CN101547939A - 透明质酸丙二醇酯及使用其的皮肤外用剂 - Google Patents

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Abstract

酯化度为10～90％、特性粘度小于3dL/g的透明质酸丙二醇酯具有优异的经皮吸收促进作用，可作为化妆品和药品广泛使用。

Description

透明质酸丙二醇酯及使用其的皮肤外用剂
技术领域
本发明涉及满足特定条件的透明质酸丙二醇酯及含有该透明质酸丙二醇酯的皮肤外用剂。本发明的皮肤外用剂，其特征在于，具有活性物质的经皮吸收促进作用，拉丝性低，易于溶解于醇溶剂中却难以被汗水冲洗，乳化性良好，适用于皮肤时的使用感优异。因此，可作为化妆品和药品广泛使用。
背景技术
肌肤粗糙是由于在空气干燥时或者清洗肌肤时水分从皮肤表面过度流失所引起的。另外，目前由于多种多样的化学物质在社会中泛滥，因此多会导致接触于这些化学物质的皮肤功能受损、脂质分泌功能降低等所引起的肌肤粗糙状态。因而，要求提供事先预防肌肤粗糙并具有优异保湿作用的皮肤外用剂。
作为具有保湿效果的活性化合物，目前为止以水溶性多元醇为中心提供了各种化合物。其中也有如丙二醇那样已经实用化的化合物。但是，在已经实用化的保湿性化合物中，使用时伴有不舒服感或者保湿效果不充分的化合物也很多，依然期待开发出新型的保湿性化合物。
另外，作为其它的保湿性化合物还提供了透明质酸钠。透明质酸钠由于水合性也高，作为有用的化合物备受关注。但是，透明质酸钠的水溶液尽管在中性pH范围内显示很高的稳定性，但具有在酸性溶液或盐溶液中稳定性降低的缺点。因此，作为化妆品等使用时，具有根据保存条件或适用条件无法有效地发挥保湿性的问题，期待解决。
与此相对，作为在低pH体系或阳离子存在体系中显示优异粘度稳定性的保湿性化合物，提出了满足特性粘度3dL/g以上(换算成分子量约为10万)的条件的透明质酸丙二醇酯(参照专利文献1)。根据该文献的实施例可知，与保存条件或适用条件无关，均可有效地发挥保湿性。
专利文献1：日本特开2001-233901号公报
发明内容
发明要解决的问题
另一方面，已知具有美白作用的熊果苷等水溶性化合物一般难以被经皮吸收。作为化妆品使用时，要求适用于皮肤时水溶性化合物渗透至皮肤内部，期待与显示经皮吸收促进作用的化合物并用。但是，对于何种化合物存在经皮吸收促进作用这一方面，目前还没有具有预测性的知识。
这种状况下，本发明人等研究了各种化合物的经皮吸收促进作用，结果发现，即便是已经提出的在化妆品用途中有用的化合物，经皮吸收促进作用大多也未必充分。例如发现，测定透明质酸钠或者上述专利文献1记载的满足特性粘度3dL/g以上的条件的透明质酸丙二醇酯的经皮吸收促进作用时，其经皮吸收促进作用并不能完全满足。
考虑到以上的现有技术课题，本发明人等为了提供具有优异的经皮吸收促进作用、作为化妆品和药品可广泛使用的化合物而进行了研究。特别是为了提供除了这些有用性之外，拉丝性低、易于溶解于醇溶剂中却难以被汗水冲洗、乳化性良好、适用于皮肤时的使用感优异的化合物和皮肤外用剂，进行了研究。
用于解决问题的方案
为了解决上述课题进行了深入研究，结果本发明人等发现满足特定条件的透明质酸丙二醇酯具有优异的性质，进而完成了本发明。
即，本发明提供酯化度为10～90％、优选20～80％、更优选25～73％的透明质酸丙二醇酯。另外，本发明还提供特性粘度小于3dL/g、优选0.2～2.8dL/g、更优选0.3～2.3dL/g、进一步优选0.3～2.0dL/g、更优选0.4～1.8dL/g、进一步优选0.4～1.6dL/g、特别优选0.5～1.2dL/g的透明质酸丙二醇酯。特别优选的本发明的透明质酸丙二醇酯是酯化度为25～73％、特性粘度为0.5～1.2dL/g的化合物。本发明的透明质酸丙二醇酯优选与化妆或药物活性化合物(例如美白活性化合物)组合。
另外，本发明还提供一种，其特征在于，其含有上述透明质酸丙二醇酯。本发明的皮肤外用剂作为保湿剂、乳化剂、美白剂等有用。予以说明，本说明书中“～”表示将其前后所记载的数值分别作为最小值和最大值含有的范围。
