KR100532562B1 - 주사제로 인체주입이 가능한 스펀지구조를 갖는 고체키토산분말과 그 제조방법 및 주입장치 - Google Patents

Abstract

본 발명은 연부조직을 대체하여 부피를 채우기 위한 체내 주입물질로서 입자내에 10-50㎛ 크기의 미세기포군이 형성되는 50-250㎛ 크기의 스펀지구조를 갖는 고체 키토산분말 및 상기 스펀지구조의 고체키토산 분말을 제조하기 위해 제시되는 키토산 분말을 가열하여 고압상태가 되게 한 후 이를 순간적으로 감압시켜 입자내에 미세기포군이 형성되도록 하는 감압팽창법,스프레이 비산동결건조법 및 초음파 비산동결건조법에 관한 것이다.

Description

주사제로 인체주입이 가능한 스펀지구조를 갖는 고체 키토산분말과 그 제조방법 및 주입장치{Injection type solid chitosan and it's process,and it's injection device}

본 발명은 인체에 악 영향을 주지 않으면서 연부 조직의 부피 대체효과를 줄 수 있는 고체상태의 키토산을 제공하고, 고체상의 키토산 제조방법 및 주입장치를 아울러 제시하기 위한 것이다.

더욱 상세하게는 입자내에 10-50㎛ 크기의 미세기포군이 형성되는 50-250㎛크기의 고체키토산입자를 제시하여 인체내에 주입할 수 있도록 하고, 상기한 고체 키토산을 제조하기 위한 방법으로 키토산 분말을 가열하여 고압상태가 되게 한 후 이를 순간적으로 감압시켜 입자내에 미세기포군이 형성되도록 하는 감압팽창법,스프레이 비산동결건조법 및 초음파 비산동결건조법을 제시하며, 주사제로서의 고체키토산을 체내에 주입하기 위한 장치를 제시하기 위한 것이다.

유방확대술과 같이 연부조직의 부피를 채워 주기 위해서는 체내 주입을 위한 물질의 존재가 필요하다.

유방확대 수술을 예로 들면, 실리콘 주머니를 체내에 주입하고 그 안에 신체 연부조직과 비슷한 탄성을 갖는 물질로서 부피를 채워줄 물질이 사용된다.

이전에는 실리콘 겔을 이용하였는데 감촉에서는 유사하나 밖으로 새어나왔을 경우 면역학적 질환을 유발할 수 있다하여 사용을 꺼리는 추세이다.

가장 안전한 물질로서는 생리 식염수가 있는데 이는 안전하긴 하지만 점도가 낮아 주머니 내부에서 자유롭게 이동되므로 눌렸다 튀어나오는 주머니의 반탄력을 억제하지 못하여 압력이 평형을 이루는 본래 위치로 빠르게 복귀한다.

따라서 감촉에서는 아주 불리한 소재이다.

이를 보완하기 위해 안전하다고 판단되는 여러 종류의 겔(gel)들이 사용되었는데 이들 역시 안전성을 입증하기가 쉽지 않아 사용이 꺼려진다.

겔은 물리화학적 특성상 액체를 분자내부에 함유하고 액체의 성질을 띠고 있어 분해되거나 인체에 녹아 들어가기가 쉽다.

또한 겔 상태에서는 인체 내에서 분리되는 크기가 분자수준이어서 아무리 고분자라 하더라도 대식세포(phagocyte)에 의해 흡수(phagocytosis, endocytosis)되거나 자체의 액체성분이 빠져 나오면서 체액으로 흘러 들어갈(capillary absorbtion) 수 있어서 다량으로 노출되었을 때 흡수속도와 방출물질에 대한 조절이 용이하지가 않다.

한편, 종래 고체 상태로서 체내에 이식이 가능한 여러 가지 물질들이 개발되어 왔고, 세포안으로 들어갈 수 없는 일정 크기 이상의 고체상태로는 안전성이 입증 된 경우가 많지만 유방확대용 주머니가 신체 내에서 터지는 경우와 같이 다량으로 노출되는 경우 전혀 흡수되지 않는 고체는 장기간 방치되었을 때 주변 조직을 딱딱하게 만들 수 있고 제거하는 과정이 복잡할 수 있어 사용이 곤란하고 극히 제한된 범위에서 가능하였다.

