JPH07508542A - ペクチン酸およびペクチニン酸のエステル体 - Google Patents

Abstract

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Description

【発明の詳細な説明】 ペクチン酸およびペクチニン酸のエステル体発明の目的 本発明は、全体的にまたは部分的にエステル化されたペクチン酸およびベクチニ ン酸（以下、それぞれ、ＰＧＡおよびＰＧＡ−Ｍｅ−ｘと称する）、部分的にエ ステル化されたＰＧＡおよびＰＧＡ−Ｍｅ−ｘの金属イオンまたは有機塩基との 塩、その製造方法、ＰＧＡおよびＰＧＡ−Ｍｅ−ｘの全エステル体または部分エ ステル体、またはその塩を含有する医薬製品および／または薬物、およびＰＧＡ およびＰＧＡ−Ｍｅ−ｘの全エステル体または部分エステル体、またはその塩の 、薬学、生物医学、栄養学および化粧品の分野での使用に関する。

発明の概要および分野 本明細書および請求の範囲において、「部分エステル体」という語句は、部分的 にエステル化された酸を指し、ペクチン酸またはペクチニン酸の利用可能な遊離 のカルボキシル基の内、ある量だけがエステル化されていることを意味する。

本明細書および請求の範囲において、その意味するところが、この可能性を明白 に排除していない場合、ｒＰＧＡおよびＰＧＡ−Ｍｅ−ｘのエステル体」なる語 句は、常にエステル体そのものと、それらの塩の両方を指すと考えるべきであり 、「エステル体」なる語句は、特配しない限り、全エステル体と部分エステル体 の両方を指すために用いられる。

本発明は、以下に示す製品のための、エステル体および方法をより詳細に説明す るものである。

全てのカルボキシル基または一部のカルボキシル基のみがエステル化されている 、天然の脱メトキシル化ペクチン、ペクチン酸またはポリガラクツロン酸（以下 、ＰＧＡ）　、および薬理学的な使用および食料への使用が許容される、部分エ ステル体の金属イオンおよび有機塩基との塩。

天然のペクチン、ペクチニン酸（以下、ＰＧＡ−Ｍｅ−ｘ）　、即ち、ガラクツ ロン酸残基のカルボキシル基の一定画分（Ｘ％）が天然状態でメチルエステル形 であり、非−メトキシル化カルボキシル基が部分的または全体的にメチルアルコ ール以外のアルコールでエステル化されているＰＧＡ、および薬理学的な使用お よび食料における使用が許容される、部分エステル体の金属イオンおよび有機塩 基との塩。

これらの新規なエステル体は、それらのエステル基の性質およびエステル化の程 度に応じて、それぞれ、興味深い流動学的、ゲル化、乳化、バイオプラスチック 、フィルム形成特性を有し、生物医学、衛生、作物−栄養、および化粧品の分野 などの多（の産業分野で用いることができる。本発明はまた、上記定義に従う、 １またはそれ以上のＰＧＡおよび／またはＰＧＡ−Ｍｅ−ｘのエステル体または その塩の１つを活性成分として含有する組成物、並びに薬理活性物質または薬理 活性物質の組み合わせを含有する薬物、およびＰＧＡおよび／またはＰＧＡ−Ｍ ｅ−ｘの部分または全エステル体によって構成されるビヒクル（ｖｅｈｉｃｌｅ ）を包含する。

発明の詳細な説明 本発明は、新規な多糖類エステル体に関し、さらに詳しくは、ＰＧＡおよびＰＧ Ａ−Ｍｅ−ｘのエステル体、並びにそれらの製造方法に関する。本発明はまた、 様々な産業分野、特に製剤、化粧品および農業の分野、におけるＰＧＡおよびＰ ＧＡ−Ｍｅ−ｘの該エステル体の使用、並びに同エステル体を基として製造され る生産物を包含する。本発明の新規なエステル体は、ＰＧＡの全エステル体およ び部分エステル体を包含する。部分エステル体では、非−エステル化カルボキシ ル基は、無機塩基由来の金属イオンまたは有機塩基によって塩化されていてもよ く、そのような塩は、それらを含有する工業製品と同様、本発明の一部を構成す る。

新規なエステル体はまた、カルボキシル基の遊離の部分がメチルアルコール以外 のアルコールで、部分的にまたは完全にエステル化されているＰＧＡ−Ｍｅ−Ｘ を用いて作成される生成物を含む二部骨エステル体の場合、残余遊離カルボキシ ル基は金属イオンまたは有機塩基で塩化されていてもよく、そのような塩も、そ れらを含有する工業製品と同様、本発明の一部を構成する。

特に、本発明のエステル体は全体的または部分的にエステル化されたペクチン酸 またはペクチニン酸であり（ここに、エステル化の成分は、脂肪族アルコール、 アリール脂肪族アルコール、脂環式（シフロアリファティック）アルコール、お よび複素環式アルコールである）、それら部分的にエステル化されたペクチン酸 およびベクチニン酸と無機または有機塩基との塩から導かれる。

背景技術 ＰＧＡ類は、通常、植物中に存在する多糖類であり、構造的な観点からは、比較 的不均一であり、基本的にはガラクツロングリカン類（ポリ（１−＞４）−α− Ｄ−ガラクトピラノ／ルウロン酸、時にはペクチン酸群と呼ばれる）と定義する ことができる。

極めて広範に２５−３０の逐次単位のブロックに存在するα−Ｄ−ガラクツロン 酸残基とは別に、ＰＧＡ群はその鎖に沿って中性単糖類、特にβ−Ｌ−ラムノー ス、の幾つかの残基を有する（通常、約１５％を越えない）。

ＰＧＡの鎖はまた、主にラムノース残基と結合した（１−＞４）枝（例えば、短 いアラビノガラクタン鎖）をも含有する。

ＰＧＡの特徴の１つは、それが、Ｃａ　（Ｉ　１）イオンの存在下、糖を添加し ない場合ても、水性媒質中で安定なゲルを形成することである。Ｃａ　（Ｉ　１ ）イオンおよびンヨ糖を含有せず、ＰＧＡおよびアルギネートを含有する酸水溶 液から調製した、温度可逆性混合ゲルも等しく注目に値する。

それらの成分が完全に生物適合性であるお陰で、食料、製剤、および化粧品の分 野で、そのようなゲルに対して特に関心が寄せられている。

ＰＧＡ群はまた水性媒質中で、興味深い流動学的特性を示す。特定の野菜起源の 、あるＰＧＡ−Ｍｅ−ｘ　（ｘは約５０％）はアセチル基（約２−９重量％）を 含有し、それは一方では、これらポリマーのゲル形成特性を弱めるが、他方、そ れらに著しい張力活性を与え、とりわけ乳化特性（油／水エマルション）をも与 える。

植物中に広範に存在するＰＧＡ−Ｍｅ−ｘはＰＧＡ群と実質上、同じ鎖を有しう るが、鎖のガラクツロン酸残基のＸ％画分はメチルエステル形である。

Ｘ％の値は、このバイオポリマーの抽出に用いた天然起源に依存し、正常な場合 、約１０％から約７５％の範囲内である。メチル化の程度（Ｘ％Ｍｅと表す）に 応じて、ＰＧＡ−Ｍｅ−ｘ群は、カルシウムイオンの非存在下のみならず、例え ば、十分な濃度のノヨ糖の存在下でも、水性媒質中で特徴的なゲル形成特性を示 す。様々なＰＧＡ−Ｍｅ−ｘ群が、まさにこれらの性質のお陰で、食料産業に用 いられている。

脱メトキノル化し、ポリマーの溶解度を増大することに基づくペクチン類の化学 修飾法が知られている（米国特許第４．０１６．３５１号（１９７７年４月５日 発効））。化学的な可能性に関する記述では、ヒドロキシおよび／またはジヒド ロキシ基を介する全反応が考慮された訳ではなく、カルボキシル基のみが標的と された。今日までのところ、ＰＧＡ−Ｍｅ−ｘ試料、特に柑橘類およびヒマワリ のペクチン酸ＰＧＡ−Ｍｅ−ｘ試料を用い、ペクチンの単純な脂肪族アルコール 、ことにエタノール、との部分エステル体の合成が行われたにすぎない［クラチ ノフら（Ｃ，Ｇ、Ｋｒａｔｃｈｎｏｖ　ｅｔ　ａｌ、）　Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ、 Ｒｅｓ、、　８０．３５０　（１９８０）；参考として、ケルテス（Ｚ、　１． 　Ｋｅｒｔｅｓｚ）　、　”Ｔｈｅ　Ｐｅｃｔｉｃ　５ｕｂｓｔａｎｃｅｓ”、 　Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、@Ｎｅ ｖ　Ｙｏｒｋ　（１９５１）；　マクドネルら（Ｒ，ＭｃＤｏｎｎｅｌｌ　ｅｔ 　ａｌ、　）　、＾ｒｃｈ、　Ｂｉｏｃｈｅｍ、、　２８．Q ６０　（１９５０）：およびＨ，Ｄｕｅｌ、　Ｂｅｒ、　Ｓｃｈｗｅｉｚ、　Ｂ ａｔ、　Ｇｅｓ、、　５３．２１９　（１９４３）］　ｏし■ しながら、用いられた合成法（アルコール性鉱酸中、ＰＧＡ−Ｍｅ−ｘ）は重大 な鎖の分解を導き、不純物、過剰なトランスエステル化副反応のために、混合エ ステルを得ることができなかった。

