JPH11240836A - ステロイド化合物の医薬組成物 - Google Patents

ステロイド化合物の医薬組成物

Info

Publication number
JPH11240836A
JPH11240836A JP10308379A JP30837998A JPH11240836A JP H11240836 A JPH11240836 A JP H11240836A JP 10308379 A JP10308379 A JP 10308379A JP 30837998 A JP30837998 A JP 30837998A JP H11240836 A JPH11240836 A JP H11240836A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
compound
alkyl group
group
degree
represented
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP10308379A
Other languages
English (en)
Inventor
Akio Miwa
明生 三輪
Tomohiro Yamahira
智浩 山平
Atsuo Ishibe
厚夫 石部
Shigeru Itai
茂 板井
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Taisho Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority to JP10308379A priority Critical patent/JPH11240836A/ja
Publication of JPH11240836A publication Critical patent/JPH11240836A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Landscapes

  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】 【課題】 本発明の目的はステロイド化合物を可溶化す
ることであり、これにより注射剤では水不溶性のため注
射が不可能であった薬物の製剤化、経口剤では溶解性が
悪いため吸収性が悪かった薬物についての吸収促進が可
能である。 【解決手段】 親水基と疎水基を導入したキトサン誘導
体とステロイド化合物により形成されるミセル様水性組
成物、及び親水基と疎水基を導入したキトサン誘導体を
ステロイド化合物と共に水性溶媒中に加えミセル様水性
組成物を形成させることによりステロイド化合物を可溶
化する方法。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、親水基及び疎水基
を導入したキトサン誘導体を用いて疎水性のステロイド
化合物を可溶化する技術に関する。
【０００２】
【従来の技術】従来より、界面活性剤、シクロデキスト
リン類、その他高分子化合物を用いることによる疎水性
薬物の可溶化について報告されている。そのうち、キト
サン誘導体については、特公昭６３−２８４１４号公報
にキチン及び／又はキトサンを用いて疎水性薬物の溶出
性を改善させた製剤が、特開平２−１３１４３４号公報
に低分子量キトサンを用いて疎水性薬物の水に対する溶
解性及び溶出性を改善させた製剤が、特開平４−１８０
３６号公報にアルカリ可溶性の低分子量キトサンとアル
カリ不溶性の高分子量キトサンとを用いて疎水性薬物の
水に対する溶解性及び溶出性を改善させた製剤が開示さ
れている。しかしながら、前記のキチン又はキトサン類
を用いてもミセル様水性組成物を形成させることができ
ず、それゆえ、疎水性薬物の注射剤としての製剤化は困
難である。
【０００３】また、最近キトサン誘導体で疎水性薬物を
可溶化した技術について報告されているが、カルボキシ
メチル基を導入したキトサン誘導体により疎水性薬物を
可溶化した例はない。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、ミセ
ル様水性組成物を形成し得るステロイド化合物含有医薬
組成物を提供することであり、これにより注射剤では水
不溶性のため注射が不可能であった薬物の製剤化、経口
剤では溶解性が悪いため吸収性が悪かった薬物について
の吸収促進が可能である。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは上記目的に
ついて鋭意検討した結果、親水基と疎水基を導入した新
規キトサン誘導体が疎水性のステロイド化合物とミセル
様水性組成物を形成することを見いだし本発明を完成し
た。すなわち、本発明は下記(1)及び(2) (1)式
【０００６】
【化５】
【０００７】（式中、Ｒは炭素原子数１〜１３のアルキ
ル基を示す。）で表されるステロイド化合物、(2)式
【０００８】
【化６】
【０００９】（式中、Ｒ1は水素原子、アセチル基、炭
素原子数９〜２１のアルキル基又は炭素原子数９〜２１
のアルカノイル基を示し、Ｒ2は水素原子又はカルボキ
シ−Ｃ1-5アルキル基を示す。）で表され、かつＲ1で示
されるＮ−アセチル基の脱アセチル化度が７０〜１００
％であり（１単糖につき１個脱アセチル化された場合を
１００％とする）、Ｒ1で示されるアルキル基の置換度
が１０〜１００％であり（１単糖につき１個置換された
場合を１００％とする）、カルボキシ−Ｃ1-5アルキル
基の置換度が５０〜２００％であり（１単糖につき２個
置換された場合を２００％とする）、更にカルボキシメ
チルキチン換算分子量が１５万以下であるキトサン誘導
体又はその塩からなる医薬組成物であり、又他の本発明
は式[I]のステロイド化合物を可溶化するにあたり、ス
テロイド化合物を前記キトサン誘導体又はその塩と混合
しミセル様水性組成物とすることを特徴とするステロイ
ド化合物の可溶化方法である。
【００１０】本発明において、Ｒで示される炭素原子数
１〜１３のアルキル基とは直鎖状又は分枝鎖状のアルキ
ル基を意味し、例えばメチル基、エチル基、イソブチル
基、イソペンチル基、イソヘキシル基、イソヘプチル
基、イソオクチル基、ノニル基、デシル基などであり、
疎水性及び薬効面からノニル基又はデシル基においてよ
り効果が発揮できる。また、カルボキシメチルキチン換
