CN108653818A - 一种可逆的胶原刺激填充剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种可逆的胶原刺激填充剂及其制备方法。利用了羟丁基几丁糖的温敏和离子响应特性，促进了微球的形成、析出与固化，延长了降解时间；利用透明质酸载体凝胶和羟丁基几丁糖微球间的正负电荷吸引力，促使微球均匀、稳定地分散，可有效防止微球的团聚。该制备过程步骤简单，技术路线环保，成本低廉，利于产业化。制备出的可逆的胶原刺激填充剂，在正常生理条件下具有较长的降解周期，可长期有效地刺激胶原蛋白分泌，特别是具有有效的应急降解机制，在矫正过度或误操作时可采取措施使之快速降解，降低了产品注射的风险。本发明提供的可逆的胶原刺激填充剂兼具有效性和安全性，在软组织填充、特别是医学美容填充领域具有很好的应用前景。

Description

一种可逆的胶原刺激填充剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及组织填充和医用生物材料领域，具体涉及一种可逆的可注射胶原刺激填充剂及其制备方法，主要应用于软组织填充，特别是医学美容填充。
背景技术
近年来，可注射胶原刺激填充剂在医学美容领域逐渐受到了广泛的关注。这一类填充剂往往包含高分子水凝胶载体和一定比例的降解周期长的颗粒微球。研究表明，将该类填充剂注射入人体后，首先会引发轻度的初期炎症反应，微球逐渐被成纤维细胞包裹，进而纤维增生，形成稳定的无疤痕组织的胶原蛋白(主要为I型)。而且该包裹作用将持续至微球完全降解，因此保证了中长的填充效果(Plast Reconstr Surg 2007,119(7):2271-86；JCosmet Laser Ther 2015,17(2):99-101)。在全球范围内，目前具有代表性的胶原刺激填充剂为荷兰的Ellansé，由70％的羧甲基纤维素(CMC)和30％的聚己内酯(PCL)微球组成。PCL微球具有较好的形状和光滑的表面，促进了混合凝胶的流动性和生物相容性(专利WO2009014441A2)。其他常见的胶原刺激填充剂微球还包含聚乳酸(PLLA)、羟基磷灰石钙(CaHA)、聚乙烯醇(PVA)等，均通过相同的原理促进了胶原蛋白分泌(Facial Plast Surg2009,25(2):95-9；J Drugs Dermatol 2013,12(9):996-1002；Chin J AestheticMed.Dec.2014.Vol.23.No.23)。但是目前注射胶原刺激填充剂时仍存在一些问题。当发生动脉栓塞、结节、血肿等副反应时，通常采取注射皮质类固醇激素来瓦解过多的胶原蛋白，或采用射频法减小结节、肿块(JDrugs Dermatol 2016,15(9):1142–3；DermatologicTherapy 2016,30(1))。但上述方法未从源头上根除，未降解的填充剂仍然残留在体内，会继续引发不良反应，即上述产品和材料缺乏较为有效的应急降解机制。因此，开发一种可逆的胶原刺激填充剂，在正常生理条件下具有较长的降解时间，在副反应发生时可通过一定的措施使之快速降解，这具有十分重要的意义。
羟丁基几丁糖(HBC)是通过将羟丁基接枝到几丁糖的羟基(-OH)和氨基(-NH2)上合成得到，不仅具有温度和离子的高度响应特性、良好的水溶性，还保留了几丁糖这一天然高分子原本的良好的生物相容性和可降解性(中国专利CN101284884A)。中国专利CN104761657A公开了一种相转变分离纯化温敏性HBC的方法，其原理是HBC随离子强度的增加会发生溶胶-凝胶的相转变。因此，具有上述特性的HBC非常适于作为一种微球材料。在微球制备阶段，温度条件可促进HBC的溶胶-凝胶转变和微球的形成、析出，无机盐离子可使HBC微球进一步固化，使水凝胶网络更加致密，延长了微球的降解时间。与目前的人工合成高分子胶原刺激微球(PCL，PLLA，PVA等)相比，HBC微球可被壳聚糖的水解酶(如溶菌酶、壳聚糖酶)降解，这一性质具有极大的优势，说明HBC可作为一种可逆的胶原刺激微球材料。
