CN115317665A - 一种聚酯粒子复合温敏即型凝胶皮下植入剂 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种聚酯粒子复合温敏即型凝胶皮下植入剂。本发明将两亲性高分子嵌段共聚物的温敏高分子溶于注射用水或其磷酸盐缓冲液中，加入助悬剂、渗透压调节剂，搅拌获得均一透明的温敏凝胶基质；然后，加入聚酯微球搅拌均匀即得，其相变温度(34～37℃)以下为低粘度液态，注入后在皮下温度转变为凝胶态，可实现液态注射，皮下温度即型成凝胶，起到即时填充塑型功能。
Description
技术领域
本发明涉及一种聚酯粒子复合温敏即型凝胶皮下植入剂，属于医用生物材料和组织工程技术领域。
背景技术
随着医美行业的快速发展，医美产品的需求持续增加，促进了整形美容技术及产品的不断升级。以无创的注射填充塑型为主要特征的一大类产品进入临床，受到爱美人士的一致好评。2003年透明质酸被批准用于皮肤除皱，通常以注射方式进入真皮层，兼具保湿润滑及塑型的作用，在微整形领域可作为隆鼻、下巴充盈、丰唇和抗皱等填充剂。但其植入体内后降解较快，需要频繁植入。在此基础上开发了长效可降解聚酯高分子微球填充剂，主要包括聚己内酯、左旋聚乳酸(PLLA)等，其降解时间可通过分子量进行调节，最长可达3年；而且粒子在皮下的长期存在可刺激胶原再生，起到自体填充效果，恢复皮肤的年轻态。最终植入的聚酯高分子粒子缓慢降解成二氧化碳和水排出体外，生物相容性好。
目前上市的聚酯高分子微球的皮下填充产品都使用了羧甲基纤维素钠作为助悬剂。高羧甲基纤维素钠含量时弹性模量较高，植入皮下后可起到一定的塑型功能。但高CMC-Na含量植入剂黏度高，植入剂推挤力大，容易堵针，增加了注射难度。低含量CMC产品有效降低了注射难度，但塑型能力差，需要较长时间(刺激胶原再生，产生自体填充)才能看到塑型效果。而且纤维素类高分子及其衍生物主链为β-1,4糖苷键连接的多聚糖，人体内没有代谢酶而难以降解，反复使用有可能产生蓄积。
温敏植入材料可在低粘度下液态注射，植入环境下形成凝胶，起到塑型功能。中国专利CN113058074A公开了一种用于皮肤再生/填充的注射用温敏填充剂组合物及其制备方法和应用，由可刺激胶原再生的聚合物微球和温敏凝胶构成，二者各自独立包装(可降解的聚合物粒子冻干后干粉态包装，温敏水凝胶灭菌后溶液态包装)，使用时再按比例混合后注射，所述温敏凝胶为甲基纤维素和温敏高分子聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物或泊洛沙姆的组合物，体外相变温度可控制在34-37℃，但配方较复杂，选用的温敏高分子不可降解。可降解的PEG-聚酯类嵌段共聚物是一类典型的温度敏感型材料，已有大量的文献报道，用于可注射凝胶给药系统，软骨修复，组织工程支架等，但是温敏响应性研究多集中在体外实验阶段，而在体内状态，特别是皮下真皮层环境下形成凝胶的形态及性能，如是否能形成完整的凝胶，形成凝胶的模量大小等皮下植入填充塑型剂所关注的参数鲜有报道。
针对上述问题，本发明研究PEG-聚酯温敏嵌段共聚物的构效关系，建立了嵌段共聚物结构—体外温敏性-体内(真皮层)温敏性及相变前后理化性能，特别是力学性能关系的基础上，通过大量实验优化获得了一种适于真皮层植入塑型的聚酯微球复合温敏即型凝胶皮下植入剂。
发明内容
针对现有即型的缺点，本发明提供了一种聚酯粒子复合温敏即型凝胶皮下植入剂，其相变温度(34～37℃)以下为低粘度液态，注入后在皮下温度转变为凝胶态，可实现液态注射，皮下温度即型成凝胶，起到即时填充塑型功能。并且，温敏水凝胶基质和聚酯微球程序降解，长效刺激胶原再生恢复皮肤年轻态。