发明的效果
本发明的透明质酸丙二醇酯，其特征在于：具有活性物质的经皮吸收促进作用，保持角质层水分的效果高，拉丝性低，易溶解于醇溶剂中却难以被汗水冲洗，在宽pH范围内的粘度稳定性优异，乳化性良好，适用于皮肤时的使用感优异。因此，含有本发明的透明质酸丙二醇酯的皮肤外用剂作为化妆品和药品的成分特别有用。
附图说明
图1为表示角质层水分量测定试验结果的图。
图2为表示借助pH的粘度稳定性试验结果的图。
图3为表示乳化稳定性试验结果的图。
具体实施方式
以下，详细地说明本发明的透明质酸丙二醇酯和皮肤外用剂等。基于本发明的代表性的实施方式来进行以下所记载的技术特征的说明，本发明并不受该实施方式的限定。
本发明的透明质酸丙二醇酯是酯化度为10～90％、特性粘度小于3dL/g的化合物。酯化度和特性粘度分别优选的范围如上所述。优选的本发明透明质酸丙二醇酯是酯化度为10～90％、且特性粘度为0.3～2.0dL/g的化合物。更优选是酯化度为10～90％、且特性粘度为0.4～1.6dL/g的化合物，进一步优选是酯化度为10～90％、且特性粘度为0.5～1.2dL/g的化合物。
予以说明，本说明书中“酯化度”表示构成透明质酸的羧酸中被酯化的部分的比例。另外，透明质酸丙二醇酯的特性粘度使用在温度25℃下、0.2mol/L的氯化钠溶液中测定的测定值。
进而，本发明的透明质酸丙二醇酯即便与同程度分子量的透明质酸或透明质酸盐(例如钠盐)相比，是在广泛的pH范围内显示优异的粘度稳定性，拉丝性低，乳化性、保湿性、经皮吸收促进作用、保持角质层水分的效果高，对于透明质酸酶等酶具有耐受性的化合物。另外，由于对于阳离子性物质(特别是阳离子性表面活性剂)的溶解性也高，因此还具有易于制成护发素等产品的优点。
构成本发明的透明质酸丙二醇酯的透明质酸部分的种类和结构并无特别限定。透明质酸是以D-葡糖醛酸和N-乙酰基-D-葡萄糖胺所构成的二糖为重复单元的多糖，其分子量只要在制成丙二醇酯时的特性粘度为上述范围内则无限定。本发明所用透明质酸可以是合成品，也可以是利用公知的方法从天然精制得到的物质。另外，构成透明质酸的D-葡糖醛酸和N-乙酰基-D-葡萄糖胺在不过度阻碍本发明效果的范围内其一部分取代基可被衍生化。例如，羟基可以被取代为烷氧基等。它们的取代可以在本领域技术人员公知的范围内适当地实施。本发明的透明质酸丙二醇酯可以在分子内局部存在酸部分和酯部分，还可以到处分散。但是，2分子以上的透明质酸通过丙二醇交联的物质除外。
本发明的透明质酸丙二醇酯的制造方法并无特别限定。特别优选的制造方法为使透明质酸和透明质酸钠的混合物与环氧丙烷反应的方法。具体地说，首先在盐酸/乙醇溶液等中使透明质酸钠的一部分变换成透明质酸，进行加热低分子化后，利用乙醇洗涤。由此，获得透明质酸与透明质酸钠的混合物。接着，在该混合物中加入环氧丙烷进行加热、酯化。此时的酯化反应的温度优选为50～80℃、反应时间优选为0.1～4小时左右。还可在反应后利用乙醇洗涤，用醋酸钠的乙醇溶液中和，再次用乙醇洗涤后进行干燥。通过该制造方法，可以高效地制造具有本发明所期待效果的优异的透明质酸丙二醇酯。
本发明的透明质酸丙二醇酯作为皮肤外用剂的构成成分极为有用。本发明的透明质酸丙二醇酯是显示粘度稳定性、乳化性、保湿性、经皮吸收促进作用、保持角质层水分的效果高的化合物。因此，含有本发明透明质酸丙二醇酯的皮肤外用剂作为保湿剂、乳化剂、经皮吸收促进剂等有用。
本发明的皮肤外用剂例如通过与熊果苷等美白剂组合来适用于皮肤表面，可以促进美白剂渗透至皮肤内部，由此可以稳定地发挥优异的美白作用。这种优异的效果在满足上述本发明特性粘度条件的透明质酸丙二醇酯中显著可见。根据以往的研究完全无法预测其效果远远高于偏离上述特性粘度条件的透明质酸丙二醇酯。
可与透明质酸丙二醇酯一起组合用于本发明皮肤外用剂的化合物并非限定于熊果苷。可以组合使用熊果苷以外的美白剂、曲酸、抗坏血酸衍生物、以及如以下所示的多个化妆或药物活性化合物。特别是可以优选与水溶性化合物组合。