発明の詳細な説明 遊離カルボキシル基の部分エステル化によって電荷密度とＰＧＡおよびＰＧＡ− Ｍｅ−ｘの親水性とを変化させることにより、得られたポリエステル（群）の性 質を、溶液中での溶解性および挙動の両方に関し、そしてゲルおよび／またはフ ィルム形成および／または乳化特性に関して劇的に変化させることが可能である 。

実際、エステル化によってＰＧＡおよびＰＧＡ−Ｍｅ−ｘに疎水性または親水性 官能基を導入することにより、制御された方法でエステル誘導体の有機溶媒また は水性溶媒と混じり合う傾向、並びに混合物の性質そのものに強い影響を及ぼす ことが可能である。

本発明のエステル群の１グループは、アルコール部分が最高３４炭素原子までの 、置換されていない、またはアミノ、ヒドロキシ、メルカプト、アルデヒド、ケ ト、カルボキシル、ヒドロカルビル、ジヒドロカルビルアミノ、エーテル、エス テル、チオエーテル、チオエステル、アセタール、ケタール、カルバルコキシ、 カルバミドおよび１または２個のヒドロカルビル基で置換されたカルバミド基か らなる群から選択される１またはそれ以上の、特に２個の機能的単位で置換され ている、飽和または不飽和脂肪族アルコール（そのような脂肪族アルコールは、 炭素原子鎖中に酸素、硫黄および窒素からなる群から選択される異種原子を有し ていても良い）から導かれているペクチン酸およびベクチニン酸のエステル体、 およびその塩である。

上記のエステル体のサブグループはペクチン酸およびベクチニン酸のエステル体 およびその塩で構成される。ここに、エステル形成するアルコール成分は最高１ ２炭素原子までのアルコールから導かれ、機能的単位で置換されたアルコールの 場合、アミノ、エーテル、エステル、チオエーテル、チオエステル、アセタール 、およびケタール基のヒドロカルビル基はＣ＋　Ｃ４アルキル基であり、置換さ れたエステル化カルボキシル基および置換されたカルバミド基のヒドロカルビル 基はＣ＋　Ｃ＋アルキル基であり、置換されたアミノまたはカルノくミド基は最 高８炭素原子の炭素数のアルキレンアミノまたはアルキレンアミノ〈ミド基であ る。

上記エステル体のサブグループの具体的なエステルとして、エステル形成するア ルコール成分がエチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ −ブチル、アミル、ペンチル、ヘキシル、オクチル、ノニル、デンルまたはドデ ンルアルコールから導かれたものがある。

置換アルコールの内、エチレングリコール、プロピレングリコールまたはブチレ ングリコールのような２価のアルコール、グリセリンのような３価のアルコール 、タルトロン酸のようなアルデヒドアルコール、乳酸、例えば、α−オキシプロ ピオン酸、グリコール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸のようなカルボキシルア ルコール、アミノエタノール、アミノプロパツール、ｎ−アミノブタノールのよ うなアミノアルコール、およびそれらのアミン官能基におけるジメチルおよびジ エチル誘導体、コリン、ピロリジニルエタノール、ピペリジニルエタノール、ピ ペリジニルエタノール、およびｎ−プロピルまたはｎ−ブチルアルコールの対応 する誘導体、モノチオエチレングリコールまたはそのアルキル誘導体、例えばメ ルカプト官能基におけるエチル誘導体が列挙されるべきである。

高級飽和脂肪族アルコールの内、特に言及する価値のあるものは、例えば、セチ ルアルコールおよびミリスチルアルコールであるが、本発明にとって特に重要な ものは、多くの精油に含有され、テルペン類と親和性を有する、１または２個の ２重結合を有する高級不飽和アルコールであり、ントロネロール、ゲラニオール 、ネロール、ネロリドール、リナロール、ファルネソール、フィトールが例示さ れる。

低級不飽和アルコールの内、考慮されるべきは、プロパルギルアルコールである 。

ペクチン酸およびペクチニン酸のグリセリンエステル体およびその塩は、特に言 及されるべきである。

本発明の第２のエステル群は、アルコール成分が、メチル、ヒドロキシおよびハ ロゲンから選択される１−３個の置換基、特に塩素、臭素またはヨウ素によって 置換されていてもよい、唯１個のベンゼン残基を有すると共に、脂肪族鎖が最高 ４個の炭素原子を有し、遊離アミノ基、モノまたはノエチル化アミノ基、ピロリ ノンおよびピペリジン基からなる群から選択される１または２単位によって置換 されていてもよいものであるペクチン酸およびペクチニン酸のエステル体、およ びその塩である。

上記エステル体群のサブグループは、エステル形成するアルコール成分がベンジ ルアルコール、フェネチルアルコール、エフェドリンまたはアドレナリンから導 かれるものである、ペクチン酸およびベクチニン酸エステル体を包含するもので ある。

本発明の第３のエステル体群は、アルコール成分が、最高３４炭素原子までの脂 環式アルコール、脂肪族−脂環式アルコールまたは複素環式アルコールから導か れるペクチン酸およびベクチニン酸のエステル体である。脂環式アルコールは単 環式または多環式のいずれであってもよい。単環式アルコールの内、特に言及す べきは、最高１２炭素原子数のものであり、好ましくは、５−７個の間の炭素原 子を有する環を有し、例えば、メチル、エチル、プロピル、またはイソプロピル 基などの１−３低級アルキル基で置換されていてもよい。このグループの具体的 なアルコールは、ノクロヘキサノール、ノクロヘキサンジオール、１．　２．　 ３−シクロヘキサントリオール、および１．　３．　５−シクロヘキサントリオ ール（フロログルシトール）、イノシトール、ｐ−メタンから導かれるアルコー ル、例えば、カルボメタノール、メントール、αおよびγ−テルピネオール、１ −テルピネオール、４−テルピネオール、およびピペリトール、あるいはこれら 「テルピネオール」として知られているアルコール類の混合物、１．４−および １．８−テルピンである。好ましい脂環式アルコールは、ノクロヘキシルアルコ ールである。本発明のエステル体を得るための多環式脂肪族脂環式アルコールは 、ステロール、コール酸およびステロイド類、例えば性ホルモンおよび合成類似 体、特にコルチコステロイドおよびその誘導体である。即ち、例えば、下記のも のを用いることができる　コレステロール、ジヒドロコレステロール、エビジヒ ドロコレステロール、コブロスタノール、エビコブロスタノール、ノドステロー ル、スティグマステロール、エルゴステロール、コール酸、デオキシコール酸、 リトコール酸、エストリオール、エストラジオール、エキレニン、エキリンおよ びそれらのアルキル誘導体、並びにそれらの１７位におけるエチニルまたはプロ ピニル誘導体、例えば、１７−α−エチニル−エストラジオールまたは７−α− メチル−１７−α−エチニル−エストラジオール、プレグネノロン、プレグナン ジオール、テストステロン、およびその誘導体、例えば１７−α−メチルテスト ステロン、１．２−デヒドロテストステロンおよび１７−α−メチル−１，２− デヒドロテストステロン、テストステロンおよび１．２−デヒドロテストステロ ンの１７位のアルキル誘導体、例えば、１７−α−エチニルテストステロン、１ ７−α−プロピニルテストステロン、ノルゲストレル、ヒドロキシプロゲステロ ン、コルチコステロン、デオキシコロチコステロン、１９−ノルテストステロン 、１９−ツルー１７−α−メチルテストステロンおよび１９−ツルー１７−α− エチニルテストステロン、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾン、プレ ドニゾロン、６−α−メチルプレドニゾロン、フルドロコルチゾン、デキサミタ ゾン、ベータメタシン、バラメタシン、フルメタシン、フルオシノロン、フルプ レドニリデン、クロベータゾル、ベクロメタゾン、アルドステロン、デオキシコ ルチコステロン、アルドステロン、アルファドロン、ボラステロンおよびシブロ チロンのような抗ホルモン類。

本発明に従って用いられる他のアルコール類は、アクセロフトール、ビタミンＤ ２およびり８、アノイリン、ラクトフラビン、チアミンおよびパントテン酸など のビタミンとしてのアルコールである。複素環アルコールの例として、以下のも のに言及することができる。フルフリルアルコールニアトロピン、スコポラミン 、ンンコニン、シンコニジン、キニン、モルフイン、コディン、ナロルフィン、 Ｎ−プチルスコポランモニウムブロミド、アジマリンなどのアルカロイドおよび その誘導体、エフェドリン、イソプロテレノール、エフェドリンなどのフェニル エチルアミン：パーフェナジン、ピボチアンン、カルフェナジン、ホモフェナジ ン、アセトフェナジン、フルフェナジン、Ｎ−ヒドロキシエチルプロメタシンク ロリドなどのフェノチアジン薬物；フルペンチキソール、クロペンチキソールな どのチオキサンチン薬物：メプロフェンジオールなどの抗痙牽剤；オピグラモー ルなどの抗精神病薬；オキシベンジルなどの制吐剤；カルベチジン、フェノベリ ジン、メタドールなどの鎮痛剤：エトドロキシシンなどの催眠薬：ベンズヒドロ ール、ジフェメトキシジンなどの食欲抑制剤；ヒドロキシジンなどのマイナート ランキライザー：ノンナメドリン、ジフィリン、メフエネシン、メトカルバモー ル、クロロフェネンン、２．２−ジエチル−１，３−プロパンジオール　クアイ フェネシン（ｑｕａｉｆｅｎｅｓｉｎ）、イドロンラミドなどの筋弛緩剤：）ピ リダモール、オキシフエドリンなどの冠血管拡張剤、プロパノロール、チモロー ル、ピンドロール、ブプラノロール、アテノロール、メトプロロール、プラクト ロールなどのアドレナリン遮断薬、６−アザウリジン、ンタラビン、フロクスウ リノンなどの抗新生物薬：クロラムフェニコール、チアンフェニコール、エリス ロマイシン、オレアンドマイシン、リンコマイシンなどの抗生物質、イドクスウ リジンなどの抗ウィルス剤：イソニコチニルアルコールなどの末梢血管拡張剤： スロカルビレートなどのカルボニックアンヒドラーゼ阻害剤；チアラミドなどの 抗喘息薬または抗炎症剤、および２−ｐ−スルファニルアニリノエタノールなど のスルファミド剤。

