CN104870479A - 透明质酸化合物与葡甘露聚糖的聚合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及球，特征在于其包含至少一种透明质酸化合物与葡甘露聚糖的聚合物。其还涉及透明质酸化合物与葡甘露聚糖的聚合物，特征在于在透明质酸酯基团和葡甘露聚糖基团之间的每个键都是酯键。另外，其还涉及它们的制备方法和它们的用途、特别是作为填充剂或水合剂的用途。

Description

透明质酸化合物与葡甘露聚糖的聚合物
本发明涉及美容化妆学和皮肤病学领域，更特别涉及包含至少一种透明质酸化合物(hyaluronate)与葡甘露聚糖的聚合物的新的球以及它们在局部应用中的用途、特别是美容化妆学或皮肤病学用途。
衰老是一种不可避免地伴有人体细胞活性降低的自然现象。最明显的衰老标志出现在面部：皮肤松弛，形成第一条皱纹并且变得明显。
为了试图填充皱纹和遮掩皱纹，已经研究了多种解决方法。
申请人在其专利FR2688422中描述了通过多糖化合物的界面交联来制备微球的方法。
本申请人还研究了由高分子量透明质酸钠混合物形成的微球，其目前上市并且以名称Filling SpheresTM hyaluronic销售。这些微球(以脱水形式使用)穿透入皮肤，在那里它们再水合，由此恢复它们的初始体积。一旦胀起(fill out)，它们的尺寸在一小时内增加至十倍。通过在皮肤轮廓处胀起，它们使皮肤紧实并且填充皱纹沟，使它们不太明显。因此，Filling SpheresTMhyaluronic以机械方式减少皱纹。
本申请人现在发现了比现有技术的那些、特别是比Filling SpheresTMhyaluronic更有效的新的填充球。
这些新的球包含透明质酸化合物与葡甘露聚糖的聚合物。
在申请WO2009043111中，葡甘露聚糖已经被描述为能够诱导成纤维细胞聚集、特别是对组织再生和瘢痕形成而言的成纤维细胞聚集的化合物。因此，其可以与其它胶原或多糖类型的化合物、包括与自身交联和具有高分子量的透明质酸(RestylaneTM和PerlaneTM)一起施用。该文献还指出葡甘露聚糖可以与透明质酸交联，但是给出了丁二醇二缩水甘油醚交联剂作为唯一的实例，这意味着透明质酸和葡甘露聚糖基团之间的键将是醚类型的。此外，给出了这一类型聚合物的唯一一个实施例(实施例3)。在该实施例中，用丁二醇二缩水甘油醚交联的聚合物是皮内注射凝胶的形式。实际上，用该实施例中使用的交联剂不可能获得微球。因此，所述聚合物始终是凝胶的形式。仅仅在该文件的一个实施例(4)中提及了葡甘露聚糖纳米球。那些纳米球是聚电解质复合物形式的水合葡甘露聚糖、壳聚糖和透明质酸纳米球，即没有交联和因此不具有任何共价键、特别是在穿过表皮的葡甘露聚糖和透明质酸之间不具有任何共价键。而且，这些纳米球是纳米颗粒而非纳米囊，甚至更不是微胶囊或微球。而且，因为葡甘露聚糖是中性的，所以葡甘露聚糖必须在球内，因此不构成球壁，而聚电解质复合物是在带正电荷的壳聚糖和带负电荷的透明质酸之间形成的。因此，该申请没有描述含有葡甘露聚糖与透明质酸化合物的聚合物的任何球(特别是球壁含有这类聚合物)、特别是任意微球或微胶囊。此外，该申请没有描述通过酯键交联的葡甘露聚糖和透明质酸化合物的任意聚合物。
而且，在该文件中没有研究且不可能研究葡甘露聚糖、包括其与透明质酸交联的形式的膨胀性质，因为其始终以水合形式进行施用。
为了具有活性，该文件的葡甘露聚糖必须作用于其中成纤维细胞位于其中的真皮，因此以水合形式进行配制，例如配制成通过皮内注射使用的高粘凝胶和能够到达真皮的美容化妆学组合物如纳米球中。通过该文件中描述的皮内注射进行的填充技术是昂贵的、侵入性的，并且在某些情况下可引起不可逆的结果或者可产生感染或过敏类型的其它继发效应。另外，本领域技术人员知晓使用穿透真皮的化合物的缺点，特别是就过敏和继发效应而言。本领域技术人员也知晓使用作用于生物靶标(与机械作用的化合物相反)的化合物的缺点。
申请FR2882366公开了碳水化合物如多糖、多元醇和寡糖的交联聚合物。在长的多糖名单中记载了葡甘露聚糖和透明质酸，并且没有给出由葡甘露聚糖和透明质酸制成的聚合物的具体实例。而且，甚至没有给出由两种不同的多糖制成的聚合物或甚至仅由透明质酸或葡甘露聚糖制成的聚合物的实例。相反，所公开的方法没有产生微胶囊或微球，如第5页第13-25行指出的那样。因此，所述方法不是界面交联，而是在水相中的交联方法，因此不能得到球。
因此，本发明解决了由如下组成的技术方案：提供可以局部应用并且比现有技术的机械胀起成分、特别是Filling SpheresTM hyaluronic更有效的新成分。
而且，该成分必须在表皮处发挥机械胀起作用，因此没有经过生物学皮肤途径、特别是没有穿透真皮。
最后，该美容化妆学或皮肤病学成分应当易于制备和配制，它在配制时必须是稳定的，并且它必须被皮肤良好耐受。
特别令人惊奇地和出人意料地，本申请人已经发现：透明质酸化合物与葡甘露聚糖的聚合物的球解决了每个这些技术问题。
实际上，本发明的球和聚合物具有特别的胀起(filling out)能力。因此，如实施例4中所证实的那样，本发明的球捕获了41％以上的水，因而胀起超过Filling SpheresTM hyaluronic的4倍。
本发明的球和聚合物具有较高的水捕获能力，胀起地更好、更快，继而更好地保持所捕获的水。当它们穿透表皮上层时，所述聚合物和球在水的存在下再水合并恢复它们的初始体积。另外，由于在表皮中吸收和保持水的这种能力，本发明的聚合物和球是用于改善皮肤和/或粘膜水合的优良物质，导致皮肤和/或粘膜的粘弹性质、特别是柔软性、紧致性和弹性的改善。因此，它们是用于预防和/或处置表皮中皱纹出现的优良的美容化妆学成分。
此外，本发明的球和聚合物特别地抵抗冲洗和抵抗脱水。比较实施例1证明葡甘露聚糖聚合物的微球不具有这一性质。本发明的葡甘露聚糖和透明质酸化合物的聚合物具有较高密度，因此抵抗性增加。当通过界面交联聚合获得球时，这种抵抗冲洗和抵抗脱水的性质得以进一步改善。
因此，本申请人已经证明了选择聚合物基团、即透明质酸化合物和葡甘露聚糖的重要性，使得其和含有其的球具有优化的密度、易于合成和配制并且具有抵抗性以及高度有效。
它们也完全适于局部应用，被配制在适当的本发明的美容化妆学或皮肤病学组合物中，并且它们与皮肤和/或粘膜接触时和/或在表皮中时再水合，由此提供最大的原位功效。它们在皮肤和/或粘膜上也是特别稳定的，因此它们的作用可以持久。
本发明的微球和聚合物由于透明质酸化合物和葡甘露聚糖的天然来源也被皮肤和/或粘膜非常好地耐受，这使得它们对于局部应用是完全生物相容的。另外，它们的功效依赖于它们在皮肤和/或粘膜表面的浅表填充和在表皮上层胀起的机械性质。
本发明的球、特别是微球、特别是微胶囊也可以非常好地适于具有美容化妆学或皮肤病学兴趣的活性成分的包囊和/或矢量化。
因此，本发明的聚合物和球具有在各种水平上有效作为如下物质的优点：在一方面作为皮肤和/或粘膜表面的填充剂(filling agent)，在另一方面作为表皮中的胀起剂(filling out agent)，而且还作为水合剂和/或作为递送具有美容化妆学或皮肤病学兴趣的活性成分(特别是通过矢量化)、特别是具有互补性质的活性成分、例如抗皱性质和/或水合性质的活性成分的工具。
因此，在第一项实施方案中，本发明涉及球，特征在于其包含至少一种透明质酸化合物与葡甘露聚糖的聚合物。
有利地，本发明的球的特征在于：在聚合物中，透明质酸酯基团和葡甘露聚糖基团经由至少一个酯键和可能经由衍生自交联剂的基团键合，并且优选通过两个酯键和来源于交联剂的基团键合。
有利地，本发明的球的特征在于：所述透明质酸酯基团具有低重均分子量，有利地为5kDa至200kDa，优选10kDa至40kDa。实际上，对于高分子量，显示更难以获得本发明的球，因为它们倾向于破裂(参见实施例3)。而且，用具有非常低分子量的透明质酸化合物(10-40kDa)制备本发明的球的产率较好(参见实施例1和2)。