안전성이 입증된 키토산도 그에 포함되지만 연부조직의 부피를 채워 줄 수 있는 물질로서 더욱이 고체상의 물질을 주사제로서 체내에 주입하는 방법은 제시된 바가 없었다.

이는 일반적으로 주사가 가능한 물질은 유동성이 좋은 겔(gel)상태를 연상하기 때문에 겔로서는 다양한 소재들이 제시되어 왔지만 고체상태의 물질을 주사하는 방법은 지금까지 고려되고 있지 않은 것이다.

한편, 키토산 고체는 체내 주입시 안전성이 충분히 입증된 상태이나 연부조직의 부피를 채워주기 위한 목적(예를 들면, 유방확대술)으로 사용된 바 없고, 주로 기포가 없는 입자의 형태로 생산되고 있어 이를 직접 체내에 주입할 경우에 대식세포에 의해 흡수되거나 체액으로 흡수되어 소기의 성과를 거둘 수 없는 한계가 있었다.

키토산 고체의 변형 생산형태로서 크기가 큰 고체 덩어리내에 기포군을 형성한 스펀지구조로 제조되고 있으나 이는 체내 주입을 위한 목적으로 사용되지 않고 세포배양 목적으로 만 이용된다.

극히 제한된 범위내에서 키토산을 주사목적으로 이용하는 방법이 사용되고 있으나 안전성이 입증되지 않은 중합체를 첨가함으로서 권장할 방법은 아니며, 널리 사용되고 있지도 않다.

즉, 주사 목적으로 쓰기 위한 키토산은 작은 구멍들을 가진 알갱이(bid)나 겔을 이용하여 왔는데 키토산 알갱이는 물리적 특성이 고체에 가깝지만 이 알갱이를 만들기 위해서는 수용액 상태에서 TPP(tripolyphosphate)와 같은 중합제(cross-linker)를 첨가하여 응고시키는데 중합재료의 안정성에 대한 연구가 많지 않아 인체에 주입하는데 따른 안전성이 충분이 입증된 상태가 아니라고 할 수 있다.

또한,상기한 키토산알갱이는 겔의 성질을 띠고 있어서 흡수 속도 조절이 용이하지 않은 문제점이 있었다.

한편, 연부조직의 부피를 채워주기 위한 수술, 예를 들면 유방확대술의 경우 안전성과 수술절개부위의 최소화 및 주입량의 조절이 중요한 요소라 할 수 있다.

겔상태의 충진재료를 이용할 경우 높은 점도 때문에 인력으로서 넣거나 빼기가 쉽지 않아 실리콘 주머니에 미리 채워진 형태(pre-filled type)로 만 사용되어 왔다.

따라서 주머니 삽입을 위한 절개부위가 커지고, 삽입된 후에는 주입량의 조절이 가능하지 않으며, 겔의 유출시 안전성이 확보되지 않은 결점이 있었다.

이러한 이유로 감촉이 좋지 않음에도 불구하고 생리 식염수를 선호하게 된다.

그 주된 이유는 안전성의 확보라는 측면도 있지만 수술 절개부위를 작게 한 상태에서 주머니만 먼저 삽입하고 나중에 주머니와 연결된 관을 통해 주입량을 가감시킴으로서 수술 절개를 작게 하고 어느 정도 범위에서 주입량을 조절할 수 있다는 측면이 강하다.

이러한 각각의 사실에 비추어 연부조직의 부피를 채워주기 위한 물질을 체내에 주입하는 수술에 있어서 안전성과 절개부위를 최소화 할 수 있으면서 주입량의 조절이 가능하고, 수술후의 성과를 고려할 수 있는 체내 주입물질의 개발이 요구되며, 더 나아가 주사제로서 체내주입이 가능한 방법의 강구가 요구된다고 할 수 있다.

본 발명은 물리화학적으로 안정되고 인체에 해가 없다고 입증된 고체상태의 키토산을 제시하여 연부조직의 부피 대체를 위한 간편하고 효과적이며 안전한 방법을 제시하고자 한다.