ペクチン酸またはペクチニン酸が完全にエステル化されていない場合、エステル 化の程度は、好ましくは５％から９５％の間であり、１０％から８５％の間であ ることが好ましく、より好ましくは、１５％から７５％の間である。

エステル化の程度はエステル化ペクチンまたはペクチニンの最終用途に応じて調 整されるべきである。

本発明の１個面では、ペクチン酸またはペクチニン酸の全力ルボキ／ル基がエス テル化されている。

ペクチン酸またはペクチニン酸が部分的にのみエステル化されている場合、残る 遊離のカルボキシル基は塩化（塩形成）されていてもよい。塩を形成するイオン は金属イオン、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、およびアンモニ ウムイオンからなる群から選択することができる。塩は有機塩基を用いても形成 される。

塩を形成する金属イオンはナトリウムイオンおよびカリウムイオンなどのアルカ リ金属イオン、およびカリウムイオンおよびマグネシウムイオンなどのアルカリ 土類イオンからなる群から選択することができる。塩を形成する有機塩基は、ア ミノ塩基、特に脂肪族、アリール脂肪族、脂環式または複素環式アミンからなる 群から選択され、塩を形成するアミノ塩基は治療上許容されるものであることが 好ましい。

化学的なエステル化工程は、望ましくは混合エステル体のエステル化度を容易に 制御しながら、生成物を高収率で与えるのみならず、可能な限り鎖長を無傷に維 持することが重要である。鎖長を減少し、分子量を減少させる既知のペクチンの 化学修飾法とは対照的に、本発明方法では、ポリマーの鎖長の減少は、あっても 僅かにすぎない。

さらに、文献記載の方法は制御された混合エステル体の取得、即ち、異なるエス テル残基間の比率が定量的に一定である（例、０．１−０．９）こと、を可能に するものではない。

ここに、本発明範囲内で、使用し易く分解作用がない、ＰＧＡおよびＰＧＡ−Ｍ ｅ−ｘのエステル体の製造のための方法であって、ＰＧＡおよびＰＧＡ−Ｍｅ− ｘの４級アンモニウム塩を、有機溶媒、好ましくは中性溶媒中で通常のエステル 化剤と反応させる方法が発見された。この方法により、ＰＧＡおよびＰＧＡ−Ｍ ｅ−ｘの多数の新規エステル体、特に１価、脂肪族、アリール脂肪族、脂環式お よび複素環式アルコールのエステル体が得られた。

本発明の化学的に新規で独自の方法によれば、ＰＧＡおよびＰＧＡ−Ｍｅ−ｘの ４級アンモニウム塩、好ましくは低級テトラアルキルアンモニウム塩、とりわけ テトラブチルアンモニウム塩、を出発物質とし、Ｎ−メチル−ピロリドン、ジア ルキルスルホキシド、特に低級アルキルジアルキルスルホキシド、中でもジメチ ルスルホキッドのような適当な有機溶媒中でエステル化剤と反応させることによ り、ＰＧＡおよびＰＧＡ−Ｍｅ−ｘのエステル体を都合良（高収率で製造するこ とができる。必ずしも中性溶媒でなく、アルコール、エステル、エステルケトン 、特にアルコールおよび低沸点の脂肪族または複素環式ケトン、例えば、ヘキサ フルオロイソプロパツール、トリフルオロエタノールなどの他の溶媒も考慮すべ きである。

反応は、好ましくは約０℃から１００℃の間、特に約２５℃から７５℃の間、例 えば約３０℃で行うべきである。

エステル化は、好ましくは、上記の溶媒の１つ、例えば、ノメチルスルホキシド に溶解した該アンモニウム塩にエステル化剤を徐々に加えることにより行う。

エステル化剤として、アルキルまたはアリールアルキルハロゲン化物などのアル キル化剤を用いることも可能である。

ＰＧＡまたはＰＧＡ−Ｍｅ−ｘの４級アンモニウム塩は、ＰＧＡまたはＰＧＡ− Ｍｅ−ｘのナトリウム塩と、４級アンモニウム塩基（例えば、テトラブチルアン モニウムイオン）で塩化した樹脂とを水溶液中で反応させることにより調製され る。ＰＧＡまたはＰＧＡ−Ｍｅ−ｘのナトリウム塩は、これら天然産物の汎用版 であり、容易に市販品を購入することができるので、出発物質として用いるのに 便利である。平衡化の後、ＰＧＡまたはＰＧＡ−Ｍｅ−ｘのテトラブチルアンモ ニウム塩の回収は、溶離、次いで、所望によりろ過および凍結乾燥によって行い うる。

これらの塩は上記の有機溶媒に易溶性である。続くエステル化反応に供する前に 、反応系から水または酸素を除去する必要がある。この除去は、乾燥した不活性 なガスを溶液に吹き込むことで行うことができる。この方法により、あらゆる水 と一緒に酸素が除去される。特別の用心のために、フリーラジカル阻害剤として 、３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシアニソールなどのアニソール誘導体を 用いることができる。その後、上で具体的に示したタイプのエステル化剤を徐々 に加えることにより、エステル化を行う。この方法によればエステル化を均一相 で行うことができ、ＰＧＡまたはＰＧＡ−Ｍｅ−ｘのカルボキシル基を所望のエ ステル化率（％）に調整することができる。

カルボキシル基の２またはそれ以上の特定の両分が異なるアルキル（またはアリ ールアルキル）残基でエステル化されたＰＧＡの混合エステル体を得るためには 、上記の反応で、２またはそれ以上の対応するアルキル（またはアリールアルキ ル）ハロゲン化物を、同時または順番に用いることで十分である。

２個のエステル形成基（ｅｓｔｅｒｉｆｙｉｎｇ　ｇｒｏｕｐｓ）を有するペク チン酸またはペクチニン酸のエステル体の製造が特に好ましい。この場合、２個 のエステル形成基のモル比は０１・１と１・０１の間で変化する。エステル形成 基のモル比が０゜２１と１０２の間、好ましくは約１１である混合エステル体の 製造が特に好ましい。これは、部分および全エステル化ペクチン酸およびペクチ ニン酸の両方に適用される。総エステル化度がたとえば６０％で、２個のエステ ル化アルコール基の比率が０５．１ならば、ひとつめのアルコールが２０％のカ ルボキシル基においてエステル化し、２つめのアルコールが４０％のカルボキシ ル基においてエステル化していることを意味する。

上述の製造法の別の態様のひとつは、ジメチルスルホキッドなどの適当な溶媒に 墾濁したＰＧＡまたはＰＧＡ−Ｍｅ−ｘのナトリウム塩またはカリウム塩などの 金属塩を、触媒量の第四アンモニウム塩（特にヨウ化テトラブチルアンモニウム ）の存在下、適当なアルキル化剤と反応させることである。

さらに別の態様においては、ＰＧＡ　（ナトリウム塩など）またはＰＧＡ−Ｍｅ −Ｘ塩（ナトリウム塩など）を、酸型のスルホン樹脂上でイオン交換を行うこと により、酸形状に転換する。次いで、遊離酸形状のＰＧＡを水性水酸化テトラブ チルアンモニウムで中和する。

すべての製造法において、充分に長時間（１〜３日）反応させた後、酢酸エチル またはアセトンなどの非溶剤中で冷却沈殿させることにより、ＰＧＡまたはＰＧ Ａ−Ｍｅ−Ｘのエステル誘導体を反応混合物から回収する。

次に、該誘導体を非溶剤で繰り返し洗浄し、たとえば約５０℃にて減圧乾燥する 。

エステル形成基の性質によって、ＰＧＡの部分エステル体が、容易に水に溶解す る場合がある。この場合、潰食塩水に溶解しくこれによって遊離カルボキシル基 がナトリウムイオンで造塩される）、続いて蒸留水に透析を繰り返すことにより 、誘導体をさらに精製することができる。ＰＧＡ−ナトリウム塩の部分エステル 体は、凍結乾燥により、単離することができる。水溶性でないＰＧＡの部分エス テル体は、ジメチルスルホキッドなどの有機溶媒に溶解することができる。全エ ステル体の場合も同様である。

ＰＧＡおよびＰＧＡ−Ｍｅ−ｘの新規エステル類は、医薬、衛生、化粧および栄 養の分野て有用である。

したがって、本発明のさらに別の態様は、新規エステル類およびその塩類の用途 、および該エステル類または塩類で製造された化粧品、衛生用品、医薬品または 栄養品などの工業的物品および製品が挙げられ、特に乳化剤および増粘剤として の用途である。