特别地，本发明的球的特征在于其是脱水的；有利地，其水含量为0.1％至50％、优选1％至20％、更优选3％至15％重量。可以采用Karl Fisher方法测量该水含量。
在第二项实施方案中，本发明的球的特征在于其是通过透明质酸化合物和葡甘露聚糖化合物之间的交联、优选界面交联、优选在乳剂中而可获得的，有利地是如此获得的。有利地，用于界面交联的交联剂是对苯二甲酰二氯。
在第三项实施方案中，本发明的球的特征在于所述聚合物的葡甘露聚糖基团是从魔芋葡甘露聚糖、盐或衍生物获得的。有利地，所述聚合物的葡甘露聚糖基团具有200kDa至2000kDa的分子量。
在第四项实施方案中，本发明的球的特征在于所述聚合物的透明质酸酯基团是从透明质酸化合物、优选透明质酸、透明质酸的盐或衍生物、优选透明质酸钠获得的。
在第五项实施方案中，本发明的球的特征在于其具有1μm至1000μm、优选1μm至300μm、更优选3μm至80μm的直径。术语“直径”优选指D50直径，更优选D90直径，如粒度测定中通常测量的那样。优选地，粒度测定通过激光衍射、特别采用Mastersizer 3000TM(Malvern)装置进行。
在第六项实施方案中，本发明还涉及透明质酸化合物与葡甘露聚糖的聚合物，特征在于透明质酸酯基团和葡甘露聚糖基团之间的每个键是酯键。
有利地，本发明的聚合物可利用透明质酸化合物和葡甘露聚糖化合物之间的酯键通过交联而获得，有利地采用交联剂，所述交联剂优选选自酰二氯，特别是对苯二甲酰二氯、癸二酰二氯、琥珀酰二氯和富马酰二氯或其混合物，更优选对苯二甲酰二氯。
特别地，本发明的聚合物是上文在涉及球的实施方案的上下文中所定义的那样。
在第七项实施方案中，本发明还涉及透明质酸化合物与葡甘露聚糖的聚合物、优选本发明的第六项实施方案的透明质酸化合物与葡甘露聚糖的聚合物和/或本发明的球作为胀起表皮和/或填充表皮和/或使表皮饱满和/或改善皮肤和/或粘膜的水合和/或使具有美容化妆学兴趣的其它成分包囊化或矢量化的物质的用途。
在第八项实施方案中，本发明还涉及第五项实施方案的聚合物和/或本发明的球作为胀起表皮和/或填充表皮和/或使皮肤轮廓光滑和/或使表皮饱满和/或改善皮肤和/或粘膜弹性和/或预防和/或处置表皮中皱纹出现、特别是浅表皱纹出现的物质的用途。
另外，在第八项实施方案中，本发明涉及用于局部施用的美容化妆学或皮肤病学组合物，其包含至少一种本发明的球和/或第六项实施方案的聚合物和美容化妆学或皮肤病学上适当的载体。
有利地，所述聚合物和/或所述球以相对于美容化妆学组合物总重量而言以干物质重量计0.0001％至20％、更有利地为0.0005％至10％、还更有利地为0.001％至5％、特别是0.002％至0.006％的量包括在本发明的组合物中。
有利地，用于局部施用的本发明的美容化妆学组合物包含至少一种选自如下的具有美容化妆学兴趣的其它成分：
●填充剂；
●紧致剂；
●水合剂。
在第十项实施方案中，本发明还涉及一种美容化妆学护理方法，其用于填充皮肤凹陷、特别是皱纹和/或细纹，特别是在皮肤和/或粘膜表面上，和/或胀起表皮和/或使皮肤轮廓光滑和/或使表皮饱满和/或改善皮肤和/或粘膜的水合和/或皮肤和/或粘膜的弹性和/或使具有美容化妆学和/或皮肤病学兴趣的活性剂包囊和/或预防和/或处置表皮中皱纹出现、特别是浅表皱纹出现，所述方法包括施用、优选通过局部施用来施用本发明的至少一种球和/或第五项实施方案的聚合物或本发明的美容化妆学组合物。
另外，在第十一项实施方案中，本发明涉及合成本发明的球的方法，该方法包括下述步骤：
a)制备在至少第一相和至少一种第二相之间的乳剂：
●所述第一相有利地是极性相，包含至少一种透明质酸化合物和至少一种葡甘露聚糖化合物，所述化合物可溶于所述第一相中；
●所述第二相与所述第一相不混溶，并且有利地是非极性的；
b)使所述化合物在至少一种交联剂的存在下交联，所述交联剂可溶于所述第二相中；
c)回收球；
d)优选地，干燥球。
有利地，透明质酸化合物具有低分子量，有利地为5kDa至200kDa，优选地为10kDa至40kDa。
有利地，交联剂为对苯二甲酰二氯。
特别地，在本发明的方法的上下文中，第一相为水相，并且第二相为脂肪酸酯的油相。
在第十二项实施方案中，本发明的方法使得第一相中的葡甘露聚糖浓度相对于所述第一相总重量而言以干物质重量计为0.1％至5％。
有利地，第一相的透明质酸化合物浓度相对于所述第一相总重量而言以干物质重量计为0.1％至25％、优选1％至15％。
有利地，以干物质重量计，第一相中透明质酸化合物和葡甘露聚糖化合物之间的比例为75％/25％至99％/1％、优选90％/10％至99％/1％；特别地，其为98％/2％。
特别地，以第一相的干物质重量计，透明质酸化合物和葡甘露聚糖化合物一起占0.2％至30％、优选2％至20％。
本发明的方法的第十三项实施方案的特征在于所述交联剂以相对于第二相总重量而言1％至10％的重量浓度存在于第二相中。
有利地，交联剂重量相对于由透明质酸化合物和葡甘露聚糖化合物构成的整体的重量的比例为10％至80％，但是优选为10％至40％。
在第十四项实施方案中，本发明的方法的特征在于交联步骤b)进行的时间为15分钟至24小时、优选30分钟至90分钟。
在第十五项实施方案中，本发明的方法的特征在于其在步骤b)和c)之间或在步骤c)之后另外地包括至少一个洗涤所述球的步骤。
在第十六项实施方案中，本发明的方法的特征在于其在步骤b)和c)之间或在步骤c)之后另外地包括至少一个分离所述球的步骤。
在第十七项实施方案中，本发明的方法的特征在于其在步骤b)和c)之间或在步骤c)之后另外地包括至少一个干燥所述球的步骤。
最后，本发明涉及球，特征在于它们可通过本发明的方法获得。
因此，本发明涉及包含至少一种透明质酸化合物与葡甘露聚糖的聚合物的球。
根据本发明，术语“透明质酸化合物与葡甘露聚糖的聚合物”指包含至少一个透明质酸酯基团和至少一个葡甘露聚糖基团的分子，所述基团是交联的，即以共价方式键合在一起，任选地经由来源于交联剂的基团。
优选地，透明质酸化合物与葡甘露聚糖的聚合物由通过来源于交联剂的基团交联的至少一个透明质酸酯基团和至少一个葡甘露聚糖基团构成。
在本发明的上下文中，术语“交联”指在基团之间具有共价键，可能经由来源于交联剂的基团。
在特别有利的实施方案中，透明质酸酯基团与葡甘露聚糖基团经由酯型键交联，由此形成聚酯聚合物。因此，有利地，在聚合物中，透明质酸酯基团和葡甘露聚糖基团之间的各键包括至少一个酯键，优选两个酯键。
有利地，然后，透明质酸化合物与葡甘露聚糖化合物在它们的醇基和/或羧酸基、优选伯醇中的至少一个上交联。
本发明的透明质酸化合物与葡甘露聚糖的聚合物是通过采用本领域技术人员已知的方法使透明质酸化合物和葡甘露聚糖化合物之间进行交联可获得的，特别是如此获得的。
优选地，透明质酸化合物与葡甘露聚糖的聚合物可通过界面交联聚合获得；有利地，其是通过透明质酸化合物和葡甘露聚糖化合物之间的界面交联聚合获得的，优选采用油包水型乳剂。有利地，用于界面交联的交联剂是对苯二甲酰二氯。
透明质酸是由D-葡糖醛酸和D-N-乙酰葡糖胺经由β1-4和β1-3糖苷键交替键合构成的二糖的聚合物。有利地借助于酰二氯，多个羟基、优选伯醇官能团的存在促进化学反应如聚合。
透明质酸或透明质酸钠具有下式：
其中R1在透明质酸的情况下表示氢分子，或在透明质酸钠的情况下表示Na，且n表示从10至6000、优选10至200、优选20至80的总重复次数。
本发明的聚合物的透明质酸酯基团是从透明质酸化合物获得的。
根据本发明，术语“透明质酸化合物”指含有一个或多个透明质酸酯基团、特别是透明质酸和/或其盐之一和/或其衍生物之一、优选酯化衍生物的分子、特别是聚合物。
在本发明的上下文中，术语“透明质酸盐”指由离子中和透明质酸的酸形式得到的离子化合物，所述离子特别是无机离子，特别是钠、镁、氯、硫酸根离子或钙；优选地，其为透明质酸钠和/或透明质酸钙，特别是透明质酸钠。