另外，本发明的皮肤外用剂由于具有保湿效果，因此还赋予皮肤表面适当的湿润性，保持平滑性。而且，本发明的皮肤外用剂由于具有拉丝性低的特征，因此具有处理容易、使用感也好的优点。特别是，适用于皮肤时，可以赋予水润感，还能够感到延展性良好。另外，本发明的皮肤外用剂还具有对于乙醇或乙二醇等醇的溶解性高的特征。因此，在化妆品领域中加工性或处理性特别优异，可以实现范围广的应用。进而，本发明的皮肤外用剂由于具有相对于水比较难以流动的特征，因此还具有适用于皮肤后难以被汗水冲洗的优点。
本发明的皮肤外用剂可以作为化妆品或药品有效地使用。例如可以作为香皂、香波、洗面奶、护发素、眼霜、眼影、乳霜-乳液、化妆水、香水、香粉、化妆油、头发用化妆品、染发料、精炼香水、粉饼、面膜、刮脸用膏、刮脸用水、日晒油、防晒油、日晒水、防晒水、日晒膏、防晒膏、底霜、粉末香水、腮红、睫毛膏、眉笔、护手霜、指甲油、去甲水、洗发液、洗浴用化妆品、口红、唇膏、眼线膏、牙膏、除臭剂、古龙水、护发剂以及生发剂等使用。另外，本发明的皮肤外用剂还可以作为软膏剂或湿布剂等使用。
本发明的皮肤外用剂中根据使用目的还可以预先添加透明质酸丙二醇酯以外的各种成分。例如，为了改善润滑效果、改善使用感、减轻使用后的发涩感、改善可溶性、改善乳化性、改善乳化稳定性、改善与油剂成分的互溶性、减轻使用后的紧绷感、改善对肌肤的贴合性、改善皮肤上的延展性、减轻发粘、防止肌肤粗糙、改善美肤效果、改善皮肤保护效果、改善角质、表皮角质化正常化(预防皮肤的新陈代谢加速所导致的不完全角质化、预防表皮肥厚化、抑制表皮脂质代谢异常)、减轻老年性干皮症等干皮症、改善粗糙或脱屑等皮肤干燥状态、抑制产生皱纹、减少皱纹、治疗创伤、预防和改善色素沉积、防止老化、减轻头皮发痒、减轻脱发、预防和治疗头皮疾病、改善保存性、改善柔软性、改善弹性、赋予光泽、抑制黑色素产生、防止晒伤等，可以添加适当的成分。
可添加于本发明皮肤外用剂的成分例如可以根据使用目的适当配合油脂成分、磷脂质、UV吸收剂、IR吸收剂、乳化剂、表面活性剂、防腐剂、防霉剂、抗氧化剂、美白剂、维生素、氨基酸、激素、肽、生理活性植物提取物、荧光材料、颜料、色素、香料、磨砂剂、金属离子封端剂、粘合剂、增量剂、增粘剂、糖类、营养成分、pH调节剂、螯合剂、杀菌剂、角质改善剂、角质溶解剂、抗生素、皮肤渗透促进剂、血液循环促进剂、消炎剂、细胞赋活剂、抗炎剂、镇痛剂、皮肤软化剂、皮肤缓和剂、创伤治疗剂、新陈代谢促进剂等。另外，还可以进一步添加本发明透明质酸丙二醇酯以外的保湿成分。
可用于本发明的皮肤外用剂的油脂成分可以举出脂肪酸(例如油酸、山嵛酸、异硬脂酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、二十二烷酸、亚油酸、γ-亚麻酸、铌酸(columbic acid)、二十烷基(n-6，9，13)-甲苯酸、花生四烯酸、α-亚麻酸、二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸)、酯油(例如季戊四醇-四-2-乙基己酸酯、肉豆蔻酸异丙酯、硬脂酸丁酯、月桂酸己酯、肉豆蔻酸辛基十二烷基酯、己二酸二异丙酯、癸二酸二异丙酯)、蜡(例如蜜蜡、鲸蜡、羊毛脂、巴西棕榈蜡、小烛树蜡、凡士林)、动物油和植物油(例如貂油、橄榄油、蓖麻油、可可奶油、棕榈油、鳕鱼肝油、牛脂、乳脂、月见草油、米糠油、鲛肝油)、矿物油(例如烃系油、液体石蜡)、有机硅油(例如甲基苯基硅、二甲基硅)、高级醇(例如月桂醇、硬脂醇、油醇、鲸蜡醇、2-辛基十二烷醇、2-癸基十四烷醇)及它们的衍生物。另外，有机酸可以使用α-羟基酸、羟基羧酸、二羧酸、甘草酸、甘草次酸、甲羟戊酸(甲羟戊酸内酯)等。
可用于本发明的皮肤外用剂的磷脂质可以举出单酰基酯型甘油磷脂质和二酰基酯型甘油磷脂质。具体地可以举出溶血磷脂酰胆碱、溶血磷脂酰乙醇胺、溶血磷脂酰丝氨酸、溶血磷脂酰肌醇、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酰甘油、磷脂酸、神经鞘磷脂。另外，还可以使用天然来源的卵磷脂(例如蛋黄)、上述具体例的加氢物。