算分子量とは前記式[II]において炭素原子数９〜２１の
アルキル基又は炭素原子数９〜２１のアルカノイル基を
導入する前の原料カルボキシメチルキチンの分子量に換
算した分子量をいう。
【００１１】前記式[II]において、Ｒ1で示される炭素
原子数９〜２１のアルキル基とは、直鎖状又は分枝鎖状
のいずれでもよいが、好ましくは直鎖状のＣ9-21アルキ
ル基、すなわち、式 -(CH2)nCH3（式中、ｎは８〜２０
の整数）で表されるアルキル基である。Ｒ1で示される
炭素原子数９〜２１のアルカノイル基とは、直鎖状又は
分枝鎖状のいずれでもよいが、好ましくは直鎖状の飽和
Ｃ9-21アルカノイル基、すなわち、式 -CO(CH2)nCH
3（式中、ｎは７〜１９の整数）で表されるアルカノイ
ル基である。また、Ｒ2で示されるカルボキシ−Ｃ1-5ア
ルキル基のアルキル部分は直鎖状又は分枝鎖状のいずれ
でもよいが、好ましくは直鎖状のカルボキシ−Ｃ1-5ア
ルキル基、すなわち、式 -(CH2)nCOOH（式中、ｎは１
〜５の整数）で表される基、具体的にはカルボキシメチ
ル基、２−カルボキシエチル基、３−カルボキシプロピ
ル基、４−カルボキシブチル基、５−カルボキシペンチ
ル基である。当該カルボキシ−Ｃ1-5アルキル基のカル
ホキシル部分は塩、好ましくはナトリウム塩、カリウム
塩等のアルカリ金属塩を形成していてもよい。
【００１２】
【発明の実施の形態】本発明におけるステロイド化合物
は、抗腫瘍活性を有する新規な化合物であり、特にＲが
ノニル基又はデシル基の場合において抗腫瘍活性を発揮
する。当該ステロイド化合物は文献（Ｃｈｅｍ.Ｂｅ
ｒ.，第１００巻，第４６４頁，１９６７年）記載のス
テロイド誘導体３β,１２β−ジヒドロキシ−５α−プ
レグナン−２０−オン（１）を出発原料として用い、下
記のスキーム１及びスキーム２に示す製法にしたがって
合成することができる。以下にＲがノニル基又はデシル
基の場合を例としたステロイド化合物の合成法を概説す
る。
【００１３】
【化７】
【００１４】
【化８】
【００１５】化合物（１）にＮ,Ｎ−ジイソプロピルエ
チルアミンなどの塩基存在下、クロロメチルメチルエー
テルを反応させて３位及び１２位の水酸基を保護した誘
導体（２）を得る。化合物（２）に１−ブロモデカン又
は１−ブロモウンデカンから調製したグリニヤール試薬
を作用させて２０位アルコール体（３）：低極性異性体
及び（４）：高極性異性体を得る。引続き、化合物
（３）と化合物（４）の混合物をイソプロパノールなど
の低級アルコール中、濃塩酸、濃硫酸又はパラトルエン
スルホン酸などの酸と作用させて２０,２２−（Ｅ）−
オレフィン体（５）を主生成物として得る。化合物
（５）に触媒量の酸化バナジウムアセチルアセトナート
の存在下、及び炭酸水素ナトリウムなどの塩基の存在下
又は非存在下、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド又
はクメンヒドロペルオキシドを作用させて、２０,２２
−β−エポキシ体（６）：高極性異性体及び２０,２２
−α−エポキシ体（７）：低極性異性体を約１０：１〜
５：１の生成比で得る。化合物（６）と化合物（７）の
混合物をピリジンなどの溶媒中、４−ジメチルアミノピ
リジンなどの塩基存在下、無水酢酸と反応させて３β,
１２β−ジアセトキシ体（８）及び（９）を得る。両化
合物をカラムクロマトグラフィーにて分離し、得られた
β−エポキシ体（８）を塩化水素などの酸を含有した、
酢酸エチルなどの有機溶媒中にて反応させ、３β,１２
β−ジアセトキシアリルアルコール体（１０）及び３
β,２２α−ジアセトキシ体（１１）の混合物を得る。
両化合物をカラムクロマトグラフィーにて分離し、得ら
れた化合物（１０）を塩化水素などの酸を含有した、酢
酸エチルなどの有機溶媒中にて反応させ、化合物（１
０）及び化合物（１１）の混合物を得る。両化合物をカ
ラムクロマトグラフィーにて分離し、得られた化合物
（１０）に対して上記と同様の操作を繰り返して化合物
（１１）を得る。化合物（１１）に触媒量の酸化バナジ
ウムアセチルアセトナートの存在下、ｔｅｒｔ−ブチル
ヒドロペルオキシド又はクメンヒドロペルオキシドを作
用させて、２０,２１−エポキシ体（１２）を得る。化
合物（１２）をメタノールなどの低級アルコール中、炭
酸カリウムなどの塩基と反応させて本発明のステロイド
化合物（１３）を得る。
【００１６】本発明は、ステロイド化合物とキチン誘導
体を含有することを特徴とするミセル様水性組成物又は
その乾燥組成物を提供するものである。ここで本発明で
いうミセル様水性組成物とはステロイド化合物が水性溶
媒中に均一に分散し肉眼的には澄明又は乳白色になり、
薬物が可溶化した溶液状の組成物を意味する。ここで用
いる水性溶媒としては蒸留水等が挙げられる。更に、こ
れに適宜、塩類、糖類、酸などが添加されていてもよ
く、これらの例として、注射用蒸留水、生理食塩水、糖
液、輸液、緩衝液等が挙げられる。更に、前記の水溶性
溶媒は毒性を示さない限り、水溶性有機溶媒、例えば少
量のエタノール等を含んでいてもよい。また、その水性
組成物を適宜常法の乾燥手段により乾燥したものを乾燥
組成物という。
【００１７】ステロイド化合物とキトサン誘導体との配
合割合は、重量比で１：０.５〜１：５であることが好
ましい。
【００１８】可溶化に際してその手段は特に限定されな
いが、キトサン誘導体の膨潤の際は温度をかけた方が好
ましく、温度は２０〜１００℃、更に好ましくは４０〜
６０℃である。薬物を添加しミセルを形成させる際は、
超音波処理することが好ましい。溶解量は超音波処理時
間に影響され、処理時間は１０〜１２０分、更に好まし
くは２０〜４０分である。例えば、キトサン誘導体２重
量部を温度をかけて撹拌し高分子を膨潤溶解させる。そ
の後、ステロイド化合物を１重量部添加して、超音波処
理を施すと薬物が均一に分散したミセル様水性組成物が
得られる。注射剤とするには水性組成物等の溶液を調製
する際に滅菌状態の溶液、例えば滅菌蒸留水を用い、メ
ンブランフィルターろ過等の滅菌処理を行う。
【００１９】本発明の医薬組成物はミセル様水性組成物
あるいはその乾燥組成物のいずれでも良いが、乾燥組成
物はステロイド化合物が安定に保存されることからより
好ましい。乾燥組成物を得るには、一度水性組成物とし
た溶液を各種の乾燥手段により、乾燥物とする方法等が