특히 유방확대용 주머니의 충진 물질로서 이용하여 감촉이 우수한 이식 소재로 활용하고자 한다.

또한 세포가 자랄 수 있는 작은 기포들을 가진 스펀지 형태를 주사바늘을 통과 할 수 있는 일정 크기 이하이면서 동시에 세포를 함유할 수 있는 크기 이상의 입자로서 이용하여 안전하고 효율적인 세포 배양 및 전달 매체로서 활용하고자 한다.

또한, 본 발명은 작은 키토산 스펀지를 만드는 방법을 새로이 제시하여 공정을 줄이고 기포의 크기와 입자의 크기를 균일하게 하며 중합제를 사용하지 않는 방법을 제시하고자 한다.

또한 본 발명은 식염수와 같이 수술 중 가는 관을 통해 주사로서 주입, 제거가 용이하도록 새로운 주사용기를 제안하여 수술의 편의성을 높이고자 한다.

이를 위하여 본 발명은 주사, 세포배양, 유방확대용 주머니와 같은 연부조직을 대체하여 부피를 채울 수 있도록 하는 체내주입물질로서 입자내에 10-50㎛ 크기의 미세기포군이 형성되는 50-250㎛크기의 고체 키토산입자를 제시한다.

상기한 키토산(chitosan)은 고체 상태의 비수용성 키토산으로서 대식세포가 탐식할 수 없는 크기 이상(50μm)이면서 주사바늘을 통과할 수 있는 크기(250μm이하)의 스펀지 구조를 갖는 입자 형태로 이루어진다.

상기의 고체 키토산입자는 불규칙한 형상의 입자내에 작은 크기의 미세기포군이 형성되어 있는 스펀지 구조로서 지방 전구세포(preadipocyte)나 연골 전구세포(chondrocyte)의 배양,실리콘 주머니의 충진물질, 체내 직접주사물질로 다양하게 활용될 수 있다.

특히, 인체에 무해한 식염수와 같은 액체에 반죽하여 주사하는 방법으로 사용된다.

생리식염수와 키토산입자의 반죽비는 체내주입부와 주입후 연부조직의 탄력을 고려하여 시술자의 상황 판단에 의해 결정될 수 있는 것으로 중량비로 생리식염수: 키토산입자를 1:1-10:1 범위내에서 자유로이 정할 수 있을 것이다.

반죽한 상태에서는 사람의 감각으로 느끼는 물리적 특성이 겔과 비슷하지만 겔은 입자가 형성되지 않고 액체를 분자내부에 포함하는 형태인 반면 반죽은 작은 입자의 고체로서 액체는 표면 장력으로 이들 입자를 모여 있게 하고 입자간의 마찰을 줄여주는 역할만을 한다.

유방확대용 주머니의 충진 재료로서 활용할 경우 식염수에 비해 유동성이 작아 주머니의 움직임을 제한하여 높은 점도의 겔과 같은 움직임을 보인다.

이는 주사로서 삽입이 가능하므로 식염수와 같이 수술 중에 주사할 수 있도록 하여 유방확대 수술을 용이하게 한다.

또한 직접 인체 내에 주사하여 연부조직을 대체하는 목적으로 사용될 수 있는데 반죽에 다른 고형 성분이나 겔을 원하는 비율로 배합하기 용이하므로 흡수속도나 탄성도를 조절하기 용이하다.

각 입자마다 작은 구멍들을 갖는 스펀지 형태의 고체를 이용하면 구멍안에 세포나 약 성분을 포함할 수 있어 이들을 주사로서 안전하게 전달하는 이동 수단으로 활용할 수 있다.

특히 지방 전구세포(preadipocyte)나 연골 전구세포(chondrocyte)를 작은 스펀지 입자에 배양하면 주사로서 이식이 가능하다.

상기한 스펀지구조의 키토산 입자는 유방확대용 충진 재료로 활용할 경우 감촉이 좋고,스펀지 가루를 이용한 반죽은 자체의 탄성도 증가하므로 특성이 더욱 우수해진다.

또한, 인체에 무해하고, 안정된 고체이지만 흡수될 수 있고 아세틸화(acetylation)의 정도에 따라 흡수 속도를 조절하기 쉬워 고체로서 연부조직을 대체할 수 있는 적절한 재료가 된다.