エステル形成成分が薬理学的活性アルコールから誘導されるならば、あるいは塩 形成有機塩基が薬理学的活性化合物ならば、ペクチン酸またはペクチニン酸およ びそれらの塩類は医薬組成物の有効成分として使用することができる。薬理学的 活性塩形成有機塩基としては、下記のアゾ化および塩基性薬剤が挙げられるアル カロイド、ペプチド、フェノチア７ン、ベンゾジアゼピン、チオキサンチン、ホ ルモン、ビタミン、抗痙ψ剤、抗精神病薬、制吐薬、麻酔薬、催眠薬、食欲抑制 薬、精神安定剤、筋肉弛緩剤、冠血管拡張剤、抗腫瘍剤、抗生物質、抗菌剤、抗 ウィルス剤、抗マラリャ剤、炭酸脱水素酵素抑制剤、非ステロイド性抗炎症剤、 血管収縮薬、コリン作動作用薬、コリン作動拮抗薬、アドレナリン作動作用薬、 アドレナリン作動拮抗薬および麻薬拮抗薬。

したがって、本発明のさらに他の態様は、活性成分として、薬理学的活性アルコ ールを有するペクチン酸またはベクチニン酸のエステル体、または薬理学的活性 有機塩基から誘導されたペクチン酸またはペクチニン酸のエステル体の塩を含有 する医薬組成物である。

療法に使用する興味深いエステル体は、アルコール成分の薬理学的特性が優れた エステル体であり、すなわち、ステロイド性アルコールなど（コルチゾン型アル コールなど）の薬理学的活性アルコールを有するペクチン酸およびベクチニン酸 エステル体である。これらのエステル体は該アルコールの特性と同質の特性を有 するが、作用の範囲が広い。このような医薬的活性アルコールの公知のエステル と比較においても、本発明の新規エステル体は、よりバランスのとれた、一定で 規則正しい薬理作用を確実に示し、一般に、活性アルコール成分の抑制効果と同 じ効果を著しく示す。

本発明の、特に独創的で有用な態様を表すさらに別の興味深いエステル体は、上 述のエステル体と比較した場合、もっと特徴の混合されたエステル体である。

すなわち、ペクチン酸またはペクチニン酸のカルボキシル基の一方が薬理学的活 性アルコールでエステル化され、他方が薬理学的に不活性または活性が無視でき るようなアルコールでエステル化されているエステルである。エステル形成成分 として、２つのタイプのアルコールを適当な割合で混合することにより、薬理学 的活性アルコールと同様の活性を有し、薬理学的活性アルコールの所望の特徴的 な活性と比較した場合、さらに増加した安定性および生体有効性を有するエステ ル体を得ることができるが、それは薬理学的に不活性な酸のエステル体によるも のである。

さらに別の態様のエステル体は、２つの異なる治療上有効な物質から誘導される 混合特徴を有している。この場合も、エステル体は、部分エステル、すなわち、 幾つかのカルボキシル基のみが２つの異なる治療上有効なアルコール、たとえば コルチゾンステロイドおよび抗生物質から誘導され、他のカルボキシル基が遊離 状態かまたはアルカリ金属など（特にナトリウム）で造塩されたエステル体、あ るいは全エステル体、すなわち、すべてのカルボキシル基が上述のアルコール類 でエステル化されたエステル体である。しかし、３個またはそれ以上のアルコー ル成分を有するエステル体、たとえばカルボキシル基の一部が治療上有効なアル コールでエステル化され、他の部分が別の治療上有効なアルコールでエステル化 され、第３の部分が治療上不活性なアルコールでエステル化され、第４の部分が おそらく金属または治療上有効または不活性な塩基で造塩されているがまたは遊 離状態であるエステル体を製造することが可能である。さらなる本発明の態様は 、有効成分として、薬理学的活性な２価の脂肪族アルコールで一部エステル化さ れたペクチン酸またはベクチニノ酸を含有する医薬組成物である。

有効成分以外に、このような医薬組成物には、経口または非経口投与に適した賦 形剤が含まれてもよい。たとえば、錠剤、ベレット、カプセル剤、座薬、溶液剤 、乳液、水性懸濁液、吸入剤およびその他の適当な投与形態に用いる通常の担体 とともに有効成分を製剤することができる。担体の例としては、グルコース、ラ クトース、アラビアゴム、ゼラチン、マンニトール、スターチ、ケイ酸マグネシ ウム、タルク、および組成物を固体、半固体または液体あるいはマイクロカプセ ル剤の形態に製造するのに適したその他の担体が挙げられ、そしてさらに、補助 剤、安定化剤、増粘剤、着色剤、フレーバーおよび保存剤を本発明組成物に配合 することができる。

活性エステル体またはその塩（これらもまた有効成分となりつる）は、投与にお いて所望の治療効果を生じさせるのに充分な量にて、本発明組成物に含まれる。

活性エステル体および／またはその活性塩の一回の服用量または治療上効果的な 分量は、治療される個々の患者の年令および状況に応じて変化する。

本発明の医薬組成物は、どのような便宜法での投与用としても製剤することがで き、非経口投与、皮下投与、皮肉投与あるいは経口、直腸内、膣内または鼻腔内 投与などの局所または局部投与に応用できる。

本発明のＰＧＡおよびＰＧＡ−Ｍｅ−ｘのエステル類は、ヒトまたは動物に対す る薬理学的活性物質（局部、経口または直腸内作用を有する物質）または植物に 対する特異的生物学的活性を有する物質（除草剤など）のためのビヒクルの製剤 においても利用することができる。

本発明は、前述のＰＧＡおよびＰＧＡ−Ｍｅ−ｘのエステル類およびその塩類の 新規用途およびこれらのエステル類で製造した生成物、特に生物学的活性物質の ビヒクルとして、ＰＧＡまたはＰＧＡ−Ｍｅ−ｘのエステル体またはその塩を含 有する組成物に関するものである。

一種またはそれ以上の生物学的活性物質のビヒクルとして役立つように設計され た製剤において特に、ＰＧＡおよびＰＧＡ−Ｍｅ−ｘの部分エステル類の遊離の カルボキシル基の一部または全部を造塩するために用いた塩基性の薬理学的活性 物質を利用することにより、この結果に到達することができる。

本発明は、化粧品、衛生用品、医薬品、栄養品において、および増粘特性および ／または乳化特性を利用しうる分野において使用される特殊な生成物に対して、 より利用価値の高い効果を有する新規物質群を提供する。生成物の用途に応じて 、これらの効果はもちろん状況により変化する。　−１価のアルコール残基は、 器官で代謝されてグリコールより低毒性の退化生成物となるので、本発明の１価 のアルコールのエステル類の優勢を主張することが重要となる。この状況におい て、生体適合性グリコール（オリゴ−エチレングリコールなど）またはポリヒド ロキシル化物質（グリセロールおよび糖類なと）が除外されることは重要である 。

本発明エステル体の中で特に好ましいサブグループは、毒性置換基を含まないア ルコール、特に脂肪族または脂環式１価アルコールから誘導されたエステル体で ある。

それゆえに、脂肪族または脂環式１価アルコールのエステル体は、上述の用途の うち、特に食品工業において大きな利点を有している。

非常に低毒性の本発明のＰＧＡおよびＰＧＡ−Ｍｅ−ｘの多数のアルコールのエ ステル類は、主に医薬品、化粧品、衛生用品および農業および栄養品の分野にお いて、有効に利用でき、該新規のＰＧＡおよびＰＧＡ−Ｍｅ−ｘのエステル類は 、種々の機能を持つ生体適合性プラスチック物質として使用できる。　したがっ て、たとえばＰＧＡおよび／またはＰＧＡ−Ｍｅ−ｘのエステル類は、衛生用品 に用いる多種多様のポリマー物質（澱粉およびその誘導体、ポリウレタン、ポリ エステル、ポリアミド、ポリシロキサン、幾つかのビニルおよびアクリルポリマ ーなど）用の添加剤として使用でき、得られるポリマー混合物の生体適合性の増 加効果を有する。

化粧品および医薬品の分野では、本発明のＰＧＡおよび／またはＰＧＡ−Ｍｅ− Ｘのエステル類は軟膏剤、クリーム剤および他の型の局所適用医薬あるいは化粧 製品（日暁は止めクリームなど）の製造に使用でき、その場合エステル類は安定 剤または乳化剤として作用する。

医薬品の分野では、本発明のＰＧＡおよび／またはＰＧＡ−Ｍｅ−ｘのエステル 類およびその塩類は、錠剤の崩壌剤または結合剤として使用できるが、しがし、 本発明の特に重要な態様においては、薬理学的活性物質のビヒクルとして使用で きる。

ＰＧＡおよびＰＧＡ−Ｍｅ−ｘの新規エステル類またはその塩類は、他の物質の ビヒクルとして種々の方法で使用でき、特に（これらに限定されるものではない ）。

ＰＧＡおよびＰＧＡ−Ｍｅ−ｘのエステル類またはその塩類は、担体またはプロ ドラッグなど、その語句のすべての意味でのビヒクルとして使用し、化学的また は物理的に活性物質と結合する（たとえば、マイクロスフェア形態など）。

ＰＧＡまたはＰＧＡ−Ｍｅ−ｘの部分エステル体は活性物質で造塩される。

それゆえに、本発明の主要目的物は、脂肪族、アリール脂肪族、脂環式または複 素環式アルコールを有するＰＧＡおよびＰＧＡ−Ｍｅ−ｘの全または部分エステ ル類および該部分エステル類の無機または有機塩基との塩類である。