挙げられる。乾燥手段としては、凍結乾燥法、スプレー
ドライ法、減圧乾燥法等があるが、特に凍結乾燥法が好
ましい。このようにして得られた本発明のミセル様水性
組成物又は乾燥組成物は、注射剤、経口剤、坐剤、経粘
膜投与剤及び外用剤等の製剤として使用可能である。
【００２０】
【実施例】以下に製造例、実施例及び試験例を挙げて本
発明を説明するが、本発明はこれらの記載のみに限定さ
れるものではなく、製造機器、製造手法、薬物の種類及
び配合量、高分子の分子量、置換基の種類、置換度、配
合量について本明細書に開示した範囲で任意に設定する
ことが可能である。
【００２１】なお、製造例に記載する化合物番号はスキ
ーム１及びスキーム２に示した化合物番号と対応してい
る。また、製造例に記載する化合物番号に付随するａは
スキーム１及びスキーム２に示した化合物のＲがノニル
基（ｎ−Ｃ9Ｈ19）の場合を示し、ｂはスキーム１及び
スキーム２に示した化合物のＲがデシル基（ｎ−Ｃ10Ｈ
21）の場合を示している。
【００２２】製造例１（ステロイド化合物のＲがノニル
基の場合） １）化合物（２）の合成 化合物（１）７.０ｇをジクロロメタン７０ｍｌに溶解
し、クロロメチルメチルエーテル５.０５ｇ及びＮ,Ｎ−
ジイソプロピルエチルアミン８.１０ｇを加え、７時間
還流した。放冷後、反応液に氷水を加えて酢酸エチルに
て抽出し、抽出液を水、飽和食塩水にて順次洗浄し、無
水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を留去して得ら
れた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
［ヘキサン：酢酸エチル＝２：１（ｖ／ｖ）にて溶出］
に付し、当該化合物画分を得た。これをヘキサンより再
結晶し、無色プリズム晶（２）を６.７ｇ得た。
【００２３】ｍｐ：９４〜９５℃ Ａｎａｌ.Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ25Ｈ42Ｏ5：C,71.05;
H,10.02 Ｆｏｕｎｄ：C,71.25;H,10.10 ＩＲ（ＫＢｒ）νｃｍ-1：1701,1150,10421 Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：0.
74(3H,s),0.82(3H,s),2.19(3H,s),2.68(1H,t,J=8Hz),3.
34(3H,s),3.36(3H,s),3.34-3.43(1H,m),3.43-3.58(1H,
m),4.63-4.74(4H,m) ＦＡＢＭＳ（＋ＫＩ） ｍ／ｚ：４６１（ＭＫ+）。
【００２４】２）化合物（３ａ）及び化合物（４ａ）の
合成 マグネシウム６０３ｍｇにジエチルエーテル２０ｍｌ及
び触媒量のヨウ素を加え、窒素雰囲気下、１−ブロモデ
カン４.７１ｇのジエチルエーテル４０ｍｌ溶液を室温
にて滴下し、１時間撹拌した。このグリニヤール試薬溶
液を０℃に冷却した後、化合物（２）３.００ｇのベン
ゼン１５ｍｌ溶液を滴下し、０℃にて１時間撹拌した。
反応液を塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルに
て抽出した。抽出液を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸
マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧下留去して粗生成
物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー
［ヘキサン：酢酸エチル＝３：１（Ｖ／Ｖ）にて溶出］
にて精製し、化合物（３ａ）と化合物（４ａ）の混合物
を４.０５ｇ得た。この混合物は分離することなく、次
の反応に用いた。この混合物の一部を上記と同様のシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーにて分離し、先に溶出
する画分から無色粘性物質（３ａ）を得、引き続き後か
ら溶出する画分から無色粘性物質（４ａ）を得た。
【００２５】化合物（３ａ） ＩＲ（ｎｅａｔ）νｃｍ-1：3431,2927,1467,1152,110
1,1050,10241 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：0.
83(3H,s),0.86(3H,s),0.88(3H,t,J=6.5Hz),1.19(3H,s),
1.97-2.07(1H,m),3.32-3.40(1H,m),3.37(3H,s),3.41(3
H,s),3.42-3.56(1H,m),4.68(2H,s),4.70(1H,d,J=6.9H
z),4.84(1H,d,J=6.9Hz),5.18(1H,s) ＦＡＢＭＳ（＋ＫＩ） ｍ／ｚ：６０３（ＭＫ+）。
【００２６】化合物（４ａ） ＩＲ（ｎｅａｔ）νｃｍ-1：3434,2927,1467,1151,110
2,1050,10241 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：0.
83(3H,s),0.84(3H,s),0.88(3H,t,J=6.7Hz),1.05(3H,s),
1.97-2.07(1H,m),3.33-3.43(1H,m),3.37(3H,s),3.42(3
H,s),3.43-3.57(1H,m),4.68(2H,s),4.70(1H,d,J=6.7H
z),4.79(1H,s),4.83(1H,d,J=6.6Hz) ＦＡＢＭＳ（＋ＫＩ） ｍ／ｚ：６０３（ＭＫ+）。
【００２７】３）化合物（５ａ）の合成 化合物（３ａ）と化合物（４ａ）の混合物４.０５ｇを
イソプロパノール１００ｍｌに溶解し、濃塩酸２ｍｌを
加えて６.５時間還流した。反応液を冷却後、溶媒を留
去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー［ヘキサン：酢酸エチル＝２：１（Ｖ／Ｖ）にて溶
出］にて精製し、無色アモルファス（５ａ）を２.４０
ｇ得た。
【００２８】ＩＲ（ＫＢｒ）νｃｍ-1：3459,2925,285
3,1467,10421 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：0.