本发明的技术方案如下：
一种聚酯粒子复合温敏即型凝胶皮下植入剂，其特征是，制备过程为：将温敏高分子溶于注射用水或其磷酸盐缓冲液中，加入助悬剂、渗透压调节剂，搅拌获得均一透明的温敏凝胶基质；然后加入聚酯微球搅拌均匀，即得聚酯粒子复合温敏即型凝胶皮下植入剂。其相变温度为34～37℃。
优选的，聚酯微球为聚左旋乳酸，聚消旋乳酸、聚乙醇酸、聚己内酯、聚二噁烷酮、聚三亚甲基碳酸酯、聚羟基丁酸酯，以及包含上述可降解组分的共聚物等中的一种或几种，优选聚己内酯(PCL)。
优选的，聚酯微球的粒径在3～50μm，在植入剂中的含量为5～500mg/mL。
优选的，温敏高分子为具有两亲性的A-B型两嵌段、A-B-A型三嵌段或B-A-B型三嵌段结构，其中A代表亲水链段，B代表疏水链段。
优选的，温敏高分子的疏水链段为与聚酯微球成分相近的聚酯高分子链段，如聚左旋乳酸，聚消旋乳酸、聚乙醇酸、聚己内酯、聚二噁烷酮、聚三亚甲基碳酸酯、聚羟基丁酸酯，以及包含上述可降解组分的共聚物中的一种或几种。
优选的，温敏高分子的亲水链段为聚乙二醇(PEG)、单烷氧基聚乙二醇醚中的一种或两种。其中单烷氧基聚乙二醇醚中烷氧基的烷基链碳数为1-20，优选为甲氧基。
优选的，温敏高分子的亲水亲油平衡值(HLB)为1-14(亲水亲油平衡值＝20ⅹMPEG/M总，其中MPEG为亲水链段的分子量，M总为温敏高分子的总分子量)。
优选的，温敏高分子的使用量为使植入剂的相变温度为34～37℃，其含量为10～50％。
优选的，助悬剂为羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、琼脂糖中的一种或几种，优选为琼脂糖，助悬剂在植入剂中的含量为0～2wt％。
优选的，渗透压调节剂为氯化钠、甘油、葡萄糖中的一种或几种。
优选的，植入剂为液体制剂或其冻干品。
本发明的优选技术方案是：取温敏高分子PLGA-PEG-PLGA，分散在注射用水中，先溶胀，再缓慢搅拌至完全溶解，获得均一透明的溶液，然后加入NaCl和琼脂糖，完全溶解后加入PCL微球，超声分散均匀，获得聚酯粒子复合温敏即型凝胶皮下植入剂。
现有聚酯微球皮下植入剂主要包括两种，一是聚酯微球凝胶剂，采用了高浓度的羧甲基纤维素钠溶液作为分散基质，解决了粒子在基质中的团聚问题，植入皮下也能起到即刻塑形效果，但黏度高，植入时推挤力大；另一种是聚酯微球的类水分散液，黏度低，短期内有较好的分散性，植入推进力小，但即型效果无法体现，而微球的胶原再生需要较长时间。
针对现有皮下植入剂的缺点，本发明提供一种聚酯微球复合温敏即型凝胶皮下植入剂，其技术特点及有益效果如下：
1、聚酯粒子均匀分散在温敏PEG-聚酯水溶液中，室温为低粘度液态，植入皮下后在皮下温度相转变为不流动的凝胶态。可实现液态注入，降低推挤力；皮下凝胶态实现即时填充塑形功能。
2、聚酯粒子复合的温敏水凝胶在水性环境中，两亲性的嵌段高分子会在疏水的微球表面发生正吸附，启动亲水链段向外水相，疏水链段向微球的自组装，利于微球表面形成双电层结构，增加微球的分散性，降低皮下注入过程中因粒子聚集而导致的高推挤力。另一方面保持温敏水凝胶的温度敏感性。
3、两亲性温敏高分子是在疏水的聚酯链段化学键接了引入亲水的PEG链段，水分子更容易进入材料本体，导致两亲性高分子比单纯的聚酯高分子材料具有更快的降解速率，进而实现聚酯微球复合两亲性嵌段水凝胶植入皮下后凝胶基质和微球的程序降解，持续刺激胶原再生。