在本发明的上下文中，术语“透明质酸的酯化衍生物”指通过透明质酸的伯醇或仲醇官能团的或酸官能团的单次或多次酯化获得的并且在酯化部分上具有含1至6个碳原子的碳链、有利地是直链或支链烷基链的任意衍生物。
在有利的实施方案中，透明质酸衍生物选自常规用于美容化妆品或皮肤病学的衍生物，例如选自下述那些：酯化衍生物，特别是透明质酸抗坏血酸酯、透明质酸苄基酯、透明质酸丙二醇酯、乙酰化透明质酸钠、丁酰基透明质酸钠或透明质酸羟丙基三甲基季铵盐。
在本发明的上下文中可以使用的透明质酸的盐和衍生物为美容化妆上和/或药学上可接受的盐或衍生物，优选皮肤病学上可接受的盐或衍生物。有利地，透明质酸的盐选自水解透明质酸钙、水解透明质酸钠、透明质酸钙、透明质酸钾、透明质酸钠、硫酸化透明质酸钠及其混合物。
根据本发明，透明质酸的盐和衍生物必须具有至少一个伯醇官能团。
在优选的实施方案中，透明质酸化合物为透明质酸钠。
优选地，根据本发明，透明质酸化合物、优选透明质酸、其盐或衍生物、特别是酯化衍生物具有5kDa至3000kDa的分子量、优选低分子量、有利地为5kDa至200kDa、有利地为5kDa至100kDa、优选10kDa至40kDa之间。2kDa的分子量相当于例如n＝4倍于形成透明质酸的基础二糖。
透明质酸钠是市售可获得的，特别得自Technidd Chemi-tech、WuhanFortuna Chemical、Dalian Chem Imp.和Exp.Group、Afine ChemicalsLimited、Javenech SA、Falcon Trading International、Cactus Botanics、A&E Connock、Welding Pharma、Maprecos、Landy Enterprise Limited、Chandigarh Medical Corporation、Kartik Enterprises和DSA Exports。
优选地，本发明的透明质酸酯基团是从低分子量透明质酸化合物获得的。因此，聚合物的透明质酸酯基团有利地具有低分子量。
在本发明的上下文中，术语“低分子量透明质酸化合物”指具有分子量为5kDa至200kDa、优选5kDa至100kDa、更优选10kDa至40kDa的透明质酸化合物。有利地，聚合物的透明质酸酯基团具有5kDa至200kDa、优选5kDa至100kDa、更优选10kDa至40kDa的分子量。
实际上，如实施例4中所示，本申请人已经证明：即使不存在葡甘露聚糖，低分子量透明质酸化合物的微球也具有比高分子量微球、特别是Filling SpheresTM hyaluronic高的功效。在与葡甘露聚糖的组合中，即对于本发明的微球而言，本申请人已经令人惊奇地证明该功效被更进一步提高。
葡甘露聚糖是一种具有高分子量的多糖。其通过仅由D-葡萄糖和D-甘露糖之间的β1-4糖苷键形成的主链构成。其分子量为200至2000kDa。特别地借助于酰二氯，多个羟基、优选伯醇官能团的存在促进了化学反应如聚合。
魔芋葡甘露聚糖具有下式：
其中m为100至6000、优选200至3000、更优选1000至2500的整数。
葡甘露聚糖基团是从葡甘露聚糖化合物获得的。
如本发明使用的术语“葡甘露聚糖化合物”为含有一个或多个葡甘露聚糖基团的化合物。特别地，其指魔芋葡甘露聚糖，即来自魔芋根(Amorphallus konjac)的提取物，例如以名称NutricolTM(FMCCorporation)、PropolTM(SHIMITZU)或从Azelis、Baoji、Kalys和NovotechNutraceuticals可购买获得的那些。然而，葡甘露聚糖也是广泛分布作为大量植物、酵母、藻和真菌的细胞壁组分的。葡甘露聚糖也可以在体外经酶合成。优选地，根据本发明，葡甘露聚糖基团将是天然来源的，优选从魔芋葡甘露聚糖或其衍生物之一获得。
化合物葡甘露聚糖也可以是具有至少一个伯醇官能团的葡甘露聚糖衍生物、优选酯化衍生物。
在本发明的上下文中，术语“葡甘露聚糖的酯化衍生物”指通过葡甘露聚糖的伯醇或仲醇官能团的或酸官能团的单次或多次酯化获得的并且在酯化部分上具有含1至6个碳原子的碳链、有利地是直链或支链烷基链的任意衍生物。根据本发明，葡甘露聚糖衍生物必须具有至少一个伯醇官能团。
有利地，本发明的化合物的葡甘露聚糖基团具有100kDa至3000kDa、优选200kDa至2000kDa、更优选500kDa至1500kDa的分子量。因此，有利地，聚合物的葡甘露聚糖基团具有100kDa至3000kDa、优选200kDa至2000kDa、更优选500kDa至1500kDa的分子量。
根据本发明，多糖的分子量优选表示为重均分子量：Mw。
本发明的聚合物可以从葡甘露聚糖化合物和透明质酸化合物开始通过聚合而获得。优选地，其是通过界面交联聚合而获得的，优选采用乳剂进行。这导致形成了本发明的球。
因此，本发明的球可以从葡甘露聚糖化合物和透明质酸化合物开始通过交联而获得，优选通过界面交联聚合。优选地，它们是从透明质酸钠和魔芋葡甘露聚糖开始通过界面交联而获得的，更优选在乳剂中进行。
实际上，由此得到的球特别具有抵抗性，因此更易于脱水。另外，该方法的实施特别简单。
在本发明的上下文中，术语“界面乳剂交联”指由以下组成的方法：制备两个不混溶相之间的乳剂，第一相包含至少一种溶解的葡甘露聚糖化合物和至少一种溶解的透明质酸化合物，其能够与另一相中溶解的至少一种交联剂反应。优选地，交联在油包水型乳剂中进行，优选如实施例1中所述。
在本发明的上下文中，术语“交联剂”指能够使透明质酸化合物与葡甘露聚糖化合物交联的化学化合物，即包含至少两个反应性官能团。
优选地，本发明的交联剂能够与葡甘露聚糖化合物和透明质酸化合物、优选与所述化合物的醇官能团和/或羧酸官能团、优选伯醇或仲醇、更优选伯醇形成共价酯型键。
优选地，本发明的交联剂选自酰二氯和/或二酸酐，优选选自：对苯二甲酰二氯、邻苯二甲酰二氯、癸二酰二氯、琥珀酰二氯、富马酰二氯、戊二酰二氯、草酰二氯、丙二酰二氯、己二酰二氯、庚二酰二氯、壬二酰二氯、十二烷酰二氯、十一烷酰二氯、三羧酸如柠檬酸的二氯化物或三氯化物和或二酸酐如琥珀二酸酐或它们的混合物之一。
更优选地，交联剂为酰二氯，优选选自：对苯二甲酰二氯、癸二酰二氯、琥珀酰二氯和富马酰二氯或它们的混合物之一。
因此，本发明的聚合物优选具有下式：
其中：
R2表示来源于交联剂的基团，优选是邻苯二甲酸酯基、对苯二甲酸酯基、癸二酸酯基、琥珀酸酯基、富马酸酯基、戊二酸酯基、草酸酯基、丙二酸酯基、己二酸酯基、庚二酸酯基、壬二酸酯基、十二烷酸酯基、十一烷酸酯基或三羧酸酯基；
Hyalu表示透明质酸酯基团，特别来源于透明质酸钠；
Gluc表示葡甘露聚糖基团；
且x为整数，优选使得：
透明质酸酯基团(Hyalu)占本发明的聚合物的干物质重量的50％至90％、更优选60％至80％；
葡甘露聚糖基团(Gluc)占本发明的聚合物的干物质重量的1％至10％、更优选1％至5％；
从交联剂获得的基团占本发明的聚合物的干物质重量的10％至40％、更优选20％至30％。
更优选地，本发明的交联剂为对苯二甲酰二氯。
优选地，本发明的界面交联包括下述步骤：
a)制备在至少第一相和至少一种第二相之间的乳剂：
●所述第一相有利地是极性相，包含至少一种透明质酸化合物、特别是低分子量透明质酸化合物和至少一种葡甘露聚糖化合物，所述化合物可溶于所述第一相中；
●所述第二相与所述第一相不混溶，并且有利地是非极性的；
b)使所述化合物在至少一种交联剂的存在下交联，所述交联剂可溶于所述第二相中；
c)回收球，优选通过离心回收球。
所述方法也可以包括可以在步骤b)和c)之后的下述任选步骤：
d)优选地，洗涤；
e)优选地，干燥由此获得的球。
本发明的乳剂优选为油包水型乳剂。在该情况中，第一相优选为水相且第二相为油相，特别是油性脂肪酸酯和/或植物油和/或矿物油和/或硅油、优选脂肪酸酯的油相。
在特定实施方案中，当进行步骤a)时，交联剂存在于第二相中。然而，交联剂优选在步骤b)中、即一旦已经形成乳剂时加入。其优选以在与第二相混溶的溶液中、优选在油性溶液、优选脂肪酸酯和/或植物油或矿物油和/或硅油的溶液、优选脂肪酸酯的溶液中的溶解形式加入。