74(3H,s),0.82(3H,s),0.88(3H,t,J=6.7Hz),2.28(1H,t,J
=9.6Hz),3.52-3.66(2H,m),5.49(1H,t,J=7.2Hz) ＦＡＢＭＳ（＋ＫＩ） ｍ／ｚ：４９７（ＭＫ+）。
【００２９】４）化合物（６ａ）の合成 化合物（５ａ）２.４０ｇをジクロロメタン９０ｍｌに
溶解し、炭酸水素ナトリウム１.３２ｇ及び酸化バナジ
ウムアセチルアセトナート１３８ｍｇを加えて窒素雰囲
気下、０℃に冷却した。この溶液にｔｅｒｔ−ブチルヒ
ドロペルオキシド（３.８６Ｍジクロロメタン溶液）１
３.５ｍｌを加え、０℃にて３.５時間撹拌した。反応液
に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及
び飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムに
て乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた粗生成物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン：酢酸
エチル＝２：１〜３：２（Ｖ／Ｖ）にて溶出］にて精製
し、化合物（６ａ）と化合物（７ａ）の混合物［（６
ａ）が主生成物］を１.９０ｇ得た。この混合物は分離
することなく、次の反応に用いた。上記のクロマトグラ
フィーにて先に溶出する画分から化合物（７ａ）と化合
物（６ａ）の混合物が得られ、後から溶出する画分から
無色アモルファス（６ａ）が得られた。
【００３０】化合物（６ａ） ＩＲ（ＫＢｒ）νｃｍ-1：3400,2925,1467,10471 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：0.
69(3H,s),0.80(3H,s),0.88(3H,t,J=6.7Hz),1.29(3H,s),
3.23(1H,dd,J=11.3 and 4.6Hz),3.29(1H,t,J=6.1Hz),4.
44(1H,s) ＦＡＢＭＳ（＋ＫＩ） ｍ／ｚ：５１３（ＭＫ+）。
【００３１】５）化合物（８ａ）の合成 化合物（６ａ）と化合物（７ａ）の混合物１.９０ｇを
ピリジン２０ｍｌに溶解し、無水酢酸２.０４ｇ及び４
−ジメチルアミノピリジン２４４ｍｇを加え、室温にて
１４時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、希塩酸
及び飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウム
にて乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた粗生成物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン：酢
酸エチル＝８：１（Ｖ／Ｖ）にて溶出］にて精製し、先
に溶出する画分から無色粘性物質（８ａ）を１.２６ｇ
得、引き続き化合物（９ａ）を含む画分を得た。
【００３２】化合物（８ａ） ＩＲ（ｎｅａｔ）νｃｍ-1：2926,2855,1739,1468,136
9,1245,10241 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：0.
82(3H,s),0.86(3H,s),0.88(3H,t,J=6.5Hz),1.25(3H,s),
2.01(3H,s),2.05(3H,s),2.57(1H,dd,J=8.5 and2.4Hz),
4.61(1H,dd,J=11.1 and 4.8Hz),4.62-4.75(1H,m) ＬＳＩＭＳ ｍ／ｚ：５５９（ＭＨ+）。
【００３３】６）化合物（１０ａ）及び化合物（１１
ａ）の合成 化合物（８ａ）６.９２ｇに０.０１規定塩化水素酢酸エ
チル溶液５００ｍｌを加え、室温にて５時間撹拌した。
反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、飽和食
塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。
溶媒を減圧下留去して得られた粗生成物をシリカゲルフ
ラッシュカラムクロマトグラフィー［ヘキサン：酢酸エ
チル＝１０：１〜４：１（Ｖ／Ｖ）にて順次溶出］にて
精製し、先に溶出する画分から無色粘性物質（１１ａ）
を３.３７ｇ、後から溶出する画分から無色粘性物質
（１０ａ）を３.１４ｇ得た。
【００３４】ここで得られた化合物（１０ａ）３.１４
ｇに０.０１規定塩化水素酢酸エチル溶液２００ｍｌを
加え、室温にて４時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液を加え、飽和食塩水にて洗浄後、無水
硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去して
得られた粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマ
トグラフィー［ヘキサン：酢酸エチル＝８：１〜５：１
（Ｖ／Ｖ）にて順次溶出］にて精製し、先に溶出する画
分から化合物（１１ａ）を１.２８ｇ、後から溶出する
画分から化合物（１０ａ）を１.４０ｇ得た。この化合
物（１０ａ）１.４０ｇを上記と同様に反応させ、化合
物（１１ａ）（全収量５.５５ｇ）及び化合物（１０
ａ）（収量６４４ｍｇ）を得た。
【００３５】化合物（１０ａ） ＩＲ（ｎｅａｔ）νｃｍ-1：3469,2927,2845,1737,137
0,1247,10261 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：0.
84(3H,s),0.88(3H,t,J=6.8Hz),0.91(3H,s),1.92(3H,s),
2.01(3H,s),2.33(1H,t,J=9.9Hz),3.84-3.91(1H,m),4.61
-4.74(2H,m),4.97(1H,s),5.02(1H,s) ＬＳＩＭＳ ｍ／ｚ：５９７（ＭＨ+）。
【００３６】化合物（１１ａ） ＩＲ（ｎｅａｔ）νｃｍ-1：2928,1736,1243,10241 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：0.