在可注射胶原刺激填充剂中，载体凝胶具有很重要的作用。透明质酸(HA)是一种应用广泛的皮肤填充剂，与目前常见的胶原蛋白、羧甲基纤维素(CMC)等胶原刺激微球载体相比，HA是人体皮肤表皮及真皮的主要基质成分之一，本身可发挥良好的皮下填充的作用。同时，微生物发酵法制备的HA非动物来源，可以规避病毒等危险因子以及免疫毒性风险。而且HA具有较好的可注射性，且可以被透明质酸酶降解，所以可作为可逆的胶原刺激填充剂材料。
综上，利用天然高分子材料HBC和HA制备胶原刺激微球以及凝胶载体，开发出一种可逆的可注射胶原刺激填充剂，在确保中长的填充效果的同时，也可在副反应发生时快速降解，这一点充分展示了医学美容产品的有效性和安全性。目前为止，没有一项专利涉及到胶原刺激填充剂的可逆性和安全性的设计要求。
发明内容
本发明的目的是提供一种可逆的可注射胶原刺激填充剂及其制备方法，以解决现有相关产品和技术的不足。
本发明提供的可逆的可注射胶原刺激填充剂以羟丁基几丁糖微球为胶原刺激剂，以透明质酸为载体凝胶。其在正常生理条件下具有较长的降解周期，确保了有效的中长的填充效果；同时具有有效的应急降解机制，在副反应发生时可采取一定措施使之快速降解，即具有可逆性，提升了产品的安全性。
本发明提供的可逆的可注射胶原刺激填充剂的制备方法，利用了羟丁基几丁糖的温敏特性，促进了其溶胶-凝胶转变以及微球的形成和析出；利用羟丁基几丁糖的离子响应特性，促进了微球的固化，使水凝胶网络更加致密，延长了降解时间；利用透明质酸载体凝胶和羟丁基几丁糖微球间的正负电荷吸引力，促使微球均匀、稳定地分散在填充剂中，有效防止了微球的团聚。
本发明的具体技术方案如下：
一种可逆的可注射胶原刺激填充剂的制备方法，所述方法包括如下步骤：
(1)将浓度为4.0～12.0mg/mL、羟丁基取代度为1.0～3.0的羟丁基几丁糖加入油相中，与油相的比例为5～20wt％。然后滴加0.1～3.0wt％的表面活性剂。首先在4～20℃下搅拌1～2小时，而后在50～90℃下搅拌30分钟～2小时。抽滤去除油相，将收集的微球浸泡于50～90℃的生理盐水或10mM磷酸盐缓冲溶液中18～48h。筛分粒径。
(2)将步骤(1)中得到的羟丁基几丁糖微球加入到透明质酸凝胶中。透明质酸分子量不小于800kDa，浓度为1.0～2.6wt％，动力粘度在剪切速率0.25s-1和25±0.1℃条件下为100,000～800,000mPa·s。然后在100～500rpm的转速下搅拌0.5～2小时。高压蒸汽灭菌15～20分钟，灌装。
通过上述方法制备的可注射胶原刺激填充剂，其中羟丁基几丁糖微球的平均粒径为20～60μm，微球在填充剂中的比例为5～40wt％。
本发明提供的可逆的可注射胶原刺激填充剂，可长期有效地刺激胶原蛋白分泌，成分均为天然高分子材料，具有良好的生物相容性和安全性，特别是具有有效的应急降解机制，在软组织填充、特别是医学美容填充领域具有很好的应用前景。本发明提供的可逆的可注射胶原刺激填充剂，步骤简单，技术路线环保，成本低廉，利于产业化。
本发明的优点：
(1)本发明巧妙地利用羟丁基几丁糖对温度和离子强度高度敏感的特性，通过调节温度和离子强度，即可调控羟丁基几丁糖微球的形成、析出与固化，实现对微球粒径的调控。