可用于本发明的皮肤外用剂的UV吸收剂可以举出羟苯甲酮(2-羟基-4-甲氧基二苯甲酮)、羟苯甲酮磺酸、羟苯甲酮磺酸(三水盐)、愈创蓝油烃、水杨酸乙二醇酯、水杨酸辛酯、水杨酸二丙二醇酯、水杨酸苯酯、原膜散酯(homomenthylsalicylate)、水杨酸甲酯、二异丙基肉桂酸甲酯、西诺沙酯(对甲氧基肉桂酸2-乙氧基乙酯)、二对甲氧基肉桂酸单-2-乙基己酸甘油酯、二羟基甲氧基二苯甲酮、二羟基甲氧基二苯甲酮二磺酸钠、二羟基二苯甲酮、四羟基二苯甲酮、对氨基苯甲酸、对氨基苯甲酸乙酯、对氨基苯甲酸甘油酯、对二甲基氨基苯甲酸戊酯、对二甲基氨基苯甲酸2-乙基己酯、对羟基茴香醚、对甲氧基肉桂酸2-乙基己酯、对甲氧基肉桂酸异丙酯、二异丙基肉桂酸酯、2-(2-羟基-5-甲基苯基)苯并三唑、羟基甲氧基二苯甲酮磺酸钠、4-叔丁基-4’-甲氧基苯甲酰基甲烷、水杨酸-2-乙基己酯、甘油基-对氨基苯甲酸酯、邻氨基苯甲酸甲酯、2-羟基-4-甲氧基二苯甲酮、戊基-对二甲基氨基苯甲酸酯、2-苯基苯并咪唑-5-磺酸、2-羟基-4-甲氧基二苯甲酮-5-磺酸、二己酰基三油酸酯、对甲氧基硅碳酸-2-乙氧基乙酯、丁基甲氧基苯甲酰基甲烷、甘油基-单-2-乙基己酰基-二对甲氧基二苯甲酮、2-乙基己基-2-氰基-3，3’-二苯基丙烯酸酯、2，2’-二羟基-4-甲氧基二苯甲酮、乙基-4-双羟基丙基氨基苯甲酸酯。
可用于本发明的皮肤外用剂的乳化剂和表面活性剂可以举出非离子表面活性剂、阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、两性表面活性剂。非离子表面活性剂可以举出失水山梨醇酯(例如单月桂酸失水山梨酯、单油酸失水山梨酯、单异硬脂酸失水山梨酯)、聚氧乙烯失水山梨醇酯(例如聚氧乙烯失水山梨醇单异硬脂酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇单月桂酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯)、甘油醚(例如甘油单异硬脂酸酯、甘油单肉豆蔻酸酯)、聚氧乙烯甘油醚(例如聚氧乙烯甘油单异硬脂酸酯、聚氧乙烯甘油单肉豆蔻酸酯)、多甘油脂肪酸酯(例如二甘油基单硬脂酸酯、十甘油基十异硬脂酸酯、二甘油基二异硬脂酸酯)、甘油脂肪酸酯(例如单己酸甘油酯、单月桂酸甘油酯、单肉豆蔻酸甘油酯、单棕榈酸甘油酯、单油酸甘油酯、单异硬脂酸甘油酯、单亚油酸甘油酯、单异硬脂酸甘油酯、单二硅酸甘油酯)、聚氧乙烯甘油脂肪酸酯(例如聚氧乙烯甘油单肉豆蔻酸酯、聚氧乙烯甘油单油酸酯、聚氧乙烯甘油单硬脂酸酯)、聚氧乙烯支链烷基醚(例如聚氧乙烯辛基十二烷基醇、聚氧乙烯-2-癸基十四烷基醇)、聚氧乙烯烷基醚(例如聚氧乙烯油醇醚、聚氧乙烯甘油鲸蜡醇醚)、聚氧乙烯固化蓖麻油脂肪酸酯(例如聚氧乙烯固化蓖麻油、聚氧乙烯二氢胆甾醇醚、聚氧乙烯固化蓖麻油异硬脂酸酯)、聚氧乙烯烷基芳基醚(例如聚氧乙烯辛基苯酚醚)等。
另外，作为阴离子表面活性剂可以举出高级脂肪酸(例如油酸、硬脂酸、异硬脂酸、棕榈酸、肉豆蔻酸、山嵛酸)的盐(例如三乙醇胺盐、三乙醇胺盐、氨基酸盐、钾盐、钠盐)、醚羧酸碱盐、N-酰基氨基酸盐、N-酰基肌氨酸盐、高级烷基磺酸盐。进而，作为阳离子表面活性剂或两性表面活性剂可以举出烷基季铵盐、聚胺、烷基胺盐等。
可用于本发明的皮肤外用剂的粉末剂可以举出滑石、高岭土、漂白土、橡胶、淀粉、二氧化硅、硅酸、硅酸铝水合物、化学修饰硅酸铝镁、聚丙烯酸钠、四烷基芳基铵蒙脱石、三烷基芳基铵蒙脱石、单硬脂酸乙二醇酯、羧甲基纤维素钠、羧基乙烯基聚合物、粉笔、胶质、乙二醇单硬脂酸酯、乙二醇二硬脂酸酯。
可用于本发明的皮肤外用剂的多元醇可以举出甘油、二甘油、三甘油、四甘油等多甘油，乙二醇、丙二醇、1，3-丁二醇、1，4-丁二醇、二丙二醇、聚乙二醇、山梨糖醇、赤藓糖醇、麦芽三糖、苏糖醇、蔗糖、葡萄糖、麦芽糖、麦芽糖醇(maltitol)、果糖、木糖醇。