78(3H,s),0.84(3Hs),0.88(3H,t,J=6.7Hz),2.02(3H,s),
2.08(3H,s),2.21(1H,t,J=9.9Hz),3.49(1H,dd,J=11.0 an
d 4.9Hz),4.61-4.75(1H,m),5.18(1H,s),5.25(1H,s),5.2
7(1H,t,J=7.2Hz) ＬＳＩＭＳ ｍ／ｚ：５９７（ＭＨ+）。
【００３７】７）化合物（１２ａ）の合成 化合物（１１ａ）５.５５ｇをジクロロメタン２００ｍ
ｌに溶解し、窒素雰囲気下、０℃に冷却後、８０％クメ
ンヒドロペルオキシド３.７５ｇのジクロロメタン３ｍ
ｌ溶液を加えて０℃にて４.５時間撹拌した。反応液に
酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び
飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて
乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた粗生成物をシ
リカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー［ヘキサ
ン：酢酸エチル＝５：１〜４：１（Ｖ／Ｖ）にて溶出］
にて精製し、無色粘性物質（１２ａ）を４.８１ｇ得
た。
【００３８】ＩＲ（ｎｅａｔ）νｃｍ-1：3436,2927,28
54,1736,1241,10281 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：0.
67(3H,s),0.82(3H,s),0.88(3H,t,J=6.7Hz),2.02(3H,s),
2.08(3H,s),2.73(1H,d,J=3.9Hz),3.07(1H,d,J=3.9Hz),
3.34(1H,dd,J=11.0 and 4.6Hz),4.18(1H,s),4.62-4.75
(1H,m),4.77(1H,t,J=6.7Hz) ＦＡＢＭＳ ｍ／ｚ：５７５（ＭＨ+）。
【００３９】８）化合物（１３ａ）の合成 化合物（１２ａ）４.８１ｇをメタノール１５０ｍｌに
溶解し、無水炭酸カリウム３.４７ｇを加え、室温にて
１時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水及び飽
和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾
燥した。溶媒を減圧下留去して得られた粗生成物をシリ
カゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー［ヘキサ
ン：酢酸エチル＝１：１〜２：３（Ｖ／Ｖ）にて溶出］
にて精製し、当該化合物画分３.０ｇを得た。これをヘ
キサン−酢酸エチルにて再結晶し、無色粉末（１３ａ）
を２.５４ｇ得た。
【００４０】ｍｐ：７４〜７７℃ Ａｎａｌ.Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ31Ｈ54Ｏ4：C,75.87;
H,11.09 Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７５．５７；Ｈ，１１．２
９ ＩＲ（ＫＢｒ）νｃｍ−１：3401,2926,28531 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：0.
69(3H,s),0.81(3H,s),0.88(3H,t,J=6.7Hz),2.86(1H,d,J
=4.0Hz),3.05(1H,d,J=4.0Hz),3.30-3.41(1H,m),3.37(1
H,dd,J=10.9 and 4.6Hz),3.52-3.66(1H,m),4.15(1H,br
s) ＬＳＩＭＳ（＋ＫＩ） ｍ／ｚ：５２９（ＭＫ+）。
【００４１】製造例２（ステロイド化合物のＲがデシル
基の場合） １１）化合物（３ｂ）及び化合物（４ｂ）の合成 製造例１の２）に記載した方法に準拠し，１−ブロモウ
ンデカンを用いて反応を行い、化合物（３ｂ）及び化合
物（４ｂ）を得た。
【００４２】化合物（３ｂ） Ａｎａｌ.Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ36Ｈ66Ｏ5：C,74.69;
H,11.49 Ｆｏｕｎｄ：C,74.68;H,11.54 ＩＲ（ＫＢｒ）νｃｍ-1：3431,2927,2853,1467,1382,1
152,1101,1050,10241Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ
Ｃｌ3）δｐｐｍ：0.83(3H,s),0.86(3H,s),0.88(3H,t,J
=6.6Hz),1.19(3H,s),1.98-2.08(1H,m),3.33-3.39(1H,
m),3.36(3H,s),3.41(3H,s),3.43-3.58(1H,m),4.66(2H,
s),4.70(1H,d,J=6.8Hz),4.84(1H,d,J=6.8Hz),5.17(1H,
s,exchangeable) ＦＡＢＭＳ（＋ＫＩ） ｍ／ｚ：６１７（ＭＫ+）。
【００４３】化合物（４ｂ） Ａｎａｌ.Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ36Ｈ66Ｏ5：C,74.69;
H,11.49 Ｆｏｕｎｄ：C,74.52;H,11.53 ＩＲ（ｎｅａｔ）νｃｍ-1：3435,2927,2853,1467,136
7,1151,1101,1050,10241Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｃ
ＤＣｌ3）δｐｐｍ：0.83(3H,s),0.84(3H,s),0.88(3H,
t.J=6.7Hz),1.05(3H,s),3.32-3.42(1H,m),3.36(3H,s),
3.41(3H,s),4.68(2H,s),4.70(1H,d,J=6.8Hz),4.78(1H,
s,exchangeable),4.83(1H,d,J=6.8Hz) ＦＡＢＭＳ（＋ＫＩ） ｍ／ｚ：６１７（ＭＫ+）。
【００４４】１２）化合物（５ｂ）の合成 製造例１の３）に記載した方法に準拠し，化合物（５
ｂ）を得た。
【００４５】ｍｐ：８０〜８３℃ ＩＲ（ＫＢｒ）νｃｍ-1：3446,2921,2851,1470,1449,1
381,1081,10451 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：0.
74(3H,s),0.82(3H,s),0.88(3H,t,J=6.7Hz),1.67(3H,s),
2.27(1H,t,J=9.6Hz),3.52-3.66(2H,m),5.49(1H,t,J=6.9
Hz) ＦＡＢＭＳ ｍ／ｚ：４７１（ＭＨ+）。
【００４６】１３）化合物（６ｂ）の合成 製造例１の４）に記載した方法に準拠し，化合物（６
ｂ）を得た。
【００４７】化合物（６ｂ） ＩＲ（ＫＢｒ）νｃｍ-1：3401,2924,28541 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：0.