스펀지구조의 키토산은 고형화된 물질의 크기를 조절하여 줌으로서 고체의 장점을 유지하고, 동시에 겔의 물리적 장점을 갖는 특성을 갖는다.

상기한 키토산 입자는 입자형태로 제공되어 수술자의 의도대로 반죽하여 사용되거나 키토산을 미리 반죽한 후 밀폐된 주사기 형태의 용기에 담아 공압이나 전동을 이용하면 수술중 작은 관을 통해서 넣거나 빼기 쉽도록 카트리지(cartridge) 형태로 제공될 수 있을 것이다.

도1은 생리 식염수로 반죽한 키토산입자를 주입하는 장치를 예시한 것으로 주사용기(1)와 피스턴(2)으로 이루어지고, 바늘결합부(3)에는 공기방출밸브(4)가 결합되는 구조를 갖는다.

공기방출밸브는 키토산반죽에 포함된 공기방울이 주사시 체내로 유입되는 것을 방지하기 위한 것으로 도면에 의한 실시례에서는 스프링(4b)의 탄발력을 받도록 결합된 버튼(4a)를 누르면 버튼과 일체로 결합된 피스턴(4c)이 하강하면서 피스턴에 형성된 구멍과 실린더 하단부에 형성된 공기방출구(4d)가 일치할 때 공기방울이 방출되고, 버튼에 손을 떼면 스프링에 의해 실린더가 상승하여 공기방출구가 닫혀지는 구조로 실시된 것이다.

상기 구조는 키토산 반죽을 유방확대와 같은 연부조직의 대체에 활용하기 위해서는 수술 중에 주입이 가능하여야 되는데 주입시 큰 기포를 처리 할 수 있는 방법으로 제시된 것이다.

즉, 수술자에 의해 반죽된 키토산 반죽을 주사용기로 주입시 큰 기포가 발생하게 되는데 체내 주입전에 용기내의 기포를 충분히 제거한 상태에서 주입단계에서 발생되는 기포가 있을 경우에는 공기방출밸브를 열어 신속히 대처할 수 있게 된다.

상기한 구조의 주입장치는 미리 반죽된 키토산반죽(6)을 기포가 없는 진공 상태로 포장하여 카트리지 형태로 공급할 수 있는 것으로서 이 경우에도 공기방출밸브를 이용하여 주사시 발생하는 기포도 방출 시킬 수 있으며, 마개(5)를 제거하고 주사바늘을 끼워 사용할 수 있을 것이다.

본 발명에 의한 스펀지구조의 키토산 입자는 기존에 세포배양을 목적으로 제시된 큰 덩어리형태의 스펀지구조 키토산을 본 발명에서 허용된 50-250㎛크기의 고체키토산입자로 부수어 나누는 방법을 포함하여 다양한 방법으로 제조할 수 있을 것이다.

본 발명은 상기한 고체 키토산을 쉽고 균일하게 제조하기 위한 새로운 방법을 아울러 제시하고자 한다.

첫째의 방법은 키토산 분말을 가열하여 고압상태가 되게 한 후 이를 순간적으로 감압시켜 입자내에 미세기포군이 형성되도록 하는 감압팽창법이며, 두번째 방법은 키토산입자와 증류수를 혼합하여 스프레이를 이용하여 분무하여 비산시킨 상태로 급냉시키고 냉동건조시키는 스프레이 비산동결건조법이며, 세번째 방법은 키토산입자와 증류수를 혼합한 혼합액에 초음파 진동을 가하여 비산시킨 후 급냉시키고 냉동 건조시키는 초음파 비산동결건조법을 제시한다.

이하 각각의 제조방법을 설명하면 다음과 같다.

[감압팽창법]

증류수를 혼합한 키토산 분말을 압력용기에 넣고 가열하여 압력을 증가시킨 상태에서 압력용기를 순간적으로 개방하여 감압하는 방법이다.