本発明の第２の目的物は、中性溶媒中、ＰＧＡの第４アンモニウム塩をエステル 化剤で処理し、要すれば、このようにして得られたＰＧＡまたはＰＧＡ−Ｍｅ− Ｘの部分エステル類において、遊離カルボキシル基を予め選択した無機または有 機塩基で造塩することを特徴とする、ＰＧＡおよびＰＧＡ−Ｍｅ−ｘのエステル 類の製造法である。

本発明の第３の目的物は、化粧品分野で使用される物質、薬理学的活性化合物お よび医薬製剤または薬剤（薬理学的活性物質または薬理学的活性物質の組み合わ せを含む）のビヒクルとしてのＰＧＡまたはＰＧＡ−Ｍｅ−ｘのエステル類の使 用、および、ＰＧＡまたはＰＧＡ−Ｍｅ−ｘの全または部分エステル体、ＰＧＡ またはＰＧＡ−Ｍｅ−ｘの部分エステル体と無機または有機塩基との塩類を含み 、他の生体適合性ポリマーとおそらく物理的に結合した運搬ビヒクルである。

このようにして、おそらく無機または有機塩基で造塩された（ここで少なくとも カルボキシル基の１画分が医薬的活性塩基で造塩される）、ペクチン酸またはベ クチニ／酸の部分エステル体によって、医薬組成物または薬剤を構成することが できる。

薬理学的活性物質は、鎮痛薬、麻酔薬、抗炎症剤、血管収縮薬、抗生物質、抗菌 剤および抗ウィルス剤からなる群から選ぶことができる。

本発明の興味深い態様のひとつは、眼科、皮膚科あるいは歯科の分野における、 ペクチン酸またはペクチニン酸の薬理学的活性エステル類またはその塩類の使用 である。

本発明の化粧品は、ペクチン酸またはへクチニン酸のエステル体またはペクチン 酸またはベクチニン酸の部分エステル体の塩を含有し、要すれば、水、乳化剤、 オイル、芳香剤または着色剤などの通常化粧品に使用する他の成分を含有しても よい。本発明の化粧品において、エステル体は、全体的または部分的のどちらで あろうと、治療上および薬理学的に不活性なアルコールから誘導される。

本発明の好ましい化粧品は、最大で１２個の炭素原子からなる脂肪族アルコール から誘導されたエステル体を含む。

本発明の他の態様は、本発明の上記のペクチン酸またはペクチニン酸のエステル 体、または２価の脂肪族アルコールから誘導されたペクチン酸またはペクチニン 酸を含有する衛生用品あるいは外科用品である。

衛生用品または外科用品における本発明の好ましい具体例は、ペクチン酸または ペクチニン酸のエステル類またはその塩類のフィルムまたは糸であり、それらの エステル化および造塩成分の両方は、治療上不活性な物質から誘導される。本発 明のフィルムまたは糸において、ペクチン酸またはペクチニン酸において力ルボ キノル基を全体的にまたは部分的にエステル化するアルコールは、最大炭素数１ ２の脂肪族アルコールである。ペクチン酸またはベクチニン酸のエステル体の糸 は外科手術において縫合糸として使用できる。

本発明のさらに他の態様は、植物および野菜に有益な生物学的活性化合物の担体 あるいは食品の保護包装材料として、農業−栄養分野で使用するためのフィルム 、ノートまたは糸の形状に製造されたペクチン酸またはペクチン酸のエステル類 またはその塩類である。

本発明のフィルム、／−トまたは糸は、ペクチン酸またはベクチニン酸のエステ ル体を有機溶媒に溶解し、その溶液を／−トまたはフィルムに成形、あるいは糸 に紡ぎ、次いで第１の溶媒に可溶の第２の適当な有機あるいは水性溶媒で処理し て第１の有機溶媒を除去することからなる操作で製造することができる。フィル ム、ノートまたは糸は該第２溶媒に可溶であってはならない。好ましい第１の溶 媒はジメチルスルホキッドである。

ＰＧＡまたはＰＧＡ−Ｍｅ−ｘのエステル体をすりつぶして、空気中に懸濁させ ておくように十分に小さい粒子径、たとえば粒子径２５０１以下、好まくは１０ ０ｎ以下、特に好ましくは１０〜５ＯＩｌ園の粉末にして微粒を製造することが できる。次いで、粉末粒子に造粒液（代表的な造粒液は、濃度０１〜３％Ｗ／Ｖ 。

好ましくは０５％Ｗ／Ｖのアルギン酸ナトリウムを含有する水である）を吹き付 けることによって、造粒することができる。造粒前に、粉末を造粒生成物に通常 使用される他の成分、たとえば、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン 、セルロース誘導体などと混合することができる。造粒の結果満足できる粒子径 かえられたら、粒子を温風などで乾燥する。

ペクチン酸およびペクチニン酸のエステル類の興味深い用途が、マイクロスフェ アの製剤に存在する。マイクロスフェアは単独成分として該エステル類またはそ の塩類を含むことができ、あるいは本発明の一種あるいはそれ以上のエステル類 またはその塩類に加えて他の成分を含むことができる。本発明エステル体または その塩でない成分は、薬理学的活性物質であり、先に述べた物質から選択され、 特にインシュリンが好ましい。本発明のエステル類および、要すれば、他の成分 から製造されたマイクロスフェアは生医学分野または農業−栄養分野で使用しう る。本発明のエステル類またはその塩類を含むマイクロスフェアは、該エステル 体またはその塩を５〜ｌＯ％／重量の濃度で１１ｇ媒、特にジメチルスルホキッ ドなどの中性溶媒に溶解し、そこに薬理学的活性物質などの他の成分を加え（要 すれば溶解状態にて）ることにより、製造することができる。次いで、そのよう にして製造した液相（不連続相）を、鉱物油などからなる連続層中、本明細書に 記載の界面活性剤によって乳化することができる。乳化が完了したとき、本発明 のエステル体および任！の他の成分が溶解しないが、不連続相の溶媒を抽出する ことができる液体を撹拌しながら加える。液体相の量は、全乳液体積の約２．５ 倍が好ましい。不連続相溶媒が抽出されると、不連続相の乳化生成物（粗マイク ロスフェア）を単離し、乾燥することができる。

本発明エステル体がマイクロスフェアにおいて単独成分ならば、薬理学的活性成 分（イン／ニリンなど）などの有効成分などの追加の成分を、適当な媒体に懸濁 した粗マイクロスフェアに加えることができる。次いで、形成した生成物を単離 し、乾燥することができる。

本発明エステル類または塩類の別の用途は、食品添加物である。エステル類は増 粘剤、保存剤、乳化剤、安定化剤またはゲル化剤として使用することができる。

たとえば、水に溶解した（約１％Ｗ／Ｖ）、脂肪族部分が１０〜１２個の炭素原 子を有する本発明のＰＧＡまたはＰＧＡ−Ｍｅ−ｘの脂肪族部分エステル体は、 非常に安定な水中油型乳剤を形成することができる（例えば、約２０％ｗ／ｖ落 花生油含有）。同じ部分エステル体は、泡立つという別の性質も示す。ＰＧＡの 部分ベンノルエステル体を７０〜８０℃にて水に溶解しく約１％Ｗ／Ｖ）、カル シウム塩を加えて、水性ゲルを製造することができる（例えば、ＣａＣ１ｔ、約 １％Ｗ／Ｖ）。次いで、混合物をゆっくりと冷却して（約２４時間）ゲルにする 。

新規エステル類の医薬組成物を製剤する場合、有効成分に対応する処方で使用す る。−例として、薬理学的活性成分が、エステル形成アルコールとして用いるス テロイド性アルコールである医薬組成物について述べる。このような組成物はス テロイド性アルコールの公知の用途に対応する処方で使用される。

本発明は次の実施例でさらに詳しく説明されるが、それによって本発明の範囲が 限定されるものではない。

ＰＧＡに関するデータは、ガラクトース酸の９７重量％であるＰＧＡサンプルに ついてのものである。実際、電位差計で測定したサンプル（ナトリウム塩）の当 量は２００であった。上述したものと同じ特徴をもつサンプルはシグメ・ケミカ ル・コーポレイション（セントルイス、ＭＯ，米国）から入手した。

ＰＧＡ−Ｍｅ−ｘに関するデータは、ＰＧＡ−Ｍｅ−ｘ　（ｘ＝３５％）のサン プルについてのものである。電位差計で測定したサンプルの当量（ナトリウム塩 、８０％のポリガラクトース酸および２０％の他の糖類を含有）は、３８６であ った。同じ特徴をもつサンプルはカサルピナ（Ｃａｓａｌｐｉｎａ）から入手し た。

次の実施例は本発明のペクチン酸およびペクチニン酸のエステル類の製造法の解 説にすぎない。

実施例Ｉ ＰＧＡ及びＰＧＡ−Ｍｅ−ｘのテトラブチルアンモニウム塩の製造ｉ）Ｈ十型の 強酸イオン交換樹脂Ｄｏｖｅｘ　５０　Ｘ　８の９５０　ｍｅｑと等価な６００ ｍ１を撹拌下に水酸化テトラブチルアンモニウム１．ＯＮの水溶液と接触させ、 それをテトラブチルアンモニウム（ＴＢＡ）型に変換した。

１００閤ｅｑと等価なＰＧＡ　（ナトリウム塩）２０ｇを、先に詳述したように して調製した樹脂を含有するカラムに通した。

溶出液を採取し、濾過し、凍結乾燥した。これにより、ＰＧＡ−ＴＢＡ３６ｇが 得られた（収率８７％）。

ｉｉ）　ＰＧＡ−ＴＢＡを入手するための別の手法は次の通りである：　１００ ゜Ｑ　ｍｅｑと等価な乾燥ＰＧＡ　（ナトリウム塩）２０．０ｇ試料を蒸留水１ ０００ｍｌ中に可溶化する。得られた溶液を酸型の強酸イオン交換樹脂６００ｍ １（９５Ｏｍｅｑと等価）を含有するカラムに通す。

