶出性を改善させた製剤が、特開平４−１８０３６号公報には、アルカリ可溶性の低分子量キトサンとアルカリ不溶性の高分子量キトサンとを用いて疎水性薬物の水に対する溶解性及び溶出性を改善させた製剤が開示されている。
しかしながら、前記のキチン又はキトサン類を用いてもミセル様水性組成物を形成させることはできず、それゆえ、疎水性薬物の注射剤としての製剤化は困難である。
また、最近キトサン誘導体で疎水性薬物を可溶化した技術について報告されているが、カルボキシメチル基を導入したキトサン誘導体により疎水性薬物を可溶化した例はない。
発明の開示
本発明の目的はミセル様水性組成物を形成し得る疎水性薬物含有医薬組成物を提供することであり、これにより注射剤では水不溶性のため注射が不可能であった薬物の製剤化、経口剤では溶解性が悪いため吸収性が悪かった薬物についての吸収促進が可能である。
本発明者らは、前記目的を達成するため鋭意検討した結果、親水基としてカルボキシ−Ｃ1-5アルキル基を、疎水基として炭素数９〜２１のアルキル基又は炭素数９〜２１の脂肪族アシル基を導入したキトサン誘導体が疎水性薬物とミセル様水性組成物を形成することを見いだし本発明を完成した。
即ち、本願第１の発明は、（1）疎水性薬物及び（2）次式（Ｉ）：
で表され、かつＲ1で示されるＮ−アセチル基の脱アセチル化度が７０〜１００％であり（１単糖につき１個脱アセチル化された場合を１００％とする）、Ｒ1で示されるアルキル基の置換度が１０〜１００％であり（１単糖につき１個置換された場合を１００％とする）、Ｒ2で示されるカルボキシ−Ｃ1-5アルキル基の置換度が５０〜２００％であり（１単糖につき２個置換された場合を２００％とする）、更にカルボキシメチルキチン換算分子量が１５万以下であるキトサン誘導体又はその塩
を含有する医薬組成物であり、本願第２の発明は、疎水性薬物を可溶化するにあたり、疎水性薬物を前記キトサン誘導体又はその塩と混合しミセル様水性組成物とすることを特徴とする疎水性薬物の可溶化方法である。
本発明において、「カルボキシメチルキチン換算分子量」とは、前記式（Ｉ）においてＲ1で示される炭素数９〜２１のアルキル基又は炭素数９〜２１の脂肪族アシル基を導入する前の原料カルボキシメチルキチンの分子量に換算した分子量をいう。
前記式（Ｉ）においてＲ1で示される炭素数９〜２１のアルキル基としては、直鎖状又は分岐状のいずれでもよいが、好ましくは直鎖状のＣ9-21アルキル基、即ち、次式：
-(CH2)nCH3（式中、ｎは８〜２０の整数）
で表されるアルキル基、具体的にはノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基（ラウリル基）、トリデシル基、テトラデシル基（ミリスチル基）、ペンタデシル基、ヘキサデシル基（セチル基）、ヘプタデシル基、オクタデシル基（ステアリル基）、ノナデシル基、エイコシル基、ヘンエイコシル基が挙げられる。
炭素数９〜２１の脂肪族アシル基としては、直鎖状又は分岐状、飽和又は不飽和のいずれでもよいが、好ましくは直鎖状の飽和Ｃ9-21脂肪族アシル基、即ち、次式：
-CO(CH2)nCH3（式中、ｎは７〜１９の整数）
で表されるアシル基、具体的にはノナノイル基、デカノイル基、ウンデカノイル基、ドデカノイル基（ラウロイル基）、トリデカノイル基、テトラデカノイル基（ミリストイル基）、ペンタデカノイル基、ヘキサデカノイル基（パルミトイル基）、ヘプタデカノイル基、オクタデカノイル基（ステアロイル基）、ノナデカノイル基、エイコサノイル基、ヘンエイコサノイル基が挙げられる。
前記式（Ｉ）においてＲ2で示されるカルボキシ−Ｃ1-5アルキル基において、アルキル部分は直鎖状又は分岐状のいずれでもよいが、アルキル部分が直鎖状のカルボキシ−Ｃ1-5アルキル基、即ち、次式：
-(CH2)nCOOH（式中、ｎは１〜５の整数）