69(3H,s),0.80(3H,s),1.29(3H,s),3.23(1H,dd,J=11.1 a
nd 4.5Hz),3.29(1H,t,J=6.0Hz),3.52-3.66(1H,m),4.43
(1H,s) ＬＳＩＭＳ（＋ＫＩ） ｍ／ｚ：５２７（ＭＫ+）。
【００４８】１４）化合物（８ｂ）の合成 製造例１の５）に記載した方法に準拠し，化合物（８
ｂ）を得た。
【００４９】化合物（８ｂ） ＩＲ（ｎｅａｔ）νｃｍ-1：2926,2854,1737,12451 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：0.
82(3H,s),0.86(3H,s),0.88(3H,t,J=6.7Hz),2.01(3H,s),
2.05(3H,s),2.57(1H,dd,J=8.7 and 2.4Hz),4.60(1H,dd,
J=11.0 and 4.9Hz),4.61-4.74(1H,m) ＦＡＢＭＳ（＋ＫＩ） ｍ／ｚ：６１１（ＭＫ+）。
【００５０】１５）化合物（１０ｂ）及び化合物（１１
ｂ）の合成 製造例１の６）に記載した方法に準拠し，化合物（１０
ｂ）及び化合物（１１ｂ）を得た。
【００５１】化合物（１０ｂ） ＩＲ（ｎｅａｔ）νｃｍ-1：3479,2926,2854,1737,124
5,10271 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：0.
84(3H,s),0.88(3H,t,J=6.7Hz),0.92(3H,s),1.92(3H,s),
2.01(3H,s),2.33(1H,dd,J=10.8 and 9.1Hz),3.85-3.93
(1H,m),4.62-4.75(2H,m),4.98(1H,s),5.02(1H,s) ＦＡＢＭＳ（＋ＫＩ） ｍ／ｚ：６１１（ＭＫ+）。
【００５２】化合物（１１ｂ） ＩＲ（ｎｅａｔ）νｃｍ-1：3543,2926,2854,1736,124
3,10241 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：0.
78(3H,s),0.84(3H,s),0.88(3H,t,J=6.7Hz),2.02(3H,s),
2.08(3H,s),2.21(1H,t,J=9.9Hz),2.32(1H,d,J=2.8Hz),
3.44-3.53(1H,m),4.62-4.75(1H,m),5.18(1H,s),5.25(1
H,s),5.27(1H,t,J=7.2Hz) ＦＡＢＭＳ（＋ＫＩ） ｍ／ｚ：６１１（ＭＫ+）。
【００５３】１６）化合物（１２ｂ）の合成 製造例１の７）に記載した方法に準拠し，化合物（１２
ｂ）を得た。 ＩＲ（ｎｅａｔ）νｃｍ-1：3452,2926,2854,1735,124
1,10291 Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：0.
67(3H,s),0.82(3H,s),0.88(3H,t,J=6.5Hz),2.02(3H,s),
2.08(3H,s),2.73(1H,d,J=3.8Hz),3.07(1H,d,J=3.8Hz),
3.34(1H,dd,J=10.8 and 4.6Hz),4.18(1H,s),4.59-4.78
(1H,m),4.78(1H,t,J=6.6Hz) ＦＡＢＭＳ ｍ／ｚ：５８９（ＭＨ+）。
【００５４】１７）化合物（１３ｂ）の合成 製造例１の８）に記載した方法に準拠し，化合物（１３
ｂ）を得た。 ｍｐ：８４〜８９℃ ＩＲ（ＫＢｒ）νｃｍ-1：3401,2926,28521 Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：0.
69(3H,s),0.80(3H,s),0.88(3H,t,J=6.5Hz),2.14(1H,t,J
=9.6Hz),2.25(1H,br s,exchangeable),2.86(1H,d,J=3.9
Hz),3.05(1H,d,J=3.9Hz),3.26-3.42(1H,m),3.37(1H,dd,
J=11.1 and 4.7Hz),3.49-3.72(1H,m),4.18(1H,br s,exc
hageable) ＦＡＢＭＳ（＋ＫＩ） ｍ／ｚ：５４３（ＭＫ+） 高分解能ＦＡＢＭＳ（＋ＫＩ） ｍ／ｚ：Ｃａｌｃｄ
ｆｏｒ Ｃ32Ｈ56Ｏ4 Ｋ：５４３.３８１６ Ｆｏｕｎｄ：５４３.３８１３。
【００５５】製造例３（キトサン誘導体の製造） 粉砕したキチン（ムラサキイカ甲由来）２ｇに５５％水
酸化ナトリウム（８ｍｌ）、８％ドデシル硫酸ナトリウ
ム（２００μｌ）を加え、４℃で２時間撹拌し、アルカ
リキチンを調製した。これを−２０℃で８時間凍結後室
温で融解し、再度−２０℃で８時間凍結後室温で融解し
た。これに２−プロパノール（３０ｍｌ）を加え、撹拌
しながらモノクロロ酢酸を中和するまで加えて粗カルボ
キシメチルキチンを得た。これをメタノール洗浄、透
析、ろ過することで得られた精製カルボキシメチルキチ
ンに４５％水酸化ナトリウム（４０ｍｌ）、２−プロパ
ノール（４０ｍｌ）を加え、１１０℃で１時間還流し
た。２−プロパノールを除去し、水層を塩酸で中和した
後、メタノールで粗カルボキシメチルキトサンを析出さ
せた。これを透析して得られた精製カルボキシメチルキ
トサンに４０ｍｌの水とメタノール（４０ｍｌ）を加え
た。これにラウリルアルデヒド（４ｇ）を加えて、３０
分間撹拌した後、水素化ホウ素ナトリウム（１.３ｇ）
を加えて、室温で８時間撹拌した。これにアセトンを加
えて得られた沈澱をメタノール、ヘキサンで洗浄し、透
析、凍結乾燥してラウリル化カルボキシメチルキトサン
（０.７５ｇ）を得た。得られたラウリル化カルボキシ
メチルキトサンの物性は下記表１のとおりであった。
【００５６】
【表１】
【００５７】なお、キチン及びその誘導体の物性（分子
量、脱アセチル化度、カルボキシメチル化度、ラウリル
化度）は、それぞれ次の方法で測定した。カルボキシメ
チルキチンの分子量は、井上らの方法（Inoue Y.,Kanek
o M. andTokura S., Rep.Progr.Polym.Phys.Jap.,25,75
9(1982)）で測定した。脱アセチル化度、カルボキシメ
チル化度、ラウリル化度はキチン及びその誘導体を元素
分析計（２４００ＣＨＮ元素分析計 パーキンエルマー
社製）で測定し、得られた元素組成から置換度を算出し
た。
【００５８】実施例 製造例３で得たラウリル化カルボキシメチルキトサン
（カルボキシメチルキチン分子量５００００、ラウリル
化度９０％、カルボキシメチル化度１４０％、脱アセチ
ル化度１００％）２４０ｍｇに精製水５０ｍｌを加え５
０℃で２〜３時間撹拌しキチン誘導体を膨潤させた。こ
れに、製造例１で得た化合物（１３ａ）のエタノール溶
液（１２ｍｇ／ｍｌ）１０ｍｌを添加した。その後、プ
ローブ型超音波処理装置（ブランソン製 ｓｏｎｉｆｉ
ｅｒ２５０型，２０ｋＨｚ，２０〜３０Ｗ）にて４０分
間超音波処理し、可溶化させることにより薄い乳白色を
帯びた溶液を得た。次いで精製水に対し室温で１晩透析
し、３０００ｒｐｍで３０分間遠心分離した後、上澄液
を孔径５μｍのメンブランフィルターでろ過することに
より（１３ａ）の化合物を封入したミセル様組成物を得
た。
【００５９】本ミセル様組成物を、１日投与分（約５.