得られた溶出液を、１．５Ｍ水酸化テトラブチルアンモニウムによって注意して 中和し、次いで濾過し、凍結乾燥する。収量：３５．７ｇ（理論収量の８７％に 等しい）。

ｔｉ）　ＰＧＡ　Ｍｅ　ｘ　（ここにＸ＝３５、ナトリウム塩）３０．０ｇ　（ ７８＋＋ｅｑと等価）を蒸留水１０００Ｗ１１中で可溶化させる。得られた溶液 を、酸型の強酸イオン交換樹脂６００ｍ１（９５０■ｅｑと等価）を含有するカ ラムに通す。

得られた溶出液を、１．５Ｍ水酸化テトラブチルアンモニウムによって注意して 中和し、次いで濾過し、凍結乾燥する。収量：３９．Ｏｇ（理論収量の８５％に 等しい）。

寒旌匹７ ベンンルエステル型のカルボキシル基８５％を含有するＰＧＡの（部分）ニス□ チル体の製造 純粋な窒素流の存在下、２５℃にて、実施例１の（１）により入手しｔこＰＧＡ のテトラブチルアンモニウム塩３５．　４ｇ　（８４＋１ｅｑ）を無水ツメチル スルホキッド３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシアニソール（遊離ラジカル インヒビター）２ｇを加え、純粋な窒素を１２時間泡立たせる。

ベンノル・プロミド１７．５２ｇ　（１０２閤ｅｑ）を加える。得られた溶液を ２５℃にて２日間、３７℃にて１日、充分に振盪させる。

過剰の冷凍酢酸エチル（約Ｏ℃）中にこの反応混合物を撹拌下に液加により注ぎ 、次いでさらに１時間振盪した。

沈澱物を濾過し、過剰の酢酸エチルで洗浄し、次いでエタノール／水玉：１中、 ３％の塩化ナトリウム溶液と共に撹拌することにより、エステル化されていない カルボキシル基をナトリウム塩に変換した。

沈澱物を再び濾過し、エタノール／水１　１、エタノール及びアセトンによる連 続洗浄を繰り返した。

次いで、得られた沈澱物を採取し、４０℃にて４８時間減圧乾燥した。このよう にして生成物１７．０ｇを入手した。

ＰＧＡ誘導体のエステル化の程度の定量的測定はＮＭＲ及びガスクロマトグラベ ンノルエステル型のカルボキシル基５０％を含有するＰＧＡの部分エステル体の 製造 純粋な窒素流の存在下、２５℃にて、ＰＧＡのテトラブチルアンモニウム塩１０ 、９ｇ　（２６．　Ｏｍｅｑ）を無水ＤＭＳ０１４０ｍＡ’中で可溶化させる。

３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシアニソール０　７ｇを加え、純粋な窒素 流を維持させ、次いで得られた溶液を１２時間振盪させた。

ベンジル・プロミド２．　２ｇ　（１３＋ｅｅｑ）を加える。得られた溶液を２ ５℃にて４８時間、そして３７℃にて２４時間、充分に振盪させる。

過剰の冷凍酢酸エチル（約０℃）中にこの反応混合物を撹拌下に液加により注ぎ 、次いで約１時間振盪する。生成した沈澱物を濾過し、過剰の酢酸エチルで洗浄 し、次いで水／エタノール１　１中、１％のテトラブチルアンモニウム・プロミ ド溶液と共に撹拌することにより遊離のカルボキシル基を独占的にテトラブチル アンモニウム塩の形態とし、それにより、以後のＮＭＲ分析の際にＤＭＳＯに容 易に可溶化する試料を人手した。

得られた試料をアセトンで洗浄し、４５℃にて４８時間減圧乾燥した。収量７ｇ 。

ＰＧＡ誘導体のエステル化の程度の定量的測定はガスクロマトグラフィー及びＮ ＭＲによって行った。

純粋な窒素流の存在下、２５℃にて、ＰＧＡのテトラブチルアンモニウム塩９゜ ７ｇ　（２３，１園ｅｑ）を無水ＤＭＳＯＩＯ（ｂｌ中で可溶化させる。

３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシアニソール０．５ｇを加え、純粋な窒素 流を１２時間維持させた。

ｎ−デンル・ヨーダイト０．　９３ｇ　（３，５ｓｅｑ）を加える。得られた溶 液を２５℃にて４８時間、３７℃にて２４時間、充分に振盪させる。

過剰の冷凍アセトン（約０℃）中にこの反応混合物を液加し、約１時間撹拌する 。

沈澱物を濾過し、過剰のアセトンで洗浄し、次いで３％の塩化ナトリウム水溶液 と共に撹拌することにより、エステル化されていないすべての基をナトリウム塩 に変換した。

蒸留水に対して透析した生成物は、凍結乾燥によって分離される水に容易に可溶 化することが判明した。収量：４７ｇ０ＰＧＡ誘導体のエステル化の程度の定量 的測定はガスクロマトグラフィーによっ純粋な窒素流の存在下、２５℃にて、Ｐ ＧＡのテトラブチルアンモニウム塩１゜Ｏｇ　（２，４園ｅｑ）を無水ＤＭＳ０ ３０ｇ＃中テ可溶化サセルす３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシアニソール ０．１５ｇを加え、純粋な窒素流を１２時間維持させた。

ベンジル・プロミド０．　３ｇ　（１，８■ｅｑ）及びエチル・ヨーダイト０． ２８ｇ　（１，８＋＋ｅｑ）を加える。得られた溶液を２５℃にて４８時間、３ ７℃にて２４時間、充分に振盪させる。

過剰の冷凍アセトン（約０℃）中にこの反応混合物を撹拌下に液加により加え、 次いで得られた混合物を約１時間振盪させる。

沈澱物を濾過し、過剰のアセトンで洗浄し、次いで４５℃にて４８時間減圧乾燥 する。収量　０．５ｇ０ ＰＧＡ誘導体のエステル化の程度の定量的測定はＮＭＲ及びガスクロマトグラフ ィーによって行った。

実施例６ ＰＧＡ−Ｍｅ−ｘのベンジルエステル（Ｂｚ）（ｘ＝３５、及びベンジルエステ ル＝６５）の製造 純粋な窒素流の存在下、２５℃にて、ＰＧＡ−Ｍｅ３５のテトラブチルアンモニ ウム塩１．　２５ｇ　（２，０園ｅｑ）を無水ＤＭＳ０５０ｍ１中で可溶化させ る。

３−　ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシアニソール０．２５ｇを加え、純粋な 窒素流を１２時間維持させた。

ベンジル・プロミド０．　７ｇ　（４，Ｏｍｅｑ）を加える。得られた溶液を２ ５℃にて４８時間、３７℃にて２４時間、充分に振盪させる。過剰の冷凍アセト ン（約θ℃）中にこの反応混合物を液加により加え、次いで得られた混合物を約 １時間振盪させる。

沈澱物を濾過し、過剰のアセトンで洗浄し、次いで４５℃にて４８時間減圧乾燥 する。収量：０．７５ｇ。

試料の鎖に沿って存在するベンジル基の定量的測定は、ＮＭＲ分析及びガスクロ マトグラフィーによって行った。

実施例４にて製造した誘導体の水性媒質中における泡立ち特性実施例４の生成物 ３０ＩＩｇを水２０１１に溶解し、気密栓を有する較正１００雪ｌチユーブ中に て３０秒間激しく、得られた溶液を振盪させた。

１０秒後に測定された泡の量とその下部の液体相の量との比率は２．５であった 。その泡は、容量は減っても数日持続した。

塩化ナトリウムを溶液に添加すると、その溶液は濁ったが、泡の量にはたいして 影響を与えなかった。

実施例８ ＰＧＡの部分エステルから微小球（マイクロスフェア）を製造する方法実施例２ に記載したＰＧＡの部分エステルをジメチルスルホキシドなどの非プロトン系溶 媒中に、５−１０重量／容量％、一般には７％Ｗ／Ｖの濃度で溶解した。このポ リマーが可溶化したなら、ヒトインスリンなどのポリペプチドを設定濃度、ここ ではポリマー１ｍｇ当たり５１Ｕでその溶液に加える。得られた混合物は以後、 不連続相と呼称する。同時に、非イオン性界面活性剤、アルラセル（ａｒｌａｃ ｅｌ）を１％ｗ／ｖで含有する高い粘稠性の鉱油の混合物をリアクター内で調製 した。

この混合物は以後、連続相と呼称する。それを制御温度２５℃に維持させ、１゜ ００ＯＲＰＭの速度で攪拌し、その間、上記の不連続相を連続相に加えた。

これらの条件下では、２つの相の乳化は即座である。これら２つの相（不連続及 び連続）の比率は約１１６である。１５分撹拌した後、酢酸エチルを加える。

この溶媒は上記２つの乳化相と完全に混和することができるが、ポリマー又はヒ トインスリンポリペプチドのための溶媒ではない。ＤＭＳＯを完全に抽出するに は、抽出溶媒の量は乳化液総量の２５倍とすべきであることが示された。抽出を 行うには、撹拌速度は１．４００−１．５０ＯＲＰＭ、１０分と設定すべきであ り、次いで５００ＲＰＭに減少させる。このようにして得られた懸濁液を、撹拌 を続行しながらスクリューポンプでくみ出し、フィルタープレスにまで送り、そ こで圧力を１気圧に設定する。濾過を行ったなら、ｎ−ヘキサンをくみ出してそ のフィルターに送るが、それは、調製物を乾燥し、また微小球の表面に存在し得 るあり得る残余の界面活性剤を可溶化するという二重の作用を有している溶媒で ある。次いで、得られた生成物を適当な容器中に採取し、４℃で保存する。