で表される基、具体的にはカルボキシメチル基、２−カルボキシエチル基、３−カルボキシプロピル基、４−カルボキシブチル基、５−カルボキシペンチル基が好ましい。
本発明に用いるキトサン誘導体は、前記式（Ｉ）においてＲ2で示されるカルボキシ−Ｃ1-5アルキル基のカルボキシル部分が塩、好ましくはナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩を形成してもよい。
本発明に用いるキトサン誘導体は、例えば、次のようにして製造することができる。
先ず、分子量１５万以下、好ましくは分子量１０００〜１０万のキチンを塩基、好ましくは、水酸化ナトリウム等のアルカリ金属水酸化物で処理してアルカリキチンを調製した後、これを−４０〜０℃で５〜２４時間凍結後０〜４０℃で融解し、再度−４０〜０℃で５〜２４時間凍結後０〜４０℃で融解する。次いで、これを２−プロパノール等の適当な溶媒中で、
次式： Ｘ−Ｃ1-5ａｌｋ−ＣＯＯＨ
（式中、Ｘはハロゲン原子、好ましくは塩素原子を示し、ａｌｋはアルキレン基を示す。）
で表されるハロゲン化飽和脂肪酸（例えば、モノクロロ酢酸）と反応させてカルボキシ−Ｃ1-5アルキルキチン（例えば、カルボキシメチルキチン）を得る。次いで、これを２−プロパノール等の適当な溶媒中で、水酸化ナトリウム等のアルカリ金属水酸化物で処理してカルボキシ−Ｃ1-5アルキルキトサン（例えば、カルボキシメチルキトサン）を得る。その後、これを水−メタノール混合溶媒等の適当な溶媒中で、
次式： Ｒ3−ＣＨＯ
（式中、Ｒ3は炭素数８〜２０のアルキル基を示す。）
で表されるアルデヒド（例えば、ラウリルアルデヒド）と反応させることにより、親水基としてカルボキシ−Ｃ1-5アルキル基が、疎水基として炭素数９〜２１のアルキル基が導入されたキトサン誘導体（例えば、ラウリル化カルボキシメチルキトサン）を得ることができる。
また、前記カルボキシ−Ｃ1-5アルキルキトサン（例えば、カルボキシメチルキトサン）を適当な溶媒中で、
次式： Ｒ4−ＣＯＸ
（式中、Ｒ4は炭素数８〜２０のアルキル基を示し、Ｘはハロゲン原子、好ましくは塩素原子を示す。）
で表される酸ハロゲン化物（例えば、ラウロイルクロリド）、又は
次式： Ｒ4−ＣＯＯＲ5
（式中、Ｒ4は炭素数８〜２０のアルキル基を示し、Ｒ5は炭素数１〜２のアルキル基を示す。）
で表されるエステル（例えば、ラウリン酸エチル）と反応させることにより、親水基としてカルボキシ−Ｃ1-5アルキル基が、疎水基として炭素数９〜２１の脂肪族アシル基が導入されたキトサン誘導体（例えば、ラウロイル化カルボキシメチルキトサン）を得ることができる。
疎水性薬物とは、水への溶解性が悪いため、医薬として用いようとした場合注射剤としての製剤化が不可能な薬物、経口吸収性が不十分な薬物などであり、それらは例えばタキソール、アドリアマイシン等の制癌剤、マクロライド等の抗生物質、その他水への溶解性が悪い抗炎症剤、解熱鎮痛剤、胃腸薬、ビタミン剤等を挙げることができる。
次に、好ましい形態を挙げて本発明を更に詳しく説明する。
本発明は、疎水性薬物と前記キトサン誘導体を含有することを特徴とするミセル様水性組成物又はその乾燥組成物を提供するものである。
ここで本発明でいうミセル様水性組成物とは疎水性薬物が水性溶媒中に均一に分散し肉眼的には澄明又は乳濁状になり、薬物が可溶化した溶液状の組成物を意味する。ここで用いる水性溶媒としては蒸留水等が挙げられる。更に、これに適宜、塩類、糖類、酸等が添加されていてもよく、これらの例として、注射用蒸留水、生理食塩水、糖液、輸液、緩衝液等が挙げられる。更に、前記の水性溶媒は毒性を示さない限り、水溶性有機溶媒、例えば少量のエタノール等を含んでいてもよい。また、その水性組成物を適宜常法の乾燥手段により乾燥したものを乾燥組成物という。