有利地，第一相中的葡甘露聚糖浓度相对于所述第一相总重量而言以干物质重量计为0.1％至5％。有利地，第一相的透明质酸化合物浓度相对于所述第一相总重量而言以干物质重量计为0.1％至25％、优选1％至15％。
有利地，第一相中透明质酸化合物和葡甘露聚糖化合物之间的比例以干物质计为75％/25％至99％/1％，优选为90％/10％至99％/1％；特别地，其为98％/2％。
有利地，相对于所述第一相的总重量而言，以干物质重量计，透明质酸化合物和葡甘露聚糖化合物一起占0.2％至30％、优选2％至20％。
有利地，第一相另外包含缓冲剂，优选碳酸盐缓冲剂或磷酸盐缓冲剂。
有利地，第一相为碱性水相，即pH大于7，优选为7.1至10、优选7.5至9.5。
有利地，第二相另外包含乳化剂，例如市售产品如“司盘TM”、“吐温TM”、“苄泽TM”或“ARLACELTM”产品，但是优选使用三油酸山梨坦，优选浓度相对于第二相总重量而言为0.5％至10％重量、优选1％至5％。
有利地，化学交联剂、优选对苯二甲酰二氯以相对于第二相总重量而言1％至10％重量的浓度存在于第二相中。
有利地，以干物质重量计，所用交联剂的重量相对于由透明质酸化合物和葡甘露聚糖化合物构成的整体的重量而言的比例为10％至80％、优选10％至40％。
交联时间可以广泛变化，其取决于所用起始原料、交联剂、各相的性质和预期的球尺寸，如本领域技术人员熟知的那样。该交联时间通常为15分钟至24小时、优选30分钟至90分钟。
有利地，将乳剂进行搅拌，特别是允许形成足够量的本发明的聚合物。
球的尺寸可以通过在界面交联期间调节搅拌速度来改变，如本领域技术人员熟知的那样。
有利地，本发明的方法在不超过80℃的温度下进行。
有利地，本发明的方法还包括利用本领域技术人员已知的任意方式如倾析、但是优选通过离心或过滤来分离本发明的球的步骤。
有利地，本发明的方法包括一个或多个采用本领域技术人员已知的技术、采用与任一个相混溶的溶剂洗涤球以清除在任一个相中所含的反应残余物的步骤。
有利地，本发明的球为脱水形式。
有利地，本发明的方法因此包括一个或多个采用本领域技术人员已知的技术干燥球的步骤，例如传导干燥(转鼓或筒式干燥器)、对流干燥(转鼓、流化床干燥器)、喷雾干燥或zeodration、但是优选冷冻干燥。
在一个特定变体中，则也能够将球置于在适宜载体中的混悬液中，所述载体即优选为无水溶剂和/或含有基于载体总重量计至少10％、优选基于载体总重量计至少20％的量的非极性溶剂的载体和/或具有总水含量小于载体重量的30％的载体，优选硅氧烷相或油相，优选脂肪酸酯、矿物油、硅氧烷、蜡的溶液，优选植物油，优选棕榈酸乙基己酯。
在另一个特定变体中，各相之一、优选亲水相包括其它成分、特别是具有美容化妆学或皮肤病学兴趣的成分，特别是如下文所定义。然后，将这种具有美容化妆学或皮肤病学兴趣的成分包囊在本发明的球内。
当活性成分是脂溶的时，能够另外使用乳剂稳定剂如胶体、大分子或合成或天然乳化剂。
所述聚合物也可以采用其它常规聚合技术如界面交联(不采用乳剂)或通过酯化缩聚、即通过使二元羧酸或其衍生物之一如二酸酐与二醇反应产生酯和其它化合物(水、羧酸等)来获得。
还能够采用常规聚酯合成技术从下述物质开始合成本发明的聚合物：
·羟基酸，例如α-羟基酸；聚合也可以是缩聚；
·二酯和二醇；该技术已知为酯交换缩聚；
·内酯或环状二酯(乙交酯、丙交酯等)：聚合则通过开环发生。
所述球也可以通过采用已知技术进行分散而获得，所述技术例如有：
·成球，即从针或注射器、特别是从静电发生器、通过共振(振动波)、通过喷射破碎和/或通过旋转盘产生液滴；
·通过喷雾，即通过穿过空气/液体喷嘴或通过流过高速旋转的盘来产生液滴；
·通过液/液乳化，特别是通过用涡轮机或桨式反应器搅拌进行机械分散或通过采用静态混合器进行连续分散；
·微乳化或微分散化。
然后，可以通过界面聚合乳剂(特别如上所述)、分散或乳剂聚合(即通过单体在乳剂液滴中在可溶于液滴的交联剂的存在下聚合)、原位聚合获得所述球。
所述球也可以如下获得：从通过没有乳剂的界面交联获得的聚合物开始，回收、然后研磨该聚合物，例如通过球磨、气流粉碎或低温喷雾进行研磨，任选地进行滚圆步骤。
有利地，透明质酸化合物与葡甘露聚糖的聚合物占本发明的球的干物质重量的至少50％、优选60％至90％。
具有式
并且优选按照实施例1获得的本发明的聚合物的13C NMR分析已经揭示：透明质酸酯基团(Hyalu)占本发明的聚合物的干物质重量的50％至90％、更优选60％至80％；
葡甘露聚糖基团(Gluc)占本发明的聚合物的干物质重量的1％至10％、更优选1％至5％；
来源于交联剂的基团、优选对苯二甲酸酯基占本发明的聚合物的干物质重量的10％至40％、更优选20％至30％。
在优选的实施方案中，本发明的球为微球。实际上，它们特别适于本发明的美容化妆学和皮肤病学用途，因为它们的形状和尺寸意味着它们可以渗入表皮并且可以理想地位于和处于皮肤凹陷的深度，但没有渗透真皮。
在本发明的上下文中，术语“微球”指具有1μm至1000μm的直径的球。有利地，本发明的微球具有1μm至300μm、更优选3μm至80μm、特别是3μm至20μm的直径。术语“直径”优选表示指D50直径，更优选D90直径，如粒度测定中常规测量的那样，特别是通过激光衍射、采用Mastersizer3000TM(Malvern)装置进行。
在本发明中，术语“微球”还包括微胶囊。
在本发明的上下文中，术语“微胶囊”指包括壁的微球。在该情况中，是所述壁包含透明质酸化合物与葡甘露聚糖的聚合物。微胶囊优选通过在疏水型溶剂、特别是水包油型溶剂中进行界面交联聚合乳剂而获得的。
优选地，球、优选微球是由透明质酸化合物与葡甘露聚糖的聚合物形成的；更优选地，它们是由所述聚合物、任选地联合包囊在所述球或胶囊内部和/或所述胶囊壁中的其它美容化妆学成分而构成的。
优选地，本发明的球、优选微球是脱水的。
在本发明的上下文中，术语“脱水球”指具有水含量为0.1％至50％、优选1％至20％、更优选3％至15％重量的球、优选微球。
水含量可以采用已知技术、特别是采用如AFNOR标准T70-300(2007年12月)中描述的Karl Fisher方法进行测量。水含量也可以通过测量干燥时的损失(相当于所测量的吸附水)来测量。优选地，本发明中的水含量是通过Karl Fisher方法测量的。
实际上，脱水形式的本发明的球、优选微球具有较好的胀起能力和因此具有较好的活性。
本发明还涉及至少一种本发明的聚合物和/或球、特别是通过交联、优选通过酰二氯、优选对苯二甲酰二氯的交联获得的透明质酸化合物与葡甘露聚糖的低分子量聚合物的美容化妆学或皮肤病学用途，特别是作为用于填充表皮表面和/或用于机械胀起(优选在表皮中)的物质和/或作为水合剂。
本发明的聚合物和/或球的吸水能力和膨胀能力理想地适于用于使皮肤轮廓光滑的美容化妆学用途，特别是当皮肤具有经常是不美观的和触摸时令人不快的不均匀和/或粗糙外观时。使皮肤轮廓光滑的这一性质在美容化妆方面是特别有利的，使得化妆品可以更好地粘附到皮肤和/或粘膜。
它们的强大功效还使得本发明的聚合物和/或球特别适于作为用于填充表皮表面的物质的美容化妆学用途，特别是当皮肤具有皮肤凹陷时。
如本发明的上下文中使用的术语“皮肤凹陷”指凹陷、特别是皮肤表面上可看到的凹陷、特别是与细纹和/或皱纹出现相关的沟纹。0.2至1毫米的沟纹被认为是细纹。当它们的深度超过1毫米时，它们被认为是皱纹。细纹和/或皱纹优先出现在鼻唇沟、眶周区、嘴唇轮廓或前额(眉间纹)。皮肤凹陷还包括其它类型的可见凹陷如瘢痕凹陷、特别是痤疮引起的那些。
如本发明中使用的术语“用于填充表皮表面的物质”指能够填充浅表皮肤凹陷的物质，即能够在皮肤和/或粘膜表面上引起任意这些皮肤凹陷的深度可测量地减小、特别是与细纹和/或皱纹出现有关的沟纹的深度可测量地减小、特别是将它们填满的物质。