上記の作動条件では、平均粒子サイズは１５β曹であった。

取り込まれたインスリン量は微小球１冒ｇ当たり４１Ｕであった。

実施例２に記載したＰＧＡの部分エステルをジメチルスルホキシドなどの非プロ トン系溶媒中に、５−１０重量／容量％、一般には７％Ｗ／Ｖの濃度で溶解した 。得られた溶液を以後、不連続相と呼称する。同時に、非イオン性界面活性剤、 アルラセル（ａｒｌａｃｅｌ）を１％ｗ／ｖで含有する高い粘稠性の鉱油の混合 物をリアクター内で調製した。

この混合物を以後、連続相と呼称する。この混合物を２５℃に維持し、１．００ ０ＲＰＭの速度で撹拌し、上記のようにして製造した不連続相をその混合物に加 えた。

これらの条件下では、２つの相の乳化は即座である。これら２つの相（連続及び 不連続）の比率は約１：１６である。

１５分撹拌した後、酢酸エチルを加える。

この溶媒は上記２つの乳化相と完全に混和することができるが、上記のポリマー のための溶媒ではない。ＤＭＳＯを完全に抽出するには、抽出溶媒の量は乳化液 総量の２５倍とすべきであることが示された。抽出を行うには、撹拌速度は１． ４００−１．５０ＯＲＰＭ、１０分と設定すべきであり、次いで５００ＲＰＭに 減少させる。このようにして得られた懸濁液の撹拌を続行しながら、その懸濁液 をスクリューポンプでくみ出し、フィルタープレスにまで送り、そこで圧力を１ 気圧に設定する。濾過を行ったなら、ｎ−ヘキサンをくみ出してそのフィルター に送るが、それは、調製物を乾燥し、また微小球の表面に存在し得るあり得る残 余の界面活性剤を可溶化するという二重の作用を有している溶媒である。次いて 、得られた生成物を適当な容器中に採取し、４℃で保存する。

このようにして得られた微小球を、懸濁する微小球１ｍｇ当たり５１ＴＪのタン バク質力価を与える濃度のインスリンを含有するリン酸緩衝液の溶液中に警濁す る。半自動系によって１５分間撹拌した後、懸濁液が完全に凍結するまで、その 容器を液体窒素中に浸漬する。

凍結したなら、２４時間凍結乾燥し、次いで凍結乾燥した生成物を４℃で保存す る。

取り込まれたインスリン量は微小球１諺ｇ当たり５１Ｕであった。

実施例２に記載のようにして製造したＰＧＡの部分エステルを流動層グラニユレ ータ−中で顆粒化した。

顆粒を形成すべきポリマーを１０−５０ミクロンの粒子サイズにまで粉砕する。

このようにして入手した粉末をリアクター中に導入し、空気による渦巻き！濁を 維持し、均一な混合物を入手した。５分後、約０５％ｗ／ｖの濃度でアルギン酸 ナトリウムを含有する水である顆粒化液の溶液を上記の懸濁物に噴霧した。ポリ マー粒子は、縮合核として働く水滴の回りにゆっくりと広がる。

この最後の工程の間に空気を１００℃にまで加熱し、形成している顆粒から水分 を蒸発させ、最終産物として乾燥顆粒を入手した。アトマイザ−（噴霧器）の寸 法及び噴霧圧に応じて、０．　５１．及び１５１の寸法を有する顆粒を入手する ことができる。

実施例１１ ＰＧＡ又はＰＧＡ−Ｍｅ−ｘのエステル及び添加物の無刺激混合物（ｂｌａｎｄ 　ｌｌ１ｘｔｕｒｅｓ）を基礎とするｕ粒の製造 実施例２に記載のようにして製造したＰＧＡの部分エステルを流動層グラニユレ ータ−によって顆粒化した。

顆粒を形成すべきポリマーを１０−５０ミクロンの粒子サイズにまで粉砕する。

このようにして入手した粉末を、顆粒化産物に普通に使用される賦形剤、例えば アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、セルロース誘導体などと共にリ アクター中に導入し、空気による渦巻き懸濁を維持し、均一な混合物を入手した 。

５分後、約０５％Ｗ／Ｖの濃度でアルギン酸ナトリウムを含有する水である顆粒 化液の溶液を上記の懸濁物に噴霧した。ポリマー粒子は、縮合核として働く水滴 の回りにゆっくりと広がる。

この最後の工程の間に空気を１００℃にまで加熱し、形成している顆粒から水分 を蒸発させ、最終産物として乾燥顆粒を入手した。アトマイザ−（噴霧器）の寸 法及び噴霧圧に応じて、０５ｍｌ及び１．　５．、の寸法を有する顆粒を入手す る実施例４に記載の誘導体の水性媒質中における乳化特性実施例４に記載の誘導 体を１重量％含有する水溶液５ｍｌにピーナツ油０．５冒ｌを加えた。

この混合物をバイブラセル音波処理装置（Ｖｉｂｒａｃｅｌｌ　５ｏｎｉｃａｔ ｏｒ）　［５ｏｎｉｃｓ　＆　Ｍａｔｅｒｉａｌｓ、　ＵＳ＾］で処理し、最小 出力で約３分間音波処理することによりエマルジョンを作成する。

このエマルジョン（乳剤）は４℃で保存すると４０日にわたって安定であること が判明した。

国際調査報告　ｂｒＴノ【口。１ノｆｌｌ’ｌｌ’１７ｃ、、−１−、、、ＰＣ Ｔ／ＥＰ　９３１０００７５フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，リ　識別記号　庁内整理番号Ｃ０９Ｋ　３１００　 １０３　Ｌ　９１５５〜４ＨＣ１１Ｄ　３／２２　９１６０−４８ （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＰＴ、ＳＥ） 、０Ａ（ＢＰ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、　ＣＩ、　ＣＭ、　ＧＡ、　ＧＮ、　ＭＬ、 　ＭＲ，ＳＮ、　ＴＤ。

ＴＧ）、　ＡＴ、　ＡＵ、ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ、　ＣＨ。

ＣＺ、ＤＥ、ＤＫ、ＥＳ、ＦＩ、ＧＢ、ＨＵ、ＪＰ、ＫＰ、　ＫＲ，ＬＫ、　Ｌ Ｕ、　ｋｉＧ、　ＭＮ、　ＭＷ、　ＮＬ、　ＮＯ、ＮＺ、ＰＬ、Ｒ○、ＲＵ、Ｓ Ｄ、ＳＥ、ＳＫ、ＵＡＩ

Claims (60)