상기 방법은 압력용기에 가해진 열에 의해 압력용기 내의 압력이 증가된 상태에서 급 감압이 이루어짐으로서 입자내의 수증기와 공기가 급팽창하여 입자내에 미세한 기포를 방생시키는 원리가 적용되는 것으로서 키토산분말의 수분 함유량, 가열온도, 용기내의 압력, 감압시 압력차, 감압속도를 적절히 조절하여 줌으로서 요구되는 수폰지 구조의 키토산 입자를 얻을 수 있게 된다.

상기한 방법은 시간이 단축되고 덩어리를 잘게 나누지 않아도 되므로 시간, 비용, 효율 면에서 모두 유리하고 각 입자와 기포의 크기 조절도 용이하다.

또한, 이 방법은 얇은 필름 상태를 포함하여 어떤 모양의 스펀지도 쉽게 제조가 가능한 장점이 있다.

실시례에 의하면, 입자크기가 25-40㎛인 고체 키토산 분말에 수분함량 15%가 되도록 증류수를 가하여 이를 압력용기에 1/4가량 채운상태에서 압력용기에 100℃-120℃의 열을 가하고, 용기내의 압력이 대략 3기압에 이르면 용기를 순간적으로 개방함으로서 50-250㎛의 크기를 갖는 키토산 입자를 얻을 수 있고, 키토산 입자내에는 수분과 공기가 빠져나간 10-50㎛ 범위의 미세기포군이 형성되는 결과를 얻을 수 있다.

상기 방법에 있어서, 가열전 압력용기에 1-2기압가량 외부압력을 더 가한 상태에서 가열가압하면 입자표면에서는 입자내부의 압력과 평행을 이루게 되어 감압시 표면쪽에 더 큰 기포가 형성되는 결과를 얻을 수 있으며, 입자표면에서의 미세기포의 존재는 세포배양에 보다 유리한 구조가 된다.

[스프레이 비산동결건조법]

증류수를 혼합한 키토산 분말 혼합액을 스프레이 용기에 넣고 동결건조기내에서 고압분무시켜 비산시키고, 이를 급속냉각시킨 상태로 동결 건조(Lyophilization)하는 방법이다.

비산된 키토산 분말 혼합액은 공중으로 확산되면서 순간적으로 냉각되어 입자형태로 낙하되며, 동결건조에 의해 Water vapor의 부분압이 급격히 낮추어 짐으로서 순간 냉각과정에서 입자에 포함된 얼음의 형태를 갖는 수분이 수증기 형태로 승하됨으로서 키토산 입자내부에는 무수히 많은 틈이 형성되며, 입자에 포함된 잔여수분은 2%w/w이하로 유지됨으로서 그 물리적 특성에 의해 팽창된 상태로 안정화되어 분말형태로 환원된다.

실시례에 의하면, 입자크기가 25-40㎛인 고체 키토산 분말 100g에 대하여 1000g의 증류수를 가하여 혼합액을 만 든 후 이를 고압스프레이 용기에 넣고 의료용 동결건조기 내에서 분무시키고, 동결건조기의 압력을 1mbar로 낮추어줌으로서 50-250㎛의 크기를 갖는 키토산 입자를 얻을 수 있고, 키토산 입자내에는 수분과 공기가 빠져 나간 10-50㎛ 범위의 미세기포군이 형성되는 결과를 얻을 수 있다.

상기 방법은 키토산 혼합액을 급속 냉각시켜 물 성분 만을 동결 건조로 없애 덩어리 형태의 큰 고체 프레임만 남게 하는 기존의 키토산 스펀지 제조법과 다음과 같이 구별된다.

즉, 기존의 동결건조법에 의한 스펀지 구조 키토산 제조법의 경우 체내 주입가능한 성상으로 만들기 위해 미세한 크기로 분쇄하는 과정이 필요하나 상기한 방법은 애초에 혼합액을 일정 크기의 입자로 분무하여 급속 냉각 시키고 다시 동결 건조 시킴으로서 미세 분말형태로 다시 분쇄하는데 따른 노력과 비용 및 시간을 절감할 수 있는 차이점이 있다.