可用于本发明的皮肤外用剂的其它材料可以举出维生素(维生素A、维生素B1、维生素B2、维生素B6、维生素B12、维生素C、维生素D、维生素E、维生素K)、氨基酸(例如脯氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、丙氨酸、苏氨酸、赖氨酸、半胱氨酸、精氨酸)、激素(例如卵泡激素、孕烯醇酮、肾上腺皮质激素)、肽类(例如角蛋白、胶原、弹性硬蛋白)、糖类(例如多元醇项中举出的物质)、无机盐(例如氯化钠、碳酸氢钠、碳酸钠、硼砂、硫酸钠、硫化钠、硫代硫酸钠、碳酸氢三钠、氧化镁、碳酸钙、碳酸镁、氯化钾、硫化钾)、乳酸菌培养物、甾醇类(例如胆甾醇、前维生素D3、菜油甾醇、豆甾烷醇、豆甾烯醇、5-二氢胆甾醇、α-菠菜甾醇、胆甾醇脂肪酸酯)、鞘氨醇类(例如鞘氨醇、二氢鞘氨醇、植物鞘氨醇、脱氢鞘氨醇、脱氢植物鞘氨醇、鞘氨二烯醇(sphingadienine))、神经酰胺、伪神经酰胺、皂草苷、壳多糖衍生物、寡糖(例如麦芽糖、木二糖、异麦芽糖、乳糖、蔗糖、棉子糖、麦芽三糖、木三糖、麦芽四糖、木四糖、麦芽五糖、木五糖、麦芽六糖、木六糖、麦芽七糖、木七糖)、酸性粘多糖(透明质酸、硫酸软骨素、硫酸皮肤素、肝素、硫酸乙酰肝素)、酵母提取物。
进而，本发明的皮肤外用剂中还可使用增粘剂(例如羧乙烯基聚合物、羧甲基纤维素、聚乙烯醇、卡拉胶、黄原胶、普鲁兰多糖、海藻酸、海藻酸丙二醇酯、聚谷氨酸、明胶)、电解质(例如氯化钠)、美白剂(例如氢醌及其衍生物、尿囊素、维生素E衍生物、甘草甜素、L-抗坏血酸及其衍生物、曲酸、鞣花酸及其衍生物、氨甲环酸、间苯二酚及其衍生物、泛酸(panthellenic acid)衍生物、胎盘提取物、薏仁、绿茶、葛根、桑白皮、甘草、黄芩、芦荟、橙皮、洋甘菊、灵芝)、皮肤保护剂(例如视黄醇、视黄醇酯、视黄酸、特别优选水溶性美白剂)、皮肤软化剂(例如硬脂醇、单蓖麻油酸甘油酯、貂油、鲸蜡醇、硬脂酸、椰子油、蓖麻油、异硬脂酸)、皮肤缓和剂(例如硬脂醇、单蓖麻酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、鲸蜡醇)、皮肤渗透促进剂(例如2-甲基丙烷-2-醇、2-丙醇、乙基-2-羟基丙酸酯、2，5-己二醇、丙酮、四氢呋喃)、生理活性植物提取物(例如芦荟、山金车花、甘草、鼠尾草、樟芽菜等提取物)、保存剂(例如对羟基苯甲酸酯、苯甲酸钠、尿素、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯)、抗炎剂(例如水杨酸)、杀菌剂(例如三氯生)、抗氧化剂(例如α-生育醇、丁基羟基甲苯)、缓冲剂(例如三乙醇胺或氢氧化钠与乳酸的组合)、角质溶解剂(例如乳酸、乙醇酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸)、磨砂剂(例如聚乙烯粉末)、颜料(例如钙、钡及铝的色淀、氧化铁、二氧化钛、云母)等。对于这些以外的材料，也可根据用途添加到本发明的皮肤外用剂。各成分的添加量或添加方法可以依据本技术领域公知的方法。
实施例
以下举出实施例和试验例进一步具体地说明本发明。以下实施例所示的材料、试剂、比例、操作等只要不脱离本发明的主旨则可以适当变更。因此，本发明的范围并非限定于以下所示的具体例子。
(实施例1)透明质酸丙二醇酯的制造
将透明质酸钠((株)文フ—ドケミフア制、FCH-200)300g与乙醇/水(9:1)3.6L和盐酸180ml的混合液混合，在65℃下搅拌3小时。之后，用乙醇/水(9:1)洗涤，获得透明质酸和透明质酸钠的混合物。在该混合物100g(干燥重量)中加入6倍摩尔的环氧丙烷，在70℃下进行酯化反应20分钟。之后，用乙醇/水(9:1)洗涤，用5摩尔的醋酸钠的乙醇/水(8.5:1.5)溶液中和，进而用乙醇/水(9:1)洗涤。将所得反应物减压干燥，从而获得透明质酸丙二醇酯。透明质酸丙二醇酯的酯化度为25.9％、特性粘度为1.2dL/g(试样No.1)。
改变反应条件，进行与上述同样的顺序，从而制造改变了酯化度和特性粘度的多种透明质酸丙二醇酯(试样No.2～5、7～10)。将这些透明质酸丙二醇酯的分析值示于表1。酯化度通过根据IOB METHOD OF ANALYSIS 7.2 Determination of degreeof esterification进行试验而决定。予以说明，试样No.6、11为透明质酸钠。
表1
 