２ｍｌ）ずつバイアルに分注し（薬物濃度 １.２ｍｇ
／ｍｌ）、凍結乾燥（共和真空技術製 Ｔｒｉｏｍａｓ
ｔｅｒ−Ａ−０４）して保存した。
【００６０】１バイアルにつき０.１５Ｍリン酸緩衝液
（ｐＨ７.４）を５.２ｍｌ加え１０分間撹拌した。箱型
超音波処理装置（ヤマト科学製 ＢＲＡＮＳＯＮ８２０
０型）にて５〜３０分超音波処理しさらにプローブ型超
音波処理装置（ブランソン製ｓｏｎｉｆｉｅｒ２５０
型，２０ｋＨｚ，２０〜３０Ｗ）にて５分間超音波処理
した。次いで、１５００ｒｐｍで５分間遠心分離を行
い、上澄液を回収し定量及び粒子径測定のサンプルとし
た。
【００６１】試験例 （１３ａ）の化合物の定量については、サンプル５００
μｌを採取し凍結乾燥（ヤマト科学製 ＤＣ５６Ａ型）
したものにエタノールを１ｍｌ添加し箱型超音波処理装
置（ヤマト科学製 ＢＲＡＮＳＯＮ８２００型）で５分
間超音波処理した。遠心分離により不溶物を取り除き上
澄液を試料溶液とした。試料溶液３０μｌにつき、高速
液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて含量を測
定した。
【００６２】ＨＰＬＣ条件 カラム：内径４ｍｍ×１５ｃｍのステンレス管に直径５
μｍの液体クロマトグラフ用ＯＤＳを充填する。
【００６３】カラム温度：５０℃ 充填剤：ＯＤＳ８０Ｔｍ 移動相：アセトニトリル：水＝８０：２０ 検出波長：２２８ｎｍ 流速：１.０ｍｌ／分 注入量：３０μｌ。
【００６４】実施例のサンプルについて動的光散乱法で
粒子径を測定した。
【００６５】粒子径測定条件 装置：ＤＬＳ７０００（大塚電子） 希釈液：精製水 積算回数：２００回 サンプリング時間：８μｓｅｃ 解析方法：ヒストグラム法（マルカット法） 分布表示：重量分布 結果を表にまとめた。
【００６６】
【表２】
【００６７】（１３ａ）はほとんど水には溶けない難溶
性薬物（水への溶解度は０.００１ｍｇ／ｍｌ以下）で
あるが、実施例では（１３ａ）をミセル様水性組成物に
封入することにより溶解量が格段に増大した。また、実
施例のミセル粒度分布は重量分布表示でほぼ単一なピー
クを示し、平均粒子径は７３ｎｍであった。本組成物は
澄明もしくは薄い乳白色を帯びた溶液となった。
【００６８】
【発明の効果】親水基及び疎水基を導入したキトサン誘
導体を用いることにより、ステロイド化合物を可溶化し
た。従って、これまで水不溶性のため注射が困難であっ
たステロイド化合物についても製剤化でき、経口剤等で
溶解性が悪いため吸収性が悪かった薬物についても吸収
促進効果が期待できる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 板井 茂 東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正製 薬株式会社内

Claims (7)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記(1)及び(2)からなる医薬組成物 (1)式 【化１】 （式中、Ｒは炭素原子数１〜１３のアルキル基を示
    す。）で表されるステロイド化合物、(2)式 【化２】 （式中、Ｒ1は水素原子、アセチル基、炭素原子数９〜
    ２１のアルキル基又は炭素原子数９〜２１のアルカノイ
    ル基を示し、Ｒ2は水素原子又はカルボキシ−Ｃ1-5アル
    キル基を示す。）で表され、かつＲ1で示されるＮ−ア
    セチル基の脱アセチル化度が７０〜１００％であり（１
    単糖につき１個脱アセチル化された場合を１００％とす
    る）、Ｒ1で示されるアルキル基の置換度が１０〜１０
    ０％であり（１単糖につき１個置換された場合を１００
    ％とする）、カルボキシ−Ｃ1-5アルキル基の置換度が
    ５０〜２００％であり（１単糖につき２個置換された場
    合を２００％とする）、更にカルボキシメチルキチン換
    算分子量が１５万以下であるキトサン誘導体又はその
    塩。
  2. 【請求項２】 Ｒがノニル基又はデシル基のステロイド
    化合物である請求項１記載の医薬組成物。
  3. 【請求項３】 ミセル様水性組成物である請求項１又は
    ２記載の医薬組成物。
  4. 【請求項４】 乾燥組成物であり、水性溶媒に溶解した
    時にミセルを形成する請求項１又は２記載の医薬組成
    物。
  5. 【請求項５】 抗腫瘍剤である請求項１〜４のいずれか
    記載の医薬組成物。
  6. 【請求項６】 式 【化３】 （式中、Ｒは炭素原子数１〜１３のアルキル基を示
    す。）で表されるステロイド化合物を可溶化するにあた
    り、ステロイド化合物を式 【化４】 （式中、Ｒ1は水素原子、アセチル基、炭素原子数９〜
    ２１のアルキル基又は炭素原子数９〜２１のアルカノイ
    ル基を示し、Ｒ2は水素原子又はカルボキシ−Ｃ1-5アル
    キル基を示す。）で表され、かつＲ1で示されるＮ−ア
    セチル基の脱アセチル化度が７０〜１００％であり（１
    単糖につき１個脱アセチル化された場合を１００％とす
    る）、Ｒ1で示されるアルキル基の置換度が１０〜１０
    ０％であり（１単糖につき１個置換された場合を１００
    ％とする）、カルボキシ−Ｃ1-5アルキル基の置換度が
    ５０〜２００％であり（１単糖につき２個置換された場
    合を２００％とする）、更にカルボキシメチルキチン換
    算分子量が１５万以下であるキトサン誘導体又はその塩
    とを混合しミセル様水性組成物とすることを特徴とする
    ステロイド化合物の可溶化方法。
  7. 【請求項７】 Ｒがノニル基又はデシル基のステロイド
    化合物である請求項６記載の可溶化方法。
JP10308379A 1997-10-31 1998-10-29 ステロイド化合物の医薬組成物 Pending JPH11240836A (ja)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP10308379A JPH11240836A (ja) 1997-10-31 1998-10-29 ステロイド化合物の医薬組成物