(2)利用羟丁基几丁糖微球与透明质酸载体凝胶间的正负电荷吸引力，促使微球均匀、稳定地分散在填充剂中，有效防止了微球的团聚。
(3)本发明提供的可逆的可注射胶原刺激填充剂，其中的羟丁基几丁糖微球经离子固化后，水凝胶网络非常致密，减少了暴露的酶降位点，可以长期有效地刺激胶原蛋白分泌，保证了中长的填充效果。
(4)本发明提供的可逆的可注射胶原刺激填充剂成分均为天然高分子材料，具有良好的生物相容性和安全性，特别是具有有效的应急降解机制，可在副反应发生时通过一定措施使之快速降解，与以往的胶原蛋白刺激填充剂相比降低了产品的风险。
说明书附图
图1为本发明实施例(1)中制备得到的固化后的羟丁基几丁糖微球的显微光镜图。标尺为10μm。
图2为本发明实施例(1)制备得到的羟丁基几丁糖微球-透明质酸混合凝胶的动力粘度曲线。
图3为本发明实施例(2)中羟丁基几丁糖微球的体外加速降解速率图。
具体实施方式
以下通过介绍本发明的实施例，以进一步阐明本发明实质性特点和显著的进步，但本发明决非限于实施例。
实施例一
将浓度为8.0mg/mL、羟丁基取代度为2.0的羟丁基几丁糖加入油相中，与油相的比例为7wt％。然后滴加0.2wt％的表面活性剂吐温80。首先在5℃下搅拌1小时，而后在80℃下搅拌1小时。抽滤去除油相，将收集的微球浸泡于80℃的生理盐水中24h。筛分粒径。显微镜下观察小球形貌。
将得到的羟丁基几丁糖微球以20％的比例加入到透明质酸凝胶中。透明质酸分子量为106Da，浓度为1.6wt％，动力粘度为1.6*106mPa·s。然后在500rpm的转速下搅拌1小时。高压蒸汽灭菌15分钟，灌装。采用流变仪测试混合凝胶的动力粘度。
如图1所示，制备所得微球具有良好的球形形态和光滑的表面，小球粒径为22～35μm，均匀分散。图2显示了羟丁基几丁糖微球-透明质酸混合凝胶的动力粘度曲线，该胶原刺激填充剂的动力粘度在剪切速率0.25s-1和25±0.1℃条件下为1.99*106mPa·s，与未混合微球的透明质酸相比略有提高。上述结果说明该填充剂具有良好的微观形貌和可注射性。
实施例二
取粒径为20～30μm的羟丁基几丁糖微球，精确称取一定质量放入试管中。配制2mg/mL的溶菌酶(20000U/mg)降解液。以10mg/g的比例向微球中加入降解液，每天更换2次，5天内每天取样，烘干后称取质量。降解率按以下公式计算：
降解率(％)＝(W0-Wt)/W0*100％
其中，W0为降解前微球的质量，Wt为降解后剩余微球的质量。
如图3所示，羟丁基几丁糖微球在体外加速降解的条件下，第1、2天时分别降解了36％和54％，到第5天时降解了约90％。以上结果表明，羟丁基几丁糖微球可在高浓度溶菌酶的作用下快速降解，作为胶原刺激填充剂材料具有良好的安全性和可逆性，当发生不良反应时可注射特异性酶使其快速降解，降低了产品的风险。
实施例三
将浓度为10.0mg/mL、羟丁基取代度为1.7的羟丁基几丁糖加入油相中，与油相的比例为10wt％。然后滴加0.2wt％的表面活性剂吐温80。首先在5℃下搅拌1小时，而后在80℃下搅拌1小时。抽滤去除油相，将收集的微球浸泡于80℃的生理盐水中24h。筛分粒径。显微镜下观察小球形貌。
将得到的羟丁基几丁糖微球以10％的比例加入到透明质酸凝胶中。透明质酸分子量为1.3*105Da，浓度为1.4wt％，动力粘度为1.7*106mPa·s。然后在500rpm的转速下搅拌1.5小时。高压蒸汽灭菌15分钟，灌装。
本实例中得到的羟丁基几丁糖微球粒径为25～40μm，羟丁基取代度减小，则羟丁基几丁糖的温敏性与离子响应特性降低，相变程度减低，因此得到的微球粒径也相应地增大。羟丁基几丁糖微球-透明质酸混合凝胶的动力粘度在剪切速率0.25s-1和25±0.1℃条件下为1.8*106mPa·s。以上结果说明，可以通过调节羟丁基几丁糖的羟丁基取代度方便地调控微球的粒径。