如本发明使用的术语“胀起物质”指当与水接触时能够增加体积的物质。该增加可以特别如实施例4中所述进行测量。
如本发明使用的术语“表皮胀起物质”指能够渗透表皮且与水接触时能够增加体积和因而增加表皮厚度的胀起物质。
因此，特别如实施例5中所示，本发明的聚合物和球可用于使表皮、特别是角质层的体积膨胀，因此增加了表皮厚度。因此，本发明的聚合物和/或球还可以理想地适用于年轻至老年皮肤和/或粘膜，用于由于美观原因希望胀起他们面部的某些区域的表皮的个体(饱满)，例如用于使嘴唇(特别是薄嘴唇)表皮饱满和/或使面颊(特别是脸颊)的表皮饱满。
如本发明使用的术语“饱满”指可见地增加考察区域的表皮的尺寸和/或体积和/或厚度。
而且，通过在皮肤和/或粘膜中捕获和保持水，本发明的聚合物和/或球参与了增加皮肤组织的水合度，因此意味着可以改善皮肤和/或粘膜水合。
在本发明的上下文中，术语“改善皮肤和/或粘膜水合”指防止和/或对抗皮肤和/或粘膜中的水损失和/或增加其水含量。
皮肤和/或粘膜水合的这种改善引起了它们的粘弹性质改善，特别是它们的柔软性、紧实性和弹性改善。
因此，本发明特别涉及至少一种本发明的聚合物或本发明的球作为用于胀起表皮的物质和/或填充表皮表面和/或使皮肤轮廓光滑和/或使表皮饱满和/或改善皮肤和/或粘膜水合和或皮肤和/或粘膜表皮的粘弹性质和/或包囊具有美容化妆学兴趣的其它成分和/或预防和/或处置表皮中皱纹出现的物质的用途，其中所述的本发明的聚合物特别是透明质酸化合物与葡甘露聚糖的聚合物，优选利用至少一个酯键交联，优选低分子量透明质酸化合物，更优选通过酰二氯、优选对苯二甲酰二氯交联。
本发明的聚合物和/或球优选单独使用，特别是以脱水形式、特别是冻干形式或以包含在适于其配制和/或其整合如美容化妆学组合物的美容化妆学和/或皮肤病学载体中的美容化妆成分的混合物的形式。本发明的聚合物和/或球也可以用于美容化妆学或皮肤病学组合物中，即与适当的美容化妆学或皮肤病学载体组联合，优选用于局部应用的那些。
本发明还涉及用于局部施用、优选局部施用于人的美容化妆学组合物，其包含在适当的美容化妆学或皮肤病学载体中的本发明的聚合物和/或本发明的球、特别是用于上述任意用途的本发明的聚合物和/或本发明的球。
如本发明使用的术语“适当的美容化妆学或皮肤病学载体”指含有最少量为相对于组合物总重量而言10％重量、优选20％重量的至少一种非极性溶剂的溶剂，优选脂肪酸酯、矿物油、硅氧烷、蜡的溶液，优选植物油，优选棕榈酸乙基己酯。
有利地，所述载体还包含油纹理剂(oil texturing agent)、优选三羟硬脂精、矿物油和二丁基月桂酰谷氨酰胺的混合物、二硬脂二甲铵锂蒙脱石、司拉氯铵水辉石、特别是混合有碳酸丙烯和辛酸癸酸甘油三酯和/或肉豆蔻酸异丙酯和/或棕榈酸辛酯、三羟硬脂精、硅胶、二丁基己酰基或二丁基月桂酰谷氨酰胺、聚乙烯或聚α-烯烃、更优选三羟硬脂精。
有利地，本发明的聚合物和/或球以相对于美容化妆学或皮肤病学组合物总重量而言以干物质重量计0.0001％至20％、更有利地为0.0005％至10％、仍然更有利地为0.001％至5％、特别是0.001％至0.01％、更特别是0.002％至0.006％的量包含在组合物中。美容化妆学组合物优选还含有美容化妆学载体和/或赋形剂。
有利地，本发明的美容化妆学组合物含有感兴趣的其它成分，特别是美容化妆学成分，优选具有互补性质的物质。优选地，它们是抗衰老和/或水合组合物中的常规成分和/或是用于改善皮肤和/或粘膜粘弹性质的成分，特别是选自下述的那些：填充剂、紧致剂、水合剂、刺激细胞外基质分子的物质、成纤维细胞生长因子(FGF)保护剂或刺激成纤维细胞活性和/或增殖的物质。
根据有利的实施方案，本发明的美容化妆学组合物含有至少一种感兴趣的成分、特别是美容化妆学成分，选自：
·填充剂，例如申请人以商品名Marine Filling SpheresTM、FillingSpheresTM hyaluronic、HyalurosmoothTM[HYALUPULP vegs pheres(用于l’OREAL)]销售的那些，或者以商品名Sym3DTM(Symrise)、EffipulpTM(Expanscience)、HyadisineTM(Lipotech)、HilurlipTM(Lipotech)销售的那些；
·紧致剂，例如申请人以名称QuickliftTM销售的那些；
·水合、柔润或润湿剂，其引起互补的或可能是协同的作用，特别用于增强屏障功能和减少不显性失水，和/或增加皮肤和/或粘膜水含量或者刺激皮脂腺分泌活性和/或刺激水通道蛋白的合成以改善细胞中水循环的那些。可以引用的活性成分的非限制性实例如下：海藻糖、丝氨酸、脲及其混合物；以名称Marine Filling SpheresTM、Advances moisturizingcomplexTM、Hyaluronic Filling SpheresTM、vegetal filling spheresTM、OsmogellineTM、MicropatchTM销售的其它球，烷基纤维素、卵磷脂、基于鞘氨基醇的化合物、神经酰胺、磷脂、胆固醇及其衍生物、糖鞘酯、植物甾醇(豆甾醇和β-谷甾醇、菜油甾醇)、必需脂肪酸、1-2二酰基甘油、4-色满酮、五环三萜如熊果酸、凡士林、羊毛脂、糖且特别是海藻糖及其衍生物、鼠李糖、果糖、麦芽糖、乳糖、赤藓糖醇、甘露醇、D-木糖和葡萄糖、腺苷及其衍生物、山梨醇、多元醇且有利地为C2-C6、更有利地为C3-C6多元醇如甘油、丙二醇、1,3-丁二醇、双丙二醇、双丙三醇、聚甘油及它们的混合物、甘油及其衍生物、甘油聚丙烯酸酯、乳酸钠、戊二醇、丝氨酸、乳酸、AHAs；优选海藻糖、丝氨酸、脲和/或其混合物；
·刺激细胞外基质分子合成的物质，特别是糖胺聚糖(glycoaminoglycans,GAG)和/或弹性蛋白和/或胶原，例如视黄醇、维生素C及其衍生物，例如含有50至500ppm棕榈酰基-Gly-Gln-pro-Arg的四肽，例如由Sederma以名称MatrixylTM销售的那些，或以名称StrivectinTM销售的植物提取物的混合物，或含有它们的化合物；
·水合剂，特别是刺激脂质合成的物质，例如申请人以名称RelipidiumTM销售的生物技术修饰的酵母提取物；
·成纤维细胞生长因子(FGF)保护剂，特别是FGF2，例如申请人的专利申请GB244036中描述的植物提取物，特别是Hibiscus abelmoscus的提取物，特别是以名称LinefactorTM销售的那些；
·刺激成纤维细胞活性和/或增殖的物质，例如以名称PhytokineTM销售的发酵大豆肽提取物，任选地与以名称LinefactorTM销售的Hibiscusabelmoscus的提取物(如申请人的专利申请WO2009121422中所述)组合；
·刺激赖氨酰氧化酶(Lysyl Oxidase)如LOXL的活性和/或合成的物质，特别地选自专利申请FR2855968中描述的化合物，特别是莳萝(Peucedanum graveolens)的提取物，以刺激弹性纤维；
·抗炎剂，特别地抑制PLA2，特别是专利申请FR2847267中描述的活性成分之一，优选Pueraria lobata根提取物(InhipaseTM)；
·引流剂(draining agent)，特别是月桂酸橙皮素(hespertin laurate)(FlavagrumTM)或辛酸槲皮素(FlavengerTM)；
·皮肤结构修复剂，例如在脂质体中稳定的熊果酸，由申请人以名称UrsolisomeTM销售；
·抗糖化剂，特别是在专利申请WO2009007411中描述的那些，优选Davillarugosa提取物；
·刺激层粘连蛋白合成的物质，特别是通过生物技术改性的麦芽提取物；例如特别地由本申请人以名称BasalineTM销售的提取物；
·刺激透明质烷合酶-2(HAS2)的表达和/或活性的物质，例如在专利申请FR 2 893 252 A1中描述的植物提取物，特别是高良姜(Alpinia galanga)的水提取物；