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP9-300375 1997-10-31
JP30037597 1997-10-31
JP10308379A JPH11240836A (ja) 1997-10-31 1998-10-29 ステロイド化合物の医薬組成物

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPH11240836A true JPH11240836A (ja) 1999-09-07

Family

ID=26562319

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP10308379A Pending JPH11240836A (ja) 1997-10-31 1998-10-29 ステロイド化合物の医薬組成物

Country Status (1)

Country Link
JP (1) JPH11240836A (ja)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1318453C (zh) * 2005-07-21 2007-05-30 浙江大学 荧光标记疏水改性壳寡糖聚合物及制备方法和应用
CN108445236A (zh) * 2018-02-07 2018-08-24 深圳市新产业生物医学工程股份有限公司 甾体类衍生物和其保存液以及其应用

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1318453C (zh) * 2005-07-21 2007-05-30 浙江大学 荧光标记疏水改性壳寡糖聚合物及制备方法和应用
CN108445236A (zh) * 2018-02-07 2018-08-24 深圳市新产业生物医学工程股份有限公司 甾体类衍生物和其保存液以及其应用
CN108445236B (zh) * 2018-02-07 2021-04-20 深圳市新产业生物医学工程股份有限公司 甾体类衍生物和其保存液以及其应用

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2739546C (fr) Polysaccharides comportant des groupes fonctionnels carboxyles substitues par un derive d'alcool hydrophobe
Lu et al. PEG-scutellarin prodrugs: synthesis, water solubility and protective effect on cerebral ischemia/reperfusion injury
CA2368831A1 (en) Permeable, water soluble, non-irritating prodrugs of chemotherapeutic agents with oxaalkanoic acids
WO2001041757A1 (fr) Composition pharmaceutique contenant de la cyclodextrine
EP3976627A1 (en) Saponin conjugate and vaccine or pharmaceutical composition comprising the same
JP2000169325A (ja) 脂肪分解促進剤及び痩身用皮膚化粧料
KR101128450B1 (ko) 안정화제로서 β-싸이클로덱스트린 유도체를 포함하는 조성물
HU184626B (en) Congesting cosmetics first of all hair-restorers
JP4124483B2 (ja) ミセル様水性組成物及び疎水性薬物の可溶化方法
JPH11240836A (ja) ステロイド化合物の医薬組成物
JP3538606B2 (ja) パクリタキセルまたはその誘導体の残基を含む水溶性プロドラッグ化合物、その製造方法及びそれを含む薬剤組成物
WO1999022739A1 (fr) Composition medicinale a base d'un compose steroidien
CN115385875A (zh) 一类紫杉醇衍生物及其制备方法和用途
JP2021508732A (ja) 関節の障害を防止又は処置するためのグルコサミン誘導体
JPH07508542A (ja) ペクチン酸およびペクチニン酸のエステル体
CZ300722B6 (cs) Zpusob prípravy inkluzního komplexu pentacyklických a tetracyklických terpenoidu a farmaceutického prostredku obsahujícího tento inkluzní komplex, inkluzní komplex pentacyklického nebo tetracyklického terpenoidu a farmaceutický prostredek obsahující
JPH02223525A (ja) 血管新生阻害剤
WO1990013557A1 (en) New s-adenosylmethionine derivative
WO2015181504A1 (fr) Copolymeres de formule (i) et utilisations
JP6991142B2 (ja) ６－アシル－２－Ｏ－α－Ｄ－グリコシル－Ｌ－アスコルビン酸及びそれを含有する組成物並びにそれらの製造方法
JP2008208132A (ja) 痩身用食品組成物
CN103443114A (zh) 激活fgf受体的3-o-烷基寡糖、其制备及其治疗用途
JPH1025244A (ja) 徐放性トコフェロール含有皮膚外用剤
WO2022004873A1 (ja) クルクミンモノグルクロニドの塩
JPH06199884A (ja) 新規糖脂質誘導体