实施例四
将浓度为8.0mg/mL、羟丁基取代度为2.0的羟丁基几丁糖加入油相中，与油相的比例为7wt％。然后滴加0.2wt％的表面活性剂吐温80。首先在5℃下搅拌1小时，而后在90℃下搅拌2小时。抽滤去除油相，将收集的微球浸泡于90℃的生理盐水中48h。筛分粒径。显微镜下观察小球形貌。
将得到的羟丁基几丁糖微球以30％的比例加入到透明质酸凝胶中。透明质酸分子量为1.3*105Da，浓度为1.6wt％，动力粘度为1.9*106mPa·s。然后在500rpm的转速下搅拌2小时。高压蒸汽灭菌15分钟，灌装。
本实例中得到的羟丁基几丁糖微球粒径为20～30μm，制备过程中温度越高、离子致相变时间越长，则羟丁基几丁糖的相变程度增大，微球粒径也相应地减小。该羟丁基几丁糖微球-透明质酸混合凝胶的动力粘度在剪切速率0.25s-1和25±0.1℃条件下为2.2*106mPa·s。以上结果说明，可以通过调节羟丁基几丁糖的相变温度和固化时间方便地调控微球的粒径。

Claims (8)

1.一种可逆的胶原刺激填充剂的制备方法，其特征在于包括以下制备步骤：
(1)将羟丁基几丁糖加入油相中，然后滴加一定比例的表面活性剂，首先在低温下搅拌分散，而后升温并继续搅拌均匀。抽滤去除油相，将收集的微球浸泡于高温的无机盐溶液中，筛分粒径。
(2)将步骤(1)中得到的羟丁基几丁糖微球加入到透明质酸凝胶中，在100～500rpm的转速下搅拌0.5～2小时。高压蒸汽灭菌15～20分钟，灌装。
2.权利要求1所述的可逆的胶原刺激填充剂的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述的羟丁基几丁糖浓度为4.0～12.0mg/mL，羟丁基取代度为1.0～3.0，与油相的比例为5～20wt％。体系中表面活性剂比例为0.1～3.0wt％。在4～20℃下搅拌1～2小时，然后在50～90℃下搅拌30分钟～2小时。去除油相后，微球浸泡于50～90℃的生理盐水或10mM磷酸盐缓冲溶液中18～48h。
3.权利要求1所述的可逆的可注射胶原刺激填充剂的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述的载体凝胶的透明质酸分子量不小于800kDa，浓度为1.0～2.6wt％，动力粘度在剪切速率0.25s-1和25±0.1℃条件下为100,000～800,000mPa·s。
4.权利要求1所述的可逆的胶原刺激填充剂的制备方法，其特征在于，利用了羟丁基几丁糖的温敏特性，促进了其溶胶-凝胶转变以及微球的形成和析出。利用羟丁基几丁糖的离子响应特性，促进了微球的固化，使水凝胶网络更加致密，延长了降解时间。利用透明质酸载体凝胶和羟丁基几丁糖微球间的正负电荷吸引力，促使微球均匀、稳定地分散在填充剂中，有效防止了微球的团聚。
5.权利要求1所述的一种可逆的胶原刺激填充剂，其特征在于，通过权利要求1～4任一项所述的方法制备得到。
6.权利要求5所述的可逆的可注射胶原刺激填充剂，其特征在于包含羟丁基几丁糖微球和透明质酸载体凝胶，在正常生理条件下具有较长的降解周期，同时具有有效的应急降解机制，在副反应发生时可在一定条件下快速降解。
7.权利要求5和6所述的可逆的可注射胶原刺激填充剂，其特征在于羟丁基几丁糖微球的平均粒径为20～60μm，微球在填充剂中的比例为5～40wt％。
8.权利要求5～7述的可逆的可注射胶原刺激填充剂在软组织填充，特别是医学美容填充领域的应用。
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