·模拟β-内啡肽的作用的物质，例如在专利申请US2006069032中引用的那些、可可提取物或Tephrosia purpurea(Soliance)的提取物；
·刺激粘连蛋白合成的物质，特别是玉蜀黍提取物，例如特别是由申请人以名称DelinerTM销售的提取物，
·模拟DHEA作用、特别是刺激脂质合成和防止糖化的物质，特别是由申请人以名称PhystrogeneTM销售的锦葵叶(Malva sylvestris)的提取物；
·减肥剂；
·或它们的混合物中的一种。
在有利的实施方案中，至少一种其它成分、特别是具有美容化妆学兴趣的成分、优选选自上述定义那些的成分被包含在本发明的球中和/或存在于本发明的胶囊壁中和/或被包囊在本发明的球内部。特别地，其为填充剂和/或紧致剂和/或水合剂。
本发明的美容化妆学组合物可以含有赋形剂，例如至少一种选自下述的化合物：防腐剂、润肤剂、乳化剂、表面活性剂、水合剂、增稠剂、调理剂、控油剂(mattifying agents)、稳定剂、抗氧化剂、纹理剂(texturingagents)、光泽生成剂、成膜剂、增溶剂、颜料、染料、芳香剂和防晒剂。这些赋形剂优选选自氨基酸及其衍生物、聚甘油、纤维素酯、聚合物和衍生物、羊毛脂衍生物、磷脂、乳铁蛋白、乳过氧化物酶、基于蔗糖的稳定剂、维生素E及其衍生物、天然和合成蜡、植物油、甘油三酯、不皂化物、植物甾醇、植物酯、硅氧烷及其衍生物、蛋白质水解物、西蒙得木油及其衍生物、脂溶性/水溶性酯、甜菜碱、氨基氧化物、植物提取物、蔗糖酯、二氧化钛、甘氨酸和尼泊金，更优选选自丁二醇、硬脂醇聚醚-2、硬脂醇聚醚-21、二醇-15硬脂醇醚、鲸蜡硬脂醇、苯氧基乙醇、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、尼泊金丁酯、丁二醇、天然生育酚、甘油、二羟基十六烷基磷酸钠、异丙基羟鲸蜡基醚、硬脂酸乙二醇酯、三异壬精(triisononanoin)、椰油酸辛酯、聚丙烯酰胺、异构烷烃、月桂醇聚醚-7、卡波姆、丙二醇、甘油、没药醇、二甲硅油、氢氧化钠、PEG30-二聚羟基硬脂酸酯、癸酸/辛酸甘油三酯、鲸蜡硬脂醇辛酸酯、己二酸二丁酯、葡萄籽油、西蒙得木油、硫酸镁、EDTA、环甲硅油、黄原胶、柠檬酸、月桂硫酸钠、矿物蜡和矿物油、异硬脂酸异硬脂基酯、二壬酸丙二醇酯、异硬脂酸丙二醇酯、PEG8、蜂蜡、氢化棕榈仁油甘油酯、氢化棕榈油甘油酯、羊毛脂油、芝麻油、乳酸鲸蜡酯、羊毛脂醇、蓖麻油、二氧化钛、乳糖、蔗糖、低密度聚乙烯或等渗盐溶液。
有利地，上述组合物被配制成选自下述的形式：水性或油性溶液、霜剂或水性凝胶或油性凝胶，特别是在罐或管中，特别是淋浴凝胶、洗发香波；奶；乳剂、微乳或纳米乳，特别是水包油或油包水型乳剂或复乳剂或硅氧烷乳剂；面膜；乳液，特别是在玻璃瓶、塑料瓶或计量瓶中或作为气溶胶；安瓿剂；液体皂；皮肤病学条；发膏剂；泡沫剂；无水产品，优选液体、糊剂或固体，例如棒的形式，特别是以唇膏或压制产品的形式。
在本发明中，术语“局部应用”指将组合物应用于皮肤和/或粘膜的表面，特别是通过直接应用或通过蒸发。
根据本发明，术语“粘膜”用于描述口腔、嘴唇、鼻腔、眼、肛门和/或泌尿生殖器的粘膜，特别是眼粘膜。
本文所用的术语“适当的美容化妆学或皮肤病学载体”指该组合物或其组分适用于与人皮肤和/或粘膜接触，而没有异常毒性、不相容性、不稳定性、变态反应或其等同物。
本领域技术人员已知多种用于改善皮肤健康和/或物理状态的美容化妆学活性成分。本领域技术人员将知晓如何配制所述组合物或皮肤病学组合物以获得最佳作用。另一方面，本发明所述的化合物当它们彼此联合时可以具有协同作用。这些组合也被本发明所涵盖。CTFA CosmeticIngredient Handbook,第二版(1992)描述了特别适于局部使用的目前用于美容化妆学和药物工业的各种美容化妆学和药物成分。这些成分类型的非限制性实例包括下述：摩擦剂、吸附剂、具有审美目的的化合物如香料；色素；染料；精油；收敛剂，例如丁香油、薄荷醇、樟脑、桉油、丁香酚、乳酸薄荷酯、金缕梅镏出物；抗痤疮剂；反絮凝剂；消泡剂；抗微生物剂，例如丁基氨甲酸碘丙基酯；抗氧化剂，例如抗坏血酸；粘合剂；生物添加剂；缓冲液；溶胀剂；螯合剂；添加剂；杀虫剂；变性剂；增稠剂；和维生素；成膜材料；聚合物；遮光剂；pH调节剂；还原剂；调理剂，例如润湿剂，及其衍生物或等同物。
本发明的美容化妆学组合物优选为抗衰老护理产品和/或提升产品和/或饱满产品(plumping products)和/或水合产品和/或紧致产品和/或妆下修饰物(under-makeup primers)。
本发明还涉及一种美容化妆护理方法，该方法包括施用、优选局部施用至少一种本发明的聚合物、特别是透明质酸化合物与葡甘露聚糖的聚合物，优选通过界面交联进行交联，优选经由对苯二甲酰二氯，任选地以本发明的美容化妆学组合物的形式。
更特别地，本发明提供了一种美容化妆学护理方法，其用于填充表皮表面上的皮肤凹陷、特别是皱纹和/或细纹和/或使皮肤轮廓光滑和/或使表皮饱满和/或改善皮肤和/或粘膜的水合和/或皮肤和/或粘膜的弹性和/或使皮肤和/粘膜表皮光滑和/或使活性剂包囊和/或矢量化和/或预防和/或处置表皮中皱纹出现、特别是浅表皱纹出现，所述方法包括施用、优选局部施用本发明的至少一种聚合物和/或球，任选地是本发明的美容化妆学组合物的形式。
更特别地，本发明的组合物应用于显示出皮肤老化迹象和/或可能显示出皮肤老化迹象、特别是皱纹和/或细纹的人体部分上，特别是应用于面部、颈、颈口和/或手、特别是鼻唇沟和/或眶周区和/或嘴唇轮廓和/或前额(眉间纹)。
更特别地，本发明的组合物应用于面部，优选每日一次，优选每日一次或两次，优选早晨和/或晚间。
本发明的组合物也可以是皮肤病学组合物，特别是用于预防和/或治疗涉及表皮水含量减少的病症，例如治疗和/或预防皲裂和/或皮肤病性(dartre)或色素缺乏性脂谥性皮炎和/或裂缝和/或特应性皮炎和/或鱼鳞病和/或伴有皮肤病状和/或粘膜病状如湿疹的病理性皮肤和/或粘膜干燥。
脱水形式的本发明的球和聚合物还用于增加吸水性质，特别是吸收和/或吸附来自吸附制品如尿布、卫生巾、垫、失禁产品或吸附织物和/或泡沫中的水。本发明的球和/或聚合物可以例如加入到制品的衬里中。
脱水形式的本发明的球和聚合物特别用作超吸收剂。
根据参照实施例和附图的下述解释性说明，本发明的其它目的、特征和优点对本领域技术人员将变得显而易见，所述实施例和附图仅仅作为示例给出，而不以任何方式限制本发明的范围。
实施例形成了本发明的组成部分；根据说明书整体、包括实施例的相对于任意现有技术显示为具有新颖性的任意特征以其功能和以其普遍性构成了本发明的整体部分。
因此，每个实施例都具有一般性范围。
而且，在实施例中，除非另有说明，否则温度以摄氏温度表示，并且除非另有说明，否则压力是大气压。
附图
图1表示了在实施例1中得到的脱水形式的本发明的球的扫描电子显微镜照片；
图2表示了本发明的球和现有技术的球(Filling SpheresTM hyaluronic球，基于单独的透明质酸)的作为时间函数的吸收-解吸等温线(重量变化表示为百分比，相对湿度表示为％)；
图3表示了用现有技术Filling SpheresTM hyaluronic(FillingSpheresTM hyaluronic，基于单独的透明质酸)处置的人皮肤切片(图3a)和用实施例1中得到的本发明的球处置的活组织检查(图3b)的共聚焦显微镜图像；
图4表示了在实施例1中得到的本发明的球的胀起的6倍因子(X6)光学显微照片；上图代表脱水的本发明的球，下图代表使用纯净水和亚甲蓝再水合的本发明的球。
图5表示了实施例1的球的聚合物得到的13C NMR光谱。
实施例：
实施例1：用具有非常低分子量的透明质酸钠(包含在10至40kDa之间)制 备本发明的球的方法
在作为交联剂的对苯二甲酰二氯的存在下，从透明质酸钠和魔芋葡甘露聚糖开始通过界面交联聚合得到了微球。