试样No. 特性粘度(dL/g) 酯化度(％)
1 1.2 25.9
 
2 6.3 36.0
3 15.1 21.7
4 0.2 56.0
5 0.5 52.0
6 0.3 0.0
7 0.5 72.6
8 2.8 59.7
9 2.3 65.5
10 0.5 58.4
11 4.5 0.0
(试验例1)熊果苷经皮吸收促进试验
在含有0.01％卡那霉素(和光纯药工业(株))的pH7.1的等渗磷酸缓冲液(以下称作“Km/PBS”)中溶解1％熊果苷(日本精化(株))和0.5％试样No.1～9的任一者，调制试样溶液。皮肤的调制根据藤井等人(Biol.Pharm.Bull.，20(3)，249.1997)的方法进行。即，自然解冻在-80℃下冷冻保存的猪皮(YucatanMicropig skin Set、日本チヤ—ルス·リバ—(株))，除去多余的脂肪层，使用剪切为约3cm见方者。接着，在膜透过实验装置((株)ビ—ドレツクス、TP-8S)的受体内充满Km/PBS，接着放置猪皮使表皮层朝上。之后，向供体侧提供2ml试样溶液，为了不蒸发用玻璃球盖上，在搅拌的同时保持在37℃。从搅拌开始6小时、9小时、12小时后分别采样400μl透过液，每次添加400μl的Km/PBS。采样液使用高效液相色谱进行分析。空白试验为在供体侧使用Km/PBS、对照区使用含有1％熊果苷的Km/PBS。
高效液相色谱条件
装置
泵：L-7100(日立ハイテクノロジ—ズ)
UV检测器：L-7400(日立ハイテクノロジ—ズ)
柱室(column oven)：L-7300(日立ハイテクノロジ—ズ)
接口(Interface)：D-7000
柱：T SK-gel ODS-120T，150mm×4.6mm(東ソ—)
柱温：40℃
洗脱液：0.1％磷酸水溶液：甲醇(97:3)
检测波长：285nm
流速：0.8ml/min
样品量：20μl
评价为求得每1cm2皮肤的各试样的累积透过量，利用下式换算而进行。
[数学式1]
经皮吸收促进效果＝各试样的累积透过量/对照区的累积透过量
表2
Figure A200880000861D00171
Figure A200880000861D00181
由表2的结果可知，试样No.1、No.5、No.7具有显著的经皮吸收促进作用。
(试验例2)曲酸经皮吸收促进试验
将试验例1的熊果苷替换成曲酸(和光纯药工业(株)制)同样地进行经皮吸收促进试验。与试样例1同样测定经过12小时后的透过量，结果可确认，相对于试样No.2，试样No.5显示6.6倍的曲酸透过量，具有特别显著的经皮吸收促进作用。另外，可确认试样No.1和试样No.7也显示高于试样No.2的曲酸透过量。
(试验例3)抗坏血酸衍生物经皮吸收促进试验
将试验例1的熊果苷替换成抗坏血酸磷酸镁(和光纯药工业(株)制)同样地进行经皮吸收促进试验。与试样例1同样测定经过12小时后的透过量，结果可确认，相对于试样No.2，试样No.5显示7.5倍的抗坏血酸磷酸镁透过量，具有特别显著的经皮吸收促进作用。另外，可确认试样No.1和试样No.7也显示高于试样No.2的抗坏血酸磷酸镁透过量。
(试验例4)耐酶性试验
将试样No.1～9分别溶解于磷酸缓冲液(pH6)使得含有0.1％，准备加热至60℃的试验液。在该试验液中添加1TRU(Turbidity Reducing Unit)溶解于生理盐水的末端型透明质酸酶(天野エンザイム制、Ec4.2.2.1Hyaluronate lyase)，在90分钟后测定对波长230nm的光的吸光度。
结果可确认，试样No.2、No.3、No.6的吸光度大、耐酶性低，而其它试样的耐酶性均高。
(试验例5)角质层水分量测定试验
在10位实验者的皮肤上密闭涂抹1小时试样No.10的1.0％水溶液，在保持于一定温度和湿度的房间内，测定刚涂抹和涂抹后90分钟的角质层的电导度。对于试样No.6和精制水而言，分别进行相同试验。结果示于图1。
由图1的结果可知，本发明的试样No.10相比较于精制水和透明质酸钠(试样No.6)，更为保持角质层水分量。
(试验例6)拉丝性试验1
将0.1g试样No.1～5中任一者溶解于10ml的水中，调制1％水溶液。在该溶液中浸渍直径5.5mm的铁棒1cm，测定以50mm/min的速度在烧杯中下降时，铁棒的前端到达液面的时刻至铁棒离开溶液的时间，测定此时的拉丝长。对于1个试样重复该测定10次，将其平均值作为试样的拉丝长。予以说明，作为对照区，使用水进行同样的试验。
表3表示各试样和对照区的拉丝长。
表3
 