附图说明
图1为相变温度以上(36℃)聚酯微球复合温敏水凝胶(实施例5)的流动性图；
图2为聚酯微球复合温敏水凝胶(实施例5)注入36℃注射用水中的形态；
图3为不同浓度PLGA(PLGA-PEG-PLGA)的聚酯微球复合水凝胶的相变温度曲线；
图4为相变温度以下(室温)聚酯微球复合温敏水凝胶植入剂(实施例5)推挤力曲线(1mL注射器，27G薄壁针头)；
图5为相变温度以上(36℃)聚酯微球复合温敏水凝胶植入剂(实施例5)推挤力曲线(1mL注射器，27G薄壁针头)；
图6为聚酯微球复合温敏水凝胶(实施例5)的流变学曲线(36℃)；
图7为聚酯微球复合温敏水凝胶注入皮下后皮丘形貌及变化；其中A、B、C、D图分别为注射即刻、24h、48h和72h的图片；
图8为聚酯微球复合温敏水凝胶植入皮下6个月的组织切片图，其中右图为左图的局部放大图。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明做进一步描述，但本发明保护范围不限于此。
同时下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
实施例1-8
称取适量温敏高分子PLGA-PEG-PLGA(Sigma-aldrich，HLB＝6)，分散在适量注射用水中，溶胀24h，再缓慢搅拌24h至完全溶解，获得均一透明的溶液。然后加入处方量的NaCl和琼脂糖，完全溶解后加入PCL微球(平均粒径30μm)，超声分散均匀，获得聚酯微球复合的温敏水凝胶植入剂。
表1实施例1-8样品处方
注：PLGA-PEG-PLGA、NaCl、琼脂糖浓度为其加入量和加入水量的质量比值。
通过改变基质中羧甲基纤维素钠含量制备了两种非温敏性含有PCL微球的植入剂，处方如表2所示。
表2对照例1-2样品处方
以下通过实验数据来说明其效果
1试验方法：
1.1相变温度
将配置的聚酯微球复合温敏水凝胶溶液(2mL)加入到比色皿中，然后，置于T1温度的水域中，静置10min，倾斜比色皿45°，10s后观察比色皿中凝胶的流动情况。如凝胶完全不流动，降低水域温度至T2＝T1-0.1℃，重复以上静置-倾斜-观察过程，如凝胶出现流动，则可确定聚酯微球复合温敏水凝胶的相变温度为T1。
1.2推挤力
聚酯微球复合温敏水凝胶植入剂的推挤力采用拉伸仪的压缩模式下进行测定，在测定相变温度以上的聚酯微球复合温敏水凝胶植入剂推挤力时，在样品台上增加水浴，注射器中的植入剂浸泡在36℃水浴中平衡10min后进行测定。
1.3流变性能(频率扫描)
采用10ⅹ10mm2平板夹具，将样品放置在流变仪的平板上，平板间距设置为1.0mm。用刮刀去除外板上多余的样品，表面涂硅油，防止水分蒸发。升高样品温度至36℃并保持恒温，平衡5min，以使样品内外温度平衡，并卸载试样添加过程中的残余应力，然后在线性黏弹区内(2％应变)，0.1～100Hz频率范围内，测定储能模量(G′)、耗能模量(G″)和复数粘度随频率的变化。
1.4皮下植入
皮肤健康的家兔(约2.5kg)5只，背部进行除毛处理。每只兔子除毛部位平行选取三个点，距离约30mm，将对照例1，实施例5，对照例2分别采用27G薄壁针头在选取位点皮下注射0.1mL，注射深度为1mm。然后将每只兔子单独饲养，不限制饮食，在注射0，24h，48h，72h观察并记录注射部位红肿及皮丘变化情况。注射6个月后，空气栓塞法将兔子处死，分别取注射各位点皮肤组织，对实施例及对照例注射位点进行病理切片检查。
2实验结果：