1)如下制备魔芋葡甘露聚糖和透明质酸钠的水溶液：将10g低分子量透明质酸钠(具有10至40kDa的重均分子量)、0.25g魔芋葡甘露聚糖(具有200至2000kDa的分子量)和4.8g碳酸氢钠缓冲剂混悬于100g去离子水中。
2)制备乳剂：将1)中制备的水溶液在包含300mL月桂酸己酯和6mL三油酸山梨坦的油相中乳化。
根据预期的球尺寸，采用机械搅拌器(尺寸为100至900μm)或Ultra-TuraxTM(尺寸为5至100μm)进行搅拌，在这种情况下用Ultra-TuraxTM。
3)所形成的球的交联：在搅拌下，制备包含400ml月桂酸己酯和20g对苯二甲酰二氯的油相。在完全溶解酰二氯后，向2)中描述的乳剂中加入油相，同时搅拌。
将其搅拌90分钟，以便使一方面是活化的二酸和另一方面是多糖的醇官能团之间发生聚合。该反应在碱性介质(pH8.6)中是有利的，因此在充分交联之前需要相对长的反应时间。获得10g聚合物。因此，反应产率为100％。
4)球的呈现：在反应后，将球根据它们的尺寸通过倾析或离心进行分离。将它们洗涤数次，然后通过冷冻干燥脱水至水含量为5％至15％。
5)然后，将它们混悬于油中，例如以0.2％重量的量混悬于油中，然后原样使用或者与其它美容化妆学或皮肤病学成分一起使用。
图1示例了所得到的微球。采用MastersizerTM 3000(Malvern)装置通过激光衍射测量了它们的粒度测定，所述球具有39.01μm的D90直径。
实施例2：用具有低分子量的透明质酸钠(重均分子量＝100kDa)制备本发明 的球的方法
使用pH8.66的含有6.8g低分子量透明质酸钠(重均分子量为100kDa)的水溶液，以同样的方式进行了实施例1的方案。所得的聚合物的量为5.2g。因此，反应产率为69％。
还用低分子量透明质酸钠(重均分子量＝100kDa)获得了本发明的微球，但是与用非常低分子量的透明质酸钠获得的微球(实施例1)相比，反应产率是较低的，因此是工业上较不感兴趣的。而且，水溶液中溶解的透明质酸钠的量是较低的。
实施例3：本发明的葡甘露聚糖和高分子量透明质酸钠(重均分子量： 1500kDa-3000kDa)的球的制备
采用pH8.56的含有1g高分子量透明质酸钠(重均分子量为1500kDa-3000kDa)的水溶液，以同样的方式进行了实施例1的方案。
所得方法是非常难以进行的，并且得到的球容易破裂。
比较实施例1：葡甘露聚糖聚合物的球的制备
用含有0.5g魔芋葡甘露聚糖或1g魔芋葡甘露聚糖的水溶液，以同样的方式进行了实施例1的方案。
得到了基于单独的葡甘露聚糖的微球，其显示出交联的证据，但是它们被离心、洗涤和脱水步骤所破坏。
实施例4：本发明的球的吸水能力和胀起能力的研究
原理：该研究的目的是通过测量可用于评价吸水和胀起能力的两个参数来体外定量本发明的球的膨胀能力：
·0.2g球所吸收的水量；
·对0.2g脱水的球而言的胀起程度或者水合/脱水球的体积的比例。
方案：
将0.2g量的脱水的球引入已经去皮重的试管(Tare)中。测量沉降粉末的干燥高度(H干)。
采用注射器加入10ml量的蒸馏水。在涡旋搅拌(最高转速)下搅拌该试管。使球胀起约1小时。进行涡旋搅拌使得匀化，然后以4000rpm离心该试管4分钟。吸取过量水。采用下式测量球所吸收的水量(Q水)：
Q水＝Mtot–Tare–0.2
其中Mtot＝试管+水合球的残余物的质量。
测量了由再水合球形成的凝胶的高度(H湿)。
吸水能力相当于Q水和脱水的球的质量(0.2g)之间的比例。
胀起度相当于H干和H湿之间的比例。
该试验进行了6次。
对(i)0.2g根据实施例1得到的本发明的脱水球、(ii)0.2g FillingSpheresTM hyaluronic和(iii)0.2g采用实施例1中定义的方案、用与本发明的球相同的透明质酸化合物(10g透明质酸钠)获得的不含葡甘露聚糖的脱水透明质酸化合物球(称为HA球)进行了实验。
Filling SpheresTM hyaluronic是由申请人销售的，采用实施例1中描述的方法、通过界面交联由单独的高分子量透明质酸化合物(250kDa至3MDa)得到。
结果：表1和表2给出了所得结果。
表1：0.2g球吸收的水量
Q水(g) 吸水能力
Filling SpheresTM hyaluronic 3.49+/-0.15 17.5
本发明的球 4.93+/-0.23 24.7**
平均值±标准偏差，n＝6
**：统计学上显著的，vs.Filling SpheresTM hyaluronic,p<0.01
结论：本发明的聚合物可以吸收一直到其重量24倍的水；即，大于Filling SpheresTM hyaluronic的1.4倍。
表2：胀起度
平均值±标准偏差，n＝6
**：统计学上显著的，vs.Filling SpheresTM hyaluronic,p<0.01
结论：
本发明的球的胀起能力比Filling SpheresTM hyaluronic高4倍和比HA球(即，不含葡甘露聚糖的相同透明质酸化合物聚合物的球)高2.8倍。
实施例5：通过动力蒸汽吸收测量的吸收能力
原理：该研究旨在通过监测在0至90％的不同相对湿度下聚合物重量随时间的变化来体外对聚合物的水分保持能力进行定量。
方案：将5mg脱水形式的球引入高效热平衡中。在25℃下，用惰性气体(氮气)进行实验。在60℃下，在0％的相对湿度下将室预干燥120分钟。接着，使湿度阶段从10％至90％、然后从90％至10％按程序工作。在每个阶段，允许平衡时间120分钟。(i)对根据实施例1得到的本发明的球和(ii)对Filling SpheresTM hyaluronic进行了实验。
结果：
所得结果在图2中给出。
在代表相对湿度的直方图中，最高的曲线代表本发明的球，最低的曲线代表Filling SpheresTM hyaluronic。
图2的图表显示：本发明的球具有比用对苯二甲酰二氯交联的透明质酸的聚合物组成的球更好的保水能力。
在最大相对湿度点(90％)，用本发明的聚合物的微球得到的值比FillingSpheresTM hyaluronic聚合物的值高20％。
实施例6：采用皮肤活组织离体试验进行的角质层膨胀
目的：为了利用人活组织离体试验证明本发明的聚合物、特别是按照实施例1获得的球与Filling SpheresTM hyaluronic相比的膨胀能力。
原理：通过在人皮肤组织切片上测定角质层的厚度确定其膨胀。
对于该研究，使用了显影以及定量评价角质层厚度变化的新方法。
方案：将人活组织置于正常相对湿度条件(44％)下约16小时，以使皮肤平衡。
以4mg/cm2皮肤的量在一方面用本发明的球、特别是如实施例1中得到的球处置皮肤和在另一方面用Filling SpheresTM hyaluronic处置皮肤后，评价角质层(由约15层细胞构成)的厚度。
本发明的球和Filling SpheresTM hyaluronic各自是以0.2％的量混悬于油性载体(棕榈酸乙基己酯)中的脱水球的形式。
在受控气氛下、即在固定为44％的相对湿度下，用两种产品对人活组织进行处置4小时。
在处置结束时，将活组织冷冻并保存在液氮中。制备10μm切片，然后准备用于在TCS-SP2共焦显微镜中观察。对于每份活组织，观察10个切片的角质层厚度，每个切片测量5次。采用LeicaTM软件对荧光定量。
采用Student t检验(显著性***：p＜0.001)，相对于测量角质层厚度得到的平均值，在统计学上评价了本发明的球和Filling SpheresTM hyaluronic之间的比较。
结果：结果在下表及图3a和3b中给出：平均值±SD,n＝50***。本发明的球得到的结果与Filling SpheresTM hyaluronic相比是统计学显著的，p<0.001。
结论：用本发明的球处置得到的结果显示角化层膨胀大于用FillingSpheresTM hyaluronic处置获得的角质层膨胀。对于该角质层膨胀试验，本发明的球的功效与Filling SpheresTM hyaluronic相比是显著的。因此，本发明的球可用于增厚角质层，增厚程度比Filling SpheresTM hyaluronic引起的增厚程度高17％。该结果是统计学显著的(p<0.0003)。