疎水性薬物と前記キトサン誘導体との配合割合は、重量比で、１：０．５〜１：５であることが好ましい。
可溶化に際してその手段は特に限定されないが、キトサン誘導体の膨潤の際は温度をかけた方が好ましく、温度は２０〜１００℃、更に好ましくは４０〜６０℃である。薬物を添加しミセルを形成させる際は、超音波処理することが好ましい。溶解量は超音波処理時間に影響され、処理時間は好ましくは１０〜１２０分、更に好ましくは２０〜４０分である。例えば、キトサン誘導体２重量部を温度をかけて撹拌し高分子を膨潤溶解させる。その後、疎水性薬物を１重量部添加して、超音波処理を施すと薬物が均一に分散したミセル様水性組成物が得られる。注射剤とするには水性組成物等の溶液を調製する際に滅菌状態の溶液、例えば滅菌蒸留水を用い、メンブランフィルターろ過等の滅菌処理を行う。
本発明の医薬組成物はミセル様水性組成物あるいはその乾燥組成物のいずれでもよいが、乾燥組成物は疎水性物質が安定に保存されることからより好ましい。乾燥組成物を得るには、一度水性組成物とした溶液を各種の乾燥手段により、乾燥物とする方法等が挙げられる。乾燥手段としては、凍結乾燥法、スプレードライ法、減圧乾燥法等があるが、特に凍結乾燥法が好ましい。
このようにして得られた本発明のミセル様水性組成物又は乾燥組成物は、注射剤、経口剤、坐剤、経粘膜投与剤及び外用剤等の製剤として使用可能である。
発明を実施するための最良の形態
以下に製造例、実施例及び試験例を挙げて本発明を説明するが、本発明はこれらの記載のみに限定されるものではなく、製造機器、製造手法、薬物の種類及び配合量、高分子の分子量、置換基の種類、置換度、配合量について本明細書に開示した範囲で任意に設定することが可能である。
製造例１
粉砕したキチン（ムラサキイカ甲由来）２ｇに５５％水酸化ナトリウム水溶液（８ｍｌ）、８％ドデシル硫酸ナトリウム水溶液（２００μｌ）を加え、４℃で２時間撹拌し、アルカリキチンを調製した。これを−２０℃で８時間凍結後室温で融解し、再度−２０℃で８時間凍結後室温で融解した。これに２−プロパノール（３０ｍｌ）を加え、撹拌しながらモノクロロ酢酸を中和するまで加えて粗カルボキシメチルキチンを得た。これをメタノール洗浄、透析、ろ過することで得られた精製カルボキシメチルキチンに４５％水酸化ナトリウム水溶液（４０ｍｌ）、２−プロパノール（４０ｍｌ）を加え、１１０℃で１時間還流した。２−プロパノールを除去し、水層を塩酸で中和した後、メタノールで粗カルボキシメチルキトサンを析出させた。これを透析して得られた精製カルボキシメチルキトサンに水（４０ｍｌ）とメタノール（４０ｍｌ）を加えた。これにラウリルアルデヒド（ドデカナール）（４ｇ）を加えて、３０分間撹拌した後、水素化ホウ素ナトリウム（１．３ｇ）を加えて、室温で８時間撹拌した。これにアセトンを加えて得られた沈澱をメタノール、ヘキサンで洗浄し、透析、凍結乾燥してラウリル化カルボキシメチルキトサン（０．７５ｇ）を得た。
得られたラウリル化カルボキシメチルキトサンの特性は下記表１のとおりであった。
カルボキシメチルキチンの分子量は、井上らの方法（Inoue Y., Kaneko M. and Tokura S., Rep. Progr. Polym. Phys. Jap., 25, 759(1982））で測定した。脱アセチル化度、カルボキシメチル化度、ラウリル化度はキチン及びその誘導体を元素分析計（２４００ＣＨＮ元素分析計 パーキンエルマー社製）で測定し、得られた元素組成から置換度を算出した。
製造例２〜３
反応時間、反応温度等を制御させること以外は製造例１と同様に処理して、ラウリル化度、カルボキシメチル化度及び脱アセチル化度の異なるラウリル化カルボキシメチルキトサンを製造した。
得られたラウリル化カルボキシメチルキトサンの物性は下記表２のとおりであった。
製造例４〜６