2.1相变温度
实施例5在36℃水浴中静置10min后，由液态转为凝胶态，失去流动性(如图1所示)，表现出良好的温度敏感性。直接将其罐装在1mL注射器中，经27G薄壁针头注入36℃水浴中，样品迅速转化为半固的凝胶态，如图2所示，射流不断裂，不向水相扩散，这为皮下植入后塑形奠定了基础。测试了不同浓度温敏水凝胶的相变温度，结果如图3所示。可以看出，随着温敏水凝胶中PLGA-PEG-PLGA浓度的增加，相变温度降低，当其浓度增加至25wt％(实施例5)时，相变温度低于36℃，与皮下温度相匹配。
2.2推挤力
将实施例5处方植入剂灌封在1mL注射器中，在室温和36℃两个温度下测试样品通过27G薄壁针头得推挤力，试验力-形变曲线如图4和图5所示，在室温下样品处于低粘度的液态，可以快速通过针头，平均推进力仅为3.3N，这势必有利于样品得皮下植入，确保植入剂量的稳定性。在36℃保温10min后试验力-形变曲线如图5所示，可以看出，流出的流体呈线性，表现出明显的半固态凝胶特性，推挤力也显著增加至21.15N，这势必有利于植入皮下后增加塑形能力。
2.3流变性能
实施例5的流变学性能曲线如图6所示，在低频振荡下，储能模量略高于耗能模量，表现出黏弹性体特性。在高频振荡下，凝胶内部结构坍塌，导致耗能模量高于储能模量，粘度也随着降低，表现出假塑形流体特性，但考虑到植入皮下后凝胶所受剪切力很小，预测不会发生向液体相的转变。
2.4皮下植入
进一步观察了聚酯微球复合温敏水凝胶植入皮下后皮丘的形成及变化，结果如图7所示。在植入即刻至10min，植入点未观察到明显的泛红，皮丘现象明显，无显著扩散，轻摸柔软，无明显内核；植入24h后观察，注射点有轻微的泛红，皮丘高度下降，边缘向外扩散，但仍能观察到明显的皮丘；植入48h后，注射点泛红消失，皮丘高度进一步降低，边缘向外扩散更明显，但皮丘现象仍可观察。植入部位轻摸无明显内核，手感劲道；植入72h后，注射点与正常皮肤外观相同(未泛红)，肉眼看几乎无突起痕迹，但轻摸皮肤变厚。
植入6个月后，取植入部位组织，切片观察，实验结果如图8所示。真皮层可见胶原纤维排列紊乱、疏松，局部可见较大量的脂肪细胞，伴有成纤维细胞数量增多；皮下脂肪组织可见较大量的多核巨细胞，伴有弥散的淋巴细胞、中性粒细胞浸润。染色观察未见PLGA-PEG-PLGA凝胶基质成分，观察到PCL粒子，未见聚集，且其仍具有完整的球形结构。
通过改变基质中羧甲基纤维素钠含量制备了两种非温敏性含有PCL微球的植入剂，处方如表2所示。低羧甲基纤维素钠含量植入剂(对照例1)的体外推挤力(3.3N)和室温的PCL微球复合温敏水凝胶植入剂大体相当，但沉降动力学稳定性有显著差别：对照例1在0.5h内基本完全沉降，而室温下的PCL微球复合温敏水凝胶植入剂(实施例5)放置三个月仍未观察到明显的沉降。植入皮下过程中二者的差别也非常显著，对照例1多次出现堵针现象，而且植入后形成的皮丘仅维持约20min，而实施例5植入过程中推挤力小，未发生堵针现象，形成的皮丘能较长时间维持。
高羧甲基纤维素钠含量植入剂(对照例2)的体外推挤力(21.4N)和相变温度以上(36℃)的实施例5大体相当，但植入皮下过程中的推挤力远大于实施例5，而且也出现两次堵针现象，植入后形成皮丘的变化和实施例5未见显著差别。
综合以上实验数据及观察现象说明：本实施例涉及的PCL微球复合温敏水凝胶植入剂具有良好的生物相容性，可实现液态注射，具有良好的动力学稳定性，有利于微球植入的均匀性，植入推挤力低，注射植入顺畅，不堵针。皮下温度可即型成凝胶，起到填充塑型功能，而且确保粒子在皮下均匀分布(不聚集)，长效刺激胶原再生。