[초음파진동 비산동결건조법]

증류수를 혼합한 키토산 분말 혼합액을 초음파 진동기에 넣고 동결건조기내에서 초음파에 의해 비산시키고, 이를 급속냉각시킨 상태로 동결 건조(Lyophilization)하는 방법으로 전 과정이 전술한 스프레이 비산동결건조법과 동일하고,다만 스프레이 대신 초음파 진동기를 사용하는 점에 있어서 차이를 갖는다.

이 방법은 초음파 주파수와 혼합액의 농도, 점도를 조절하면 아주 작은 입자 까지도 제조가 가능하게 된다.

상기한 스펀지구조의 고체 키톤산 제조 방법은 기 제시된바 없는 새로운 방법들로서 본 발명에 의한 스펀지 구조의 키토산 입자를 보다 쉽고 균일하며, 경제적으로 생산할 수 있도록 하여 사용성을 증대시키기 위한 것이다.

따라서, 본 발명에 의한 키토산 입자는 상기한 방법으로 제조되는 키토산 입자에 한정되는 것은 아니며, 앞서 설명한 바와 같이 크기가 큰 수펀지구조에 의한 키토산을 잘게 분활하여 키토산입자를 제조하는 방법 뿐만 아니라 기타의 방법에 의해 제조되는 스펀지 구조의 키토산도 당연히 본 발명의 범주에 속하는 것이다.

본 발명은 물리화학적으로 안정되고 인체에 해가 없다고 입증된 고체상태의 스펀지 구조를 갖는 키토산을 분말형태로 구성하여 체내에 주입하여 연부조직의 부피 대체가 가능하도록 하고, 주사제 형태로 체내 주입이 가능하도록 하는데 특징이 있다.

본 발명에 의한 스펀지 구조에 의한 키토산 입자는 유방확대용 주머니의 충진 물질로서 이용하여 감촉이 우수한 이식 소재로 활용될 수 있고, 안전하고 효율적인 세포 배양 및 전달 매체로서 활용할 수 있다.

또한, 본 발명은 공정을 줄이고 기포의 크기와 입자의 크기를 균일하게 하며 중합제를 사용하지 않는 스펀지 구조의 키토산제조방법을 제시한 점에 특징이 있다.

도1은 본 발명에 의한 키토산분말의 체내 주입장치의 실시례도

Claims (6)

1. 주사, 세포배양, 유방확대용 주머니와 같은 연부조직을 대체하여 부피를 채우는 용도로 사용하는 체내주입물질로서 입자내에 10-50㎛ 크기의 미세 기포군이 형성되는 50-250㎛ 크기의 주사제로 인체주입이 가능한 스펀지구조를 갖는 고체 키토산분말.
2. 청구항1 기재에 의한 고체 키토산 분말과 식염수를 혼합하여서 된 반죽형태의 유방확대용 주머니 충전재.
3. 주사용기(1)와 피스턴(2)으로 이루어지고, 바늘결합부(3)에는 공기방출밸브(4)가 결합되는 구조를 갖는 청구항 1기재에 의한 고체키토산분말의 혼합물질을 체내에 주입하기 위한 장치.
4. 증류수를 혼합한 키토산 분말을 압력용기에 넣고 가열하여 압력을 증가시킨 상태에서 압력용기를 순간적으로 개방하여 감압하는 방법으로 내부에 스펀지 구조의 미세 기포군을 형성하는 청구항 1기재에 의한 주사제로 인체주입이 가능한 고체키토산분말의 제조방법.
5. 증류수를 혼합한 키토산 분말 혼합액을 스프레이 용기에 넣고 동결건조기내에서 고압분무시켜 비산시키고, 이를 급속냉각시킨 상태로 동결 건조(Lyophilization)하는 방법으로 내부에 스펀지 구조의 미세 기포군을 형성하는 청구항 1기재에 의한 주사제로 인체주입이 가능한 고체키토산분말의 제조방법.
6. 증류수를 혼합한 키토산 분말 혼합액을 초음파 진동기에 넣고 동결건조기내에서 초음파에 의해 비산시키고, 이를 급속냉각시킨 상태로 동결 건조(Lyophilization)하는 방법으로 내부에 스펀지 구조의 미세 기포군을 형성하는 청구항 1기재에 의한 주사제로 인체주입이 가능한 고체키토산분말의 제조방법.