製造例１において中間生成物として得られたカルボキシメチルキチン（４ｇ）を濃塩酸（１００ｍｌ）中、室温で１時間攪拌した。これを中和し、析出した低分子化カルボキシメチルキチンを得た。これを原料として、以下製造例１と同様の方法でラウリル化カルボキシメチルキトサン（０．８ｇ）を得た。
得られたラウリル化カルボキシメチルキトサンの物性は下記表２のとおりであった。
アドリアマイシン塩酸塩約１０ｍｇを量りとり、水１ｍｌを加え攪拌し溶解した。これに炭酸水素ナトリウム約５ｍｇを攪拌しながら加え、フリーのアドリアマイシン懸濁液を得た。
別に、製造例１で得たラウリル化カルボキシメチルキトサン（カルボキシメチルキチン分子量５００００、ナトリウム塩、Ｒ1：ラウリル、Ｒ2：カルボキシメチル、ラウリル化度９０％、カルボキシメチル化度１４０％、脱アセチル化度１００％）約１０ｍｇを量りとり、０．１５Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）９ｍｌを加え、５０℃で４〜５時間撹拌しキトサン誘導体を膨潤させた。
これに先に調製したアドリアマイシン懸濁液を全量加え、プローブ型超音波（ブランソン製、ｓｏｎｉｆｉｅｒ２５０型、２０ｋＨｚ、２０〜３０Ｗ）にて３０分間超音波処理した。沈殿物を除去するため、５μｍのメンブランフィルターでろ過した。ろ液について溶解したアドリアマイシンを除去するため、０．１５Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）で１晩透析（Molecular Weight Cut Off（ＭＷＣＯ）３５００）し、更に沈殿物等を除去するため遠心分離を行い、赤色の乳濁したアドリアマイシン封入ラウリル化カルボキシメチルキトサンのミセル様組成物を得た。
対照例１
アドリアマイシン塩酸塩約５０ｍｇを量りとり、水５ｍｌを添加し溶解した。これに炭酸水素ナトリウム約２５ｍｇを攪拌しながら加えた。析出した赤色の沈殿物を除去するため、５μｍのメンブランフィルターでろ過した。ろ液として微赤色のアドリアマイシン飽和溶液を得た。
対照例２
製造例１で得たラウリル化カルボキシメチルキトサン（カルボキシメチルキチン分子量５００００、ナトリウム塩、Ｒ1：ラウリル、Ｒ2：カルボキシメチル、ラウリル化度９０％、カルボキシメチル化度１４０％、脱アセチル化度１００％）約１０ｍｇを量りとり、０．１５Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）１０ｍｌを加え、５０℃で４〜５時間撹拌しキトサン誘導体を膨潤させた。プローブ型超音波（ブランソン製、ｓｏｎｉｆｉｅｒ２５０型、２０ｋＨｚ、２０〜３０Ｗ）にて３０分間超音波処理した。その後、沈殿物を除去するため、５μｍのメンブランフィルターでろ過した。ろ液として、乳濁したラウリル化カルボキシメチルキトサンのミセル様組成物を得た。
実施例１、対照例１及び対照例２で得られた液を限外ろ過膜を装着した遠心分離用チューブ（セントリコン、グレースジャパン製、ＭＷＣＯ１００００）で濃縮（３０００ｒｐｍ、２０分）した。チューブ上層に限外ろ過膜を通過せずに残った濃縮液を、下層にそのろ液を得た。セントリコンチューブの上層と下層の色からアドリアマイシン封入性の評価を行った。
その結果、対照例１の場合、上層、下層共にアドリアマイシンに基づく微赤色を示した。このことから、溶解しているアドリアマイシンは限外ろ過膜（ＭＷＣＯ１００００）を通過することが明らかとなった。
また、対照例２では、上層がミセルに基づく乳白色を示し、下層は無色澄明であった。これより、ミセルは限外ろ過膜（ＭＷＣＯ１００００）を通過しないことが明らかとなった。
更に、実施例１では、上層が赤く乳濁した状態を呈し、下層が無色澄明であった。