Claims (10)
1.一种聚酯粒子复合温敏即型凝胶皮下植入剂，其特征是，将温敏高分子溶于注射用水或其磷酸盐缓冲液中，加入助悬剂、渗透压调节剂，搅拌获得均一透明的温敏凝胶基质；然后加入聚酯微球搅拌均匀，即得聚酯粒子复合温敏即型凝胶皮下植入剂，其相变温度为34～37℃；
所述温敏高分子为具有两亲性的A-B型两嵌段、A-B-A型三嵌段或B-A-B型三嵌段结构，其中A代表亲水链段，B代表疏水链段。
2.如权利要求1所述的一种聚酯粒子复合温敏即型凝胶皮下植入剂，其特征是，所述聚酯微球为聚左旋乳酸、聚消旋乳酸、聚乙醇酸、聚己内酯、聚二噁烷酮、聚三亚甲基碳酸酯、聚羟基丁酸酯，以及包含上述可降解组分的共聚物中的一种或几种。
3.如权利要求2所述的一种聚酯粒子复合温敏即型凝胶皮下植入剂，其特征是，所述聚酯微球的粒径在3～50μm，在植入剂中的含量为5～500mg/mL。
4.如权利要求1所述的一种聚酯粒子复合温敏即型凝胶皮下植入剂，其特征是，所述温敏高分子的疏水链段为与聚酯微球成分相近的聚酯高分子。
5.如权利要求1所述的一种聚酯粒子复合温敏即型凝胶皮下植入剂，其特征是，所述温敏高分子的亲水链段为聚乙二醇、单烷氧基聚乙二醇醚中的一种或两种；其中单烷氧基聚乙二醇醚中烷氧基的烷基链碳数为1-20。
6.如权利要求1所述的一种聚酯粒子复合温敏即型凝胶皮下植入剂，其特征是，所述温敏高分子的亲水亲油平衡值为1-14；所述温敏高分子的使用量为使植入剂的相变温度为34～37℃。
7.如权利要求1所述的一种聚酯粒子复合温敏即型凝胶皮下植入剂，其特征是，所述助悬剂为羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、琼脂糖中的一种或几种，助悬剂在植入剂中的含量为0～2wt％；渗透压调节剂为氯化钠、甘油、葡萄糖中的一种或几种。
8.如权利要求1所述的一种聚酯粒子复合温敏即型凝胶皮下植入剂，其特征是，所述植入剂为液体制剂或其冻干品。
9.如权利要求1-8中任一项所述的一种聚酯粒子复合温敏即型凝胶皮下植入剂，其特征是，取温敏高分子PLGA-PEG-PLGA，分散在注射用水中，先溶胀，再缓慢搅拌至完全溶解，获得均一透明的溶液，然后加入NaCl和琼脂糖，完全溶解后加入PCL微球，超声分散均匀，获得聚酯粒子复合温敏即型凝胶皮下植入剂。
10.权利要求1-8中任一项所述的一种聚酯粒子复合温敏即型凝胶皮下植入剂在皮下填充中的应用。
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| CN113633821A (zh) * | 2021-08-18 | 2021-11-12 | 上海交通大学医学院附属第九人民医院 | 一种温敏型可注射型胶原/壳聚糖/掺锌生物玻璃纳米颗粒水凝胶材料及其制备方法 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN117398518A (zh) * | 2023-12-15 | 2024-01-16 | 湘潭格莱威医疗科技有限公司 | 一种琼脂糖水凝胶材料及其用途 |
| CN117398518B (zh) * | 2023-12-15 | 2024-05-03 | 湘潭格莱威医疗科技有限公司 | 一种琼脂糖水凝胶材料及其用途 |
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