试样No. 平均拉丝长(mm)
对照区 3.12
1 2.90
2 3.34
3 5.28
4 3.10
5 3.07
表3的结果显示，尤其试样No.1、No.4、No.5的平均拉丝长与对照区相同。拉丝性低的试样具有易于处理、使用感也良好的优点。
(试验例7)拉丝性试验2
分别调制试样No.10的2％水溶液和5％水溶液。对于试样No.11也同样调制2％水溶液和5％水溶液。对于这些水溶液，根据试验例6所记载的方法测定平均拉丝长。予以说明，作为对照区，使用水进行同样的试验。
表4
Figure A200880000861D00201
表4的结果显示，本发明的试样No.10的拉丝性低，降低水的表面张力。另一方面，作为透明质酸钠的试样No.11的拉丝性较高。
(试验例8)水合性试验
对于试样No.1～5，分别调制50ml的0.2％、0.1％、0.05％的各浓度水溶液。将距离滤纸前端1cm浸渍于该水溶液中静置30分钟后，将滤纸从水溶液中提起，测定距离水面的移动距离(水的移动度)。结果示于表5。
表5
Figure A200880000861D00202
由表5的结果可知，尤其试样No.1、No.4、No.5的移动度大、水合能低。水合能低时，具有适用于皮肤时难以被汗水等冲洗的优点。
(试验例9)醇溶解性试验1
分别称取0.1g试样No.1～5，添加10ml的90％乙醇、80％乙醇、75％乙醇、70％乙醇、60％乙醇、100％甘油、80％甘油或40％甘油。以◎、○、△、×的4个等级评价25℃下放置1晚时的溶解度。
表6显示各个试样的溶解性。
表6
Figure A200880000861D00212
◎：完全透明、○：基本溶解、△：部分溶解、×：析出白浊和沉淀物
由表6的结果可知，试样No.1、No.4、No.5较易于溶解于醇溶剂中。易于溶解于溶剂时，具有处理容易、易于应用在以化妆品为代表的各种用途的优点。
(试验例10)醇溶解性试验2
在试样No.10的0.1％水溶液中分别添加乙醇，达到乙醇最终浓度为90％、85％、80％、70％、60％或50％。同样，分别添加甘油，达到甘油最终浓度为100％、80％或40％。以◎、○、△、×的4个等级评价25℃下放置1晚时的溶解度。对于试样No.11也同样进行试验。
表7显示各个试样的溶解性。
表7
Figure A200880000861D00221
◎：完全透明、○：基本溶解、△：部分溶解、×：析出白浊和沉淀物
由表7的结果可知，本发明的试样No.10与透明质酸钠(试样11)相比，易于溶解于醇溶剂。另外，本发明的试样No.10短时间内溶解于除了100％甘油之外的溶剂中。易于溶解于溶剂时，具有处理容易、易于应用在以化妆品为代表的各种用途的优点。
(试验例11)对于阳离子性物质的溶解性试验
在含有各试样的水溶液中添加壳聚糖水溶液，使壳聚糖的最终浓度达到0.1％，确认试样的溶解性。
另外，对于使用壳聚糖(最终浓度0.1％)和单油酸聚氧乙烯(20)失水山梨醇(最终浓度1.0％)的混合物、月桂基三甲基氯化铵(最终浓度1.0％)、月桂基二甲基氨基乙酸甜菜碱(最终浓度1.0％)与月桂基三甲基氯化铵(最终浓度1.0％)的混合物、单油酸聚氧乙烯(20)失水山梨醇(最终浓度1.0％)与月桂基三甲基氯化铵(最终浓度1.0％)的混合物的情况，分别确认溶解性。另外，这里使用壳聚糖(片倉チツカリン制、CTF)、单油酸聚氧乙烯(20)失水山梨醇(花王制、レオド—ルス—パ—TW-120)、月桂基三甲基氯化铵(花王制、コ—タミン24P)、月桂基二甲基氨基乙酸甜菜碱(花王制、アンヒト—ル24B)。
结果，试样No.2、No.3发生白浊、产生沉淀，溶解性极差。另外，试样No.6的溶解性也不好。与此相对，试样No.5、No.7不会产生沉淀，显示优异的溶解性。特别是，当并用阳离子性物质和非离子性物质时，获得透明液体。
(试验例12)粘度稳定性试验
对于试样No.10和No.11，分别调制1％水溶液，在pH3～10的范围内测定粘度。以pH7的粘度为100，其它pH的粘度的相对值示于图2。
由图2的结果可知，透明质酸钠尤其在酸性区域粘度降低，本发明的试样No.10包括酸性区域在内的粘度稳定性优异。
(试验例13)乳化性试验
对于试样No.1～5，分别调制1％水溶液和0.2％水溶液，在其中混合液体石蜡(カネダ(株)、ハイコ—ルK-350)达到1：1。在70℃的恒温水槽中加热1分钟，同时使用手动匀浆机以5000rpm搅拌1分钟，之后从水槽中取出，以30000rpm搅拌1分钟。静置，观察1小时后的分离状态，同时比较乳化油滴的大小。
结果，任何试样均显示良好的乳化性。
(试验例14)乳化稳定性试验
调制试样No.10的0.5％水溶液，在其中混合液体石蜡、橄榄油、荷荷芭油、硅油的任一种，至油剂浓度达到70％。在70℃的恒温水槽中加热1分钟，同时使用手动匀浆机以5000rpm搅拌1分钟，之后从水槽中取出，以30000rpm搅拌1分钟。在50℃下静置，观察30天的乳化保持率。这里所说的乳化保持率是指以保存前的乳化相的厚度作为100时的、经过一定天数后的乳化相的比例。结果示于图3。
另一方面，使用作为透明质酸钠的试样No.11同样进行试验，经过1天时水相和油相完全分离，乳化稳定性低。
由图3的结果可知，本发明的试样No.10与透明质酸钠相比，相对于液体石蜡、橄榄油、荷荷芭油、硅油具有优异的乳化作用。
(试验例15)使用感试验
对于试样No.1～5分别调制0.1％水溶液。以20岁～50岁的女性6名、男性7名共计13名作为试验者，将试样涂抹在手背或前臂，分别以-3～+3的7个阶段评价水润感和延展良好性。各试验的平均得分示于表8。
表8
 
试样No. 水润感 延展良好性
1 2.1 0.6
2 1.9 0.2
3 0.1 0.1
4 1.8 0.8
5 1.5 0.5
将水润感为1以上、且延展良好性为0.4以上者评价为特别良好。由表8的结果可知，试样No.1、No.4、No.5特别良好。
(实施例2)化妆用美容液的制造
在室温下混合下表所记载的各成分，充分搅拌，制造化妆用美容液。予以说明，以下实施例中记为“活性成分”的是酯化度为10～90％、特性粘度小于3L/g的透明质酸丙二醇酯。
表9
 
成分 重量份
活性成分对羟基苯甲酸甲酯聚氧乙烯固化蓖麻油聚氧乙烯失水山梨醇油酸酯乙醇精制水 1.00.11.20.45.392.0
(实施例3)粉饼的制造
在室温下混合下表所记载的各成分，充分搅拌，制造粉饼。
表10
 
成分 重量份
活性成分云母滑石二氧化钛高岭土氧化铁粉末状尼龙肉豆蔻酸辛基十二烷基酯二异辛酸新戊二醇酯单油酸失水山梨醇硬脂酸锌红色氧化铁鲛肝油防腐剂抗氧化剂 1.037.820.012.05.03.58.02.02.00.51.01.06.00.10.1
(实施例4)美白粉的制造
在室温下混合粉碎下表所记载的各成分，制造美白粉。
表11
 