即ち、アドリアマイシンが分子状態で溶解していれば限外ろ過膜を通過することから、本ミセル溶液中においてはアドリアマイシンは分子状態で溶解することなくミセルに封入されていることが示された。更に、上層の赤色は、対照例１のアドリアマイシン溶液の上層と比較して明らかに濃いことから、アドリアマイシンがラウリル化カルボキシメチルキトサンに封入されることにより飽和溶解度以上に可溶化されたことを確認した。
実施例２
製造例１で得たラウリル化カルボキシメチルキトサン（カルボキシメチルキチン分子量５００００、ナトリウム塩、ラウリル化度９０％、カルボキシメチル化度１４０％、脱アセチル化度１００％）１０ｍｇに０．１５Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）９ｍｌを加え、５０℃で２〜３時間撹拌しキトサン誘導体を膨潤させた。その後、タキソールのエタノール溶液（５ｍｇ／ｍｌ）を１ｍｌ添加した。プローブ型超音波（ブランソン製、ｓｏｎｉｆｉｅｒ２５０型、２０ｋＨｚ、２０〜３０Ｗ）にて３０分間超音波処理し、可溶化させて若干乳白色を帯びた溶液を得た。次いで、透析（ＭＷＣＯ３５００）をリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）で１晩行い、５μｍのメンブランフィルターによりろ過することによりミセル様水性組成物を得た。
実施例３
製造例１で得たラウリル化カルボキシメチルキトサン（カルボキシメチルキチン分子量５００００、ナトリウム塩、ラウリル化度９０％、カルボキシメチル化度１４０％、脱アセチル化度１００％）５０ｍｇに０．１５Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）９ｍｌを加え、５０℃で２〜３時間撹拌しキトサン誘導体を膨潤させた。その後、タキソールのエタノール溶液（３０ｍｇ／ｍｌ）を１ｍｌ添加し、以下、実施例２と同様に処理しミセル様水性組成物を得た。
実施例４
製造例２で得たラウリル化カルボキシメチルキトサン（カルボキシメチルキチン分子量５００００、ナトリウム塩、ラウリル化度６５％、カルボキシメチル化度１４０％、脱アセチル化度１００％）を用い、実施例３と同様に処理しミセル様水性組成物を得た。
実施例５
製造例３で得たラウリル化カルボキシメチルキトサン（カルボキシメチルキチン分子量５００００、ナトリウム塩、ラウリル化度１９％、カルボキシメチル化度２００％、脱アセチル化度９０％）を用い、実施例３と同様に処理しミセル様水性組成物を得た。
実施例６
製造例４で得た低分子量ラウリル化カルボキシメチルキトサン（カルボキシメチルキチン分子量２６００、ナトリウム塩、ラウリル化度２５％、カルボキシメチル化度１４０％、脱アセチル化度１００％）を用い、実施例３と同様に処理しミセル様水性組成物を得た。
実施例７
製造例５で得た低分子量ラウリル化カルボキシメチルキトサン（カルボキシメチルキチン分子量２３００、ナトリウム塩、ラウリル化度２５％、カルボキシメチル化度１４０％、脱アセチル化度１００％）を用い、実施例３と同様に処理しミセル様水性組成物を得た。
実施例８
製造例６で得た低分子量ラウリル化カルボキシメチルキトサン（カルボキシメチルキチン分子量２０００、ナトリウム塩、ラウリル化度２５％、カルボキシメチル化度１４０％、脱アセチル化度１００％）を用い、実施例３と同様に処理しミセル様水性組成物を得た。
対照例３
カルボキシメチルキチン（カルボキシメチルキチン分子量５００００、ナトリウム塩、Ｒ1＝Ｈ、Ｒ2：カルボキシメチル）を用い、実施例２と同様に処理した。
試験例
定量については、それぞれの製剤の５００μｌを凍結乾燥し、内標準溶液（フタル酸ジブチルのエタノール溶液２０μｇ／ｍｌ）を１０ｍｌ添加し５分間超音波処理した後、遠心分離（３０００ｒｐｍ、５分）を行い上澄液を試料溶液とした。必要に応じエタノールで希釈後、試料溶液１０μｌにつき、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いてタキソール含量を測定した。