实施例7：通过光学显微镜研究球的胀起
原理：
该研究旨在通过光学显微镜评价Filling SpheresTM hyaluronic的胀起。使用图像分析软件来计算脱水球的表面积，然后计算再水合形式的球的表面积。使用该技术的胀起系数定义为表面积的比例。
结果和讨论：
当在光学显微镜下观察脱水形式的本发明的球时，它们显示小且密集。再水合之后，它们显示变得更大且非常圆。通过图像处置软件分析球的各种形式的表面(图4)。
由此得到的胀起系数为x6。
结论：-光学显微镜技术证实了本发明的球与水接触时具有优越的胀起行为。
实施例8：本发明的聚合物的核磁共振研究
原理：进行碳13(13C)NMR分析以鉴定本发明的聚合物中的碳原子。
方案：
通过碳13NMR分析了按照实施例1得到的无水形式的球。
结果：
图5显示了由此得到的曲线。
缩写：
TP：对苯二甲酸酯基
HA：透明质酸酯基
KG：葡甘露聚糖
根据基于积分的计算，本发明的聚合物的表征确定：
●透明质酸酯基团占本发明的聚合物的干物质重量的50％至90％、更优选60％至80％；
●葡甘露聚糖基团(Gluc)占本发明的聚合物的干物质重量的1％至10％、更优选1％至5％；
●从交联剂得到的基团、即对苯二甲酸酯基团占本发明的聚合物的干物质重量的10％至40％、更优选20％至30％。
实施例9：组合物的实施例
采用本领域技术人员已知的方法将各个部分A、B、C、D、E或F混合在一起以制备本发明的组合物。
“本发明的产品”代表本发明的球、优选按照实施例1得到的球，并且优选以0.2％的量混悬于油性载体(棕榈酸乙基己酯)中。
制剂实施例：
A 水 适量至100
甘油 3
硫酸镁 1
B 聚甘油基-2-二聚羟基硬脂酸酯 2
PEG-30二聚羟基硬脂酸酯 2
辛酸丙基庚基酯 6
碳酸二辛酰基酯 6
己二酸二丁酯 6
异壬酸鲸蜡基硬脂基酯 7
苯氧基乙醇，尼泊金甲酯，尼泊金丙酯，尼泊金乙酯 0.6
C 本发明的产品 0.01-10

Claims (32)

1.球，特征在于其包含至少一种透明质酸化合物与葡甘露聚糖的聚合物，所述聚合物包含至少一种透明质酸酯基团和至少一种葡甘露聚糖基团，所述基团是交联的。
2.根据权利要求1的球，特征在于在所述聚合物中，透明质酸酯基团和葡甘露聚糖基团之间的每个键包括至少一个酯键。
3.根据权利要求1或权利要求2的球，特征在于所述聚合物的透明质酸酯基团具有低重均分子量，有利地为5kDa至200kDa，优选10kDa至40kDa。
4.根据权利要求1至3任一项的球，特征在于其为脱水的，有利地具有0.1％至50％、优选1％至20％的水含量。
5.根据权利要求1至4任一项的球，特征在于其是通过透明质酸化合物和葡甘露聚糖化合物之间的交联、优选界面交联可获得的。
6.根据权利要求5的球，特征在于用于界面交联的交联剂为酰二氯，选自对苯二甲酰二氯、癸二酰二氯、琥珀酰二氯和富马酰二氯或其混合物、更优选对苯二甲酰二氯。
7.根据权利要求1至6任一项的球，特征在于所述聚合物的葡甘露聚糖基团是从魔芋葡甘露聚糖、盐或酯化衍生物获得的。
8.根据权利要求1至7任一项的球，特征在于所述聚合物的透明质酸酯基团是从透明质酸化合物、优选透明质酸、透明质酸的盐或衍生物、优选透明质酸钠获得的。
9.根据权利要求1至8任一项的球，特征在于所述聚合物的葡甘露聚糖基团具有200kDa至2000kDa的重均分子量。
10.根据权利要求1至9任一项的球，特征在于其具有1μm至1000μm、优选1μm至300μm、更优选3μm至20μm的通过激光衍射测量的直径。
11.透明质酸化合物与葡甘露聚糖的聚合物，特征在于在透明质酸酯基团和葡甘露聚糖基团之间的每个键包括至少一个酯键、优选两个酯键。
12.根据权利要求11的聚合物，特征在于其是利用透明质酸化合物和葡甘露聚糖化合物之间的至少一个酯键通过交联可获得的，有利地采用交联剂，优选对苯二甲酰二氯。
13.根据权利要求11或权利要求12的聚合物，特征在于其是如在权利要求3和7至9任一项中所定义的。
14.透明质酸化合物与葡甘露聚糖的聚合物作为用于胀起表皮和/或改善皮肤水合和/或包囊具有美容化妆学兴趣的其它成分的物质的用途。
15.根据权利要求11至13任一项的聚合物使皮肤轮廓光滑和/或使表皮饱满和/或胀起表皮和/或作为用于表皮表面的填充剂和/或作为水合剂和/或改善皮肤弹性和/或预防和/或处置表皮中皱纹出现和/或作为水分吸收剂的用途。
16.根据权利要求14或15任一项的聚合物的通过局部应用的用途。
17.用于局部施用的美容化妆学或皮肤病学组合物，包含至少一种权利要求1至10中之一的球和/或权利要求11至13任一项的聚合物和适当的美容化妆学或皮肤病学载体。
18.根据权利要求17的用于局部施用的美容化妆学或皮肤病学组合物，特征在于所述聚合物和/或所述球以相对于美容化妆学组合物总重量而言以干物质重量计0.0001％至20％、更有利地为0.0005％至10％、特别是0.002％至0.006％的量包括在美容化妆学组合物中。
19.根据权利要求17或权利要求18的用于局部施用的美容化妆学组合物，包含至少一种具有美容化妆学兴趣的其它成分，选自填充剂、紧致剂和水合剂。
20.合成权利要求1至10任一项的球的方法，所述方法包括下述步骤：a)制备在至少第一相和至少一种第二相之间的乳剂：
●所述第一相有利地是极性相，包含至少一种透明质酸化合物和至少
一种葡甘露聚糖化合物，所述化合物可溶于所述第一相中；
●所述第二相与所述第一相不混溶，并且有利地是非极性的；
b)使所述化合物在至少一种交联剂的存在下交联，所述交联剂可溶于所述第二相中；
c)回收球。
21.根据权利要求20的方法，特征在于所述透明质酸化合物具有低重均分子量，有利地为5kDa至200kDa，优选为10kDa至40kDa。
22.根据权利要求20或权利要求21的方法，特征在于所述交联剂为酰二氯，选自对苯二甲酰二氯、癸二酰二氯、琥珀酰二氯和富马酰二氯或其混合物，更优选对苯二甲酰二氯。
23.根据权利要求20至22任一项的方法，特征在于所述第一相为水相，并且所述第二相为油相、优选脂肪酸酯。
24.根据权利要求20至23任一项的方法，特征在于第一相中的葡甘露聚糖浓度相对于所述第一相总重量而言以干物质重量计为0.1％至5％。
25.根据权利要求20至24任一项的方法，特征在于所述第一相中的透明质酸化合物浓度相对于所述第一相总重量而言以干物质重量计为0.1％至25％、优选1％至15％。
26.根据权利要求20至25任一项的方法，特征在于所述第一相中透明质酸化合物和葡甘露聚糖化合物之间的比例以干物质重量计为75％/25％至99％/1％、优选90％/10％至99％/1％；特别地，其为98％/2％。
27.根据权利要求20至26任一项的方法，特征在于交联剂以相对于所述第二相总重量而言1％至10％的重量浓度存在于第二相中。
28.根据权利要求20至27任一项的方法，特征在于其在步骤b)和c)之间或在步骤c)之后另外地包括至少一个洗涤所述球的步骤和/或在步骤b)和c)之间或在步骤c)之后另外地包括至少一个分离所述球的步骤。
29.根据权利要求20至28任一项的方法，特征在于其在步骤b)和c)之间或在步骤c)之后另外地包括至少一个干燥所述球的步骤。
30.球，特征在于其是通过权利要求20至30任一项的方法可获得的。
31.权利要求1至10任一项的球作为水分吸收剂和/或作为用于胀起表皮和/或填充皮肤和/或粘膜表面和/或改善皮肤水合和/或包囊具有美容化妆学兴趣的其它成分和/或使皮肤轮廓光滑和/或使表皮饱满和/或胀起表皮和/或作为表皮表面的填充剂和/或作为水合剂和/或改善皮肤弹性和/或预防和/或处置表皮中皱纹出现的物质的用途。
32.根据权利要求31的球的用途，通过局部应用。
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