【特許請求の範囲】
1. １．エステル形成成分が脂肪族、アリ−ル脂肪族、脂環式及び複素環式アルコ− ルから誘導される全体的に又は部分的にエステル化されているペクチン酸及びペ クチニン酸、及びそのような部分的エステル化ペクチン酸及びペクチニン酸の無 機又は有機塩基との塩。
2. ２．エステル形成成分が、アミノ、ヒドロキシ、メルカプト、アルデヒド、ケト 、カルボキシル、ヒドロカルビルー及びジヒドロカルビルアミノ、エーテル、エ ステル、チオエーテル、チオエステル、アセタール、ケタール、カルバルコキシ 、カルバミド及び、１つもしくは２つのヒドロカルビル基によって置換されてい るカルバミドの中から選ばれる１つもしくは２つの機能的単位によって置換され 、又は置換されていない最大３４個の炭素原子数を有する脂肪族アルコールであ って、その炭素原子鎖内が酸素、硫黄及び窒素の中から選ばれるヘテロ原子に介 在されていることがある該脂肪族アルコール、から誘導されたものである、請求 項１に記載のペクチン酸及びペクチニン酸のエステル体及びその塩。
3. ３．エステル形成アルコール成分が最大１２個の炭素原子数を有するアルコール から誘導されたものであり、機能的単位によって置換されているアルコールの場 合は、アミノ、エーテル、エステル、チオエーテル、チオエステル、アセタール 、ケタール基のヒドロカルピル基がＣｌ−Ｃ４アルキル基であり、置換するエス テル化されたカルボキシル基及び置換されたカルバミド基のヒドロカルビル基が Ｃｌ−Ｃ４アルキル基であり、置換されたアミノ又はカルバミド基が最大８個の 炭素原子数を有するアルキレンアミノ又はアルキレンカルバミドであってもよい 、請求項２に記載のペクチン酸及びペクチニン酸のエステル体及びその塩。
4. ４．エステル形成アルコール成分がエチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ ル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、アミル、ペンチル、ヘキシル、オクチル、 ノニル、デシル又はドデシルアルコールから誘導されたものである、請求項３に 記載のペクチン酸及びペクチニン酸のエステル体及びその塩。
5. ５．エステル形成アルコール成分がグリセリンから誘導されたものである、請求 項３に記載のペクチン酸及びペクチニン酸のエステル体及びその塩。
6. ６．エステル形成アリール脂肪族アルコール成分が、１つのペンゼン残基のみを 有し、脂肪族鎖が最大４個の炭素原子数を有しているアルコールであって、該ペ ンゼン残基がメチル、ヒドロキシ及びハロゲンの中から選ばれる１−３個の置換 分によって置換されることがあり、該脂肪族鎖が遊離アミノ基、モノ−又はジエ チル化アミノ基、ピロリジン及びピペリジン基の中から選ばれる１つ又は２つの 基によって置換されていることある核アルコール、から誘導されたものである、 請求項１に記載のペクチン酸及びペクチニン酸のエステル体及びその塩。
7. ７．アルコール成分がペンジルアルコール、フェネチルアルコール、エフェドリ ン又はアドレナリンから誘導されたものである、請求項６に記載のペクチン酸及 びペクチニン酸のエステル体及びその塩。
8. ８．アルコール成分が脂環式又は脂肪族−脂環式又は複素環式アルコールから誘 導されたものであり、それぞれが最大３４個の炭素原子数を有する単環式又は多 環式である、請求項１に記載のペクチン酸及びペクチニン酸のエステル体及びそ の塩。
9. ９．ペクチン酸及びペクチニン酸のカルボキシル基のすべてがエステル化されて いる、請求項１から８までのいずれかに記載のペクチン酸及びペクチニン酸のエ ステル体。
10. １０．ペクチン酸及びペクチニン酸の全力ルボキシル基の少なくとも５％であっ て多くとも９５％がエステル化されている、請求項１から８までのいずれかに記 載のペクチン酸及びペクチニン酸のエステル体及びその塩。
11. １１．エステル形成アルコール成分が１個よりも多いアルコールから誘導されて いる、請求項１から８までのいずれかに記載のペクチン酸及びペクチニン酸のエ ステル体及びその塩。
12. １２．２つの別個のエステル形成する基を有し、咳別個のエステル基の数の比率 が０．１：１から１：０．１に変動する、請求項１１に記載のペクチン酸及びペ クチニン酸のエステル体及びその塩。
13. １３．請求項１から１２までのいずれかに記載の部分的エステル化ペクチン酸及 びペクチニン酸の非エステル化カルボキシル基における、アルカリ金属、アルカ リ土類金属、アンモニア又は有機塩基から誘導される塩。
14. １４．ナトリウム塩、アンモニウム塩及びマグネシウム塩の中から選ばれる、請 求項１３に記載の塩。
15. １５．脂肪族、アリール脂肪族、脂現式、又は複素現式アミンから誘導される、 請求項１３に記載の塩。
16. １６．アミンが治療学的に許容できる、請求項１５に記載の塩。
17. １７．請求項１に記載のエステル体又はその塩の中の１つを活性成分として、賦 形剤と共に含有する医薬組成物。
18. １８．エステル形成アルコール成分が薬理学的に活性なアルコールから誘導され る、請求項１７に記載の医薬組成物。
19. １９．部分エステル体の塩が薬理学的に活性な化合物から形成されている、請求 項１７に記載の医薬組成物。
20. ２０．腸管外投与用の請求項１７に記載の医薬組成物。
21. ２１．皮下投与用の請求項１７に記載の医薬組成物。
22. ２２．部分又は局所又は皮下投与用の請求項１７に記載の医薬組成物。
23. ２３．口、直腸、腔、又は鼻腔投与用の請求項１７に記載の医薬組成物。
24. ２４．薬理学的に活性な物質又は薬理学的に活性な物質の会合体：及び、ペクチ ン酸又はペクチニン酸の全エステル体又は部分エステル体又は部分エステル体と 無機もしくは有機塩基との塩から構成される担持ビヒクル、を含有する医薬組成 物。
25. ２５．無機又は有機塩基によって塩形成されていることあるペクチン酸又はペク チニン酸の部分エステルであって、少なくともカルボキシル基の官能基は治療学 的に活性な塩基と塩形成している該部分エステルから構成される医薬組成物。
26. ２６．薬理学的に活性な物質が局所用である、請求項２４又は２５に記載の医薬 組成物。
27. ２７．薬理学的に活性な物質が鎮痛用又は麻酔用である請求項２４から２６のい ずれかに記載の医薬組成物。
28. ２８．薬理学的に活性な物質が抗炎症薬である請求項２４から２６のいずれかに 記載の医薬組成物。
29. ２９．薬理学的に活性な物質が血管収縮薬である請求項２４から２６のいずれか に記載の医薬組成物。
30. ３０．薬理学的に活性な物質が抗生物質／抗細菌薬である請求項２４から２６の いずれかに記載の医薬組成物。
31. ３１．薬理学的に活性な物質が抗ウイルス薬である請求項２４から２６のいずれ かに記載の医薬組成物。
32. ３２．請求項１から１６までのいずれかに記載の多価脂肪族アルコ−ルから誘導 されるペクチン酸又はペクチニン酸の部分エステルにおける、医薬組成物を調製 する際の用途。
33. ３３．請求項１から１６までのいずれかに記載のペクチン酸又はペクチニン酸の エステル体又はその塩の１つを含有する化粧品。
34. ３４．ペクチン酸又はペクチニン酸のエステル体が治療学的かつ薬理学的に不活 性なアルコールから誘導されたものである、請求項３３に記載の化粧品。
35. ３５．ペクチン酸又はペクチニン酸のエステル体が最大１２個の炭素原子数を有 する脂肪族アルコールから誘導されたものである請求項３３又は３４に記載の化 粧品。
36. ３６．請求項１から１６までのいずれかに記載のペクチン酸又はペクチニン酸の エステル体又はその塩の１つを含有する衛生又は外科用品。
37. ３７．治療学的に不活性なアルコールから誘導されたペクチン酸又はベクチニン 酸のエステル体のフィルムから構成される、請求項３６に記載の衛生又は外科用 品。
38. ３８．治療学的に不活性なアルコールから誘導されたペクチン酸又はペクチニン 酸のエステル体の糸から構成される、請求項３６に記載の衛生又は外科用品。
39. ３９．最大１２個の炭素原子数を有する脂肪族アルコールから誘導される、請求 項３７又は３８に記載のペクチン酸又はペクチニン酸のエステル体のフィルム及 び糸。
40. ４０．請求項３９に記載のペクチン酸又はペクチニン酸エステル体のフィルムの 農芸一栄養学方面における用途。
41. ４１．請求項３９に記載のペクチン酸又はペクチニン酸エステル体の糸の外科手 術の際の縫合糸としての用途。
42. ４２．ペクチン酸又はペクチニン酸のエステル体を第１の有機溶媒に溶解し、得 られた溶液をシート又はフィルムに成形するか又は紡いで糸にし、次いで第１の 溶媒が可溶性でありかつ該エステル体が不溶性である第２の適当な有機溶媒又は 水性溶媒で処理して第１の有機溶媒を除去することを特徴とする、請求項３９に 記載のペクチン酸又はペクチニン酸のエステル体のフィルム又は糸を製造する方 法。
43. ４３．ジメチルスルホキシドを第１の溶媒として使用する請求項４２に記載の方 法。
44. ４４．請求項１から１６までのいずれかに記載のペクチン酸又はペクチニン酸の エステル体又はその塩の１つを含有するペクチン酸又はペクチニン酸のエステル 体の徴小球。
45. ４５．請求項４４に記載のペクチン酸又はペクチニン酸エステル体の徴小球の生 体医療方面における用途。
46. ４６．請求項４４に記載のペクチン酸又はペクチニン酸エステル体の微小球の農 芸一栄養学方面における用途。
47. ４７．１つ又はそれ以上の化学的又は生物学的成分を微小球に取り込ませる工程 を包含する、請求項４４に記載のペクチン酸又はペクチニン酸のエステル体の微 小球を製造する方法。
48. ４８．請求項１から１６までのいずれかに記載のペクチン酸又はペクチニン酸の エステル体の１つ又はそれ以上を含有する食料品。
49. ４９．請求項１から１６までのいずれかに記載のペクチン酸又はペクチニン酸の エステル体の１つ又はそれ以上を含有する、織物、印刷及び製紙業において工業 的に利用できる製品。
50. ５０．請求項１から１６までのいずれかに記載のペクチン酸又はペクチニン酸の エステル体の１つ又はそれ以上を含有する日常品及び洗剤。
51. ５１．ペクチン酸又はペクチニン酸のエステル体をゲル化剤として含有する請求 項４８に記載の食料品。
52. ５２．ペクチン酸又はペクチニン酸のエステル体を保存剤として含有する請求項 ４８に記載の食料品。
53. ５３．ペクチン酸又はペクチニン酸のエステル体を乳化剤又は乳剤安定化剤とし て含有する請求項４８に記載の食料品。
54. ５４．ペクチン酸又はペクチニン酸のエステル体を乳化剤として含有する非栄養 性の工業的製品。
55. ５５．ペクチン酸又はペクチニン酸のエステル体を泡立て剤として含有する工業 的製品。
56. ５６．ペクチン酸又はペクチニン酸の４級アンモニウム塩を有機溶媒中にてエス テル化剤と反応させ、要すれば得られたエステル体中における遊離カルボキシル 基を塩形成させることを特徴とする、ペクチン酸又はペクチニン酸のエステル体 を製造する方法。
57. ５７．有機溶媒が非プロトン系溶媒である請求項５６に記載の方法。
58. ５８．非プロトン系溶媒がジメチルスルホキシドである請求項５７に記載の方法 。
59. ５９．低級テトラアルキルアンモこウム塩を出発アンモニウム塩として使用する 請求項５６に記載の方法。
60. ６０．４級アンモニウム塩がテトラブチルアンモニウム塩である請求項５６に記 載の方法。