ＨＰＬＣ条件
カラム：内径４．６ｍｍ×１５ｃｍのステンレス管に直径５μｍの液体クロマトグラフ用ＯＤＳを充填する。
カラム温度：５０℃
充填剤 ：ＯＤＳ８０Ｔｍ（東ソー）
移動相 ：メタノール：水＝６５：３５
検出波長：２２７ｎｍ
流速 ：１．０ｍｌ／分
注入量 ：１０μｌ
実施例２〜８及び対照例３の製剤について粒子径をリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）で適当に希釈して動的光散乱法で測定した。
粒子径測定条件
装置 ：ＤＬＳ７０００（大塚電子）
希釈液：リン酸緩衝液（ｐＨ７．４）
積算回数：２００回
サンプリング時間：８μｓｅｃ
解析方法：ヒストグラム法（マルカット法）
分布表示：重量分布
用いたキトサン誘導体を表３にまとめた。結果を表４に示した。
産業上の利用の可能性
親水基としてカルボキシ−Ｃ1-5アルキル基を、疎水基として炭素数９〜２１のアルキル基又は炭素数９〜２１の脂肪族アシル基を導入したキトサン誘導体を用いることにより、疎水性薬物を可溶化した。特に、タキソールについては飽和溶解度の数千倍可溶化した。本発明は、タキソールに限ることなく他の疎水性薬物にも適用可能であり、これまで水不溶性のため注射が困難であった薬物も注射剤として製剤化でき、経口剤等で溶解性が悪いため吸収性が悪かった薬物についても吸収促進効果が期待できる。
Claims (6)
- （1）疎水性薬物及び（2）次式（Ｉ）：
（式中、ｎはカルボキシメチルキチン換算分子量２０００〜１５万に相当する繰り返し単位数を示し、Ｒ1は水素原子、アセチル基、炭素数９〜２１のアルキル基又は炭素数９〜２１の脂肪族アシル基を示し、Ｒ2は水素原子又はカルボキシ−Ｃ1-5アルキル基を示す。）
で表され、かつＲ1で示されるＮ−アセチル基の脱アセチル化度が７０〜１００％であり（１単糖につき１個脱アセチル化された場合を１００％とする）、Ｒ1で示されるアルキル基の置換度が１０〜１００％であり（１単糖につき１個置換された場合を１００％とする）、Ｒ2で示されるカルボキシ−Ｃ1-5アルキル基の置換度が５０〜２００％であり（１単糖につき２個置換された場合を２００％とする）、更にカルボキシメチルキチン換算分子量が１５万以下であるキトサン誘導体又はその塩
を含有する医薬組成物。 - 疎水性薬物がアドリアマイシン又はタキソールである請求の範囲第１項記載の医薬組成物。
- ミセル様水性組成物である請求の範囲第１項記載の医薬組成物。
- 乾燥組成物であり、水性溶媒に溶解した時にミセルを形成する請求の範囲第１項記載の医薬組成物。
- 疎水性薬物を可溶化するにあたり、疎水性薬物を次式（Ｉ）：
（式中、ｎはカルボキシメチルキチン換算分子量２０００〜１５万に相当する繰り返し単位数を示し、Ｒ1は水素原子、アセチル基、炭素数９〜２１のアルキル基又は炭素数９〜２１の脂肪族アシル基を示し、Ｒ2は水素原子又はカルボキシ−Ｃ1-5アルキル基を示す。）
で表され、かつＲ1で示されるＮ−アセチル基の脱アセチル化度が７０〜１００％であり（１単糖につき１個脱アセチル化された場合を１００％とする）、Ｒ1で示されるアルキル基の置換度が１０〜１００％であり（１単糖につき１個置換された場合を１００％とする）、Ｒ2で示されるカルボキシ−Ｃ1-5アルキル基の置換度が５０〜２００％であり（１単糖につき２個置換された場合を２００％とする）、更にカルボキシメチルキチン換算分子量が１５万以下であるキトサン誘導体又はその塩と混合しミセル様水性組成物とすることを特徴とする疎水性薬物の可溶化方法。 - 疎水性薬物がアドリアマイシン又はタキソールである請求の範囲第５項記載の可溶化方法。
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