成分 重量份
活性成分蔗糖聚乙二醇二氧化硅维生素C维生素C二棕榈酸酯色素 20.050.010.04.55.010.00.5
(实施例5)滋润霜的制造
混合下表所记载的1，3-丁二醇和精制水，加热至70℃后，加入其余成分的加热溶解混合物，利用匀浆机将乳化颗粒均匀化，进行冷却，从而制造滋润霜。
表12
 
成分 重量份
活性成分硬脂醇硬脂酸加氢羊毛脂鲛肝油十八烷基醇POE(25)鲸蜡醇醚单硬脂酸甘油酯1，3-丁二醇色素防腐剂 5.06.02.04.09.010.03.02.010.00.50.1
 
抗氧化剂精制水 0.148.3
(实施例6)洁面泡沫的制造
加热溶解下表所记载的硬脂酸、棕榈酸、肉豆蔻酸、月桂酸、椰子油和防腐剂，保持于70℃，搅拌并添加氢氧化钾与精制水的混合物后，添加其余成分，充分地搅拌后进行脱气、冷却，从而制造洁面泡沫。
表13
 
成分 重量份
活性成分硬脂酸棕榈酸肉豆蔻酸月桂酸椰子油氢氧化钙单硬脂酸甘油酯POE(20)失水山梨醇单硬脂酸色素防腐剂螯合剂精制水 4.510.010.012.04.02.06.02.02.00.50.10.246.7
(实施例7)面膜的制造
将下表所述氧化钛和滑石充分地分散于精制水中，添加山梨糖醇加热溶解至70℃，添加其余成分的混合物，充分搅拌，之后进行脱气、冷却，从而制造糊状的面膜。
表14
 
成分 重量份
活性成分聚醋酸乙烯酯乳液聚乙烯醇荷荷芭油鲛肝油POE失水山梨醇单硬脂酸酯氧化钛滑石山梨糖醇乙醇色素防腐剂精制水 4.515.010.02.02.01.05.010.010.08.00.50.231.8
(实施例8)口红的制造
将下表所记载的各成分加热至70℃后混合，充分搅拌放入模具中骤冷，制造口红。
表15
 
成分 重量份
活性成分蓖麻油2-乙基己酸十六烷基酯羊毛脂肉豆蔻酸异丙酯小烛树蜡固体石蜡 2.025.020.010.010.09.08.0
 
巴西棕榈蜡蜜蜡二氧化钛色素 5.05.05.01.0
(实施例9)唇膏的制造
在70℃下加热下表所记载的活性成分、硬脂酸、硬脂醇、硬脂酸丁酯后混合，添加其余成分的混合物，充分搅拌，制造唇膏。
表16
 
成分 重量份
活性成分硬脂酸硬脂醇硬脂酸丁酯丙二醇单硬脂酸甘油酯氢氧化钾抗氧化剂精制水 4.014.08.010.010.04.01.02.248.8
(实施例10)腮红的制造
在室温下混合下表所记载的香料和液体石蜡以外的各成分，之后喷雾香料和液体石蜡，进行粉碎、压缩成形，从而制造腮红。
表17
 
成分 重量份
活性成分滑石 1.577.8
 
高岭土肉豆蔻酸锌颜料液体石蜡香料防腐剂 9.05.03.03.00.50.2
(实施例11)眼线膏的制造
粉碎下表所记载的炭黑后分散于精制水中，在室温下混合其余成分，制造眼线膏。
表18
 
成分 重量份
活性成分炭黑聚氧乙烯十二烷基醚色素防腐剂精制水 10.05.02.00.50.282.3
(实施例12)睫毛膏的制造
在70℃下混合以下表所记载的氧化铁、精制水和聚丙烯酸酯乳液，添加在70℃下加热溶解其余成分的混合物，进行乳化分散，从而制造睫毛膏。
表19
 
成分 重量份
活性成分氧化铁聚丙烯酸酯乳液固态石蜡 4.510.027.08.0
 
羊毛脂蜡轻质异链烷烃倍半油酸失水山梨醇色素抗氧化剂防腐剂精制水 8.028.04.00.50.10.19.8
(实施例13)眉笔的制造
熔解混合下表所记载的粉末以外的各成分，在其中添加粉末成分混炼成形，从而制造眉笔。
表20
 
成分 重量份
活性成分氧化铁氧化钛滑石高岭土木蜡硬脂酸蜜蜡固化蓖麻油凡士林羊毛脂液体石蜡抗氧化剂防腐剂 1.019.05.010.015.020.010.05.05.04.03.02.80.10.1
(实施例14)护手霜的制造
在70℃下加热混合下表所记载的各成分，充分搅拌，制造护手霜。
表21
 
成分 重量份
活性成分甘油尿素硬脂酸单甘油酯凡士林液体石蜡精制水 3.020.02.02.56.010.056.5
(实施例15)毛发用香波的制造
在70℃下加热混合下表所记载的各成分，充分地搅拌，制造毛发用香波。
表22
 
成分 质量份
活性成分甘油月桂基聚氧乙烯硫酸酯钠月桂基硫酸酯钠椰子油脂肪酸二乙醇酰胺金属离子封端剂pH调节剂防腐剂精制水 5.01.010.06.03.00.10.50.274.2
(实施例16)毛发用护发素的制造
在70℃下加热混合下表所记载的各成分，充分搅拌，制造毛发用护发素。
表23
 
成分 重量份
活性成分硅油液体石蜡甘油鲸蜡醇硬脂醇硬脂酰基三甲基氯化铵色素防腐剂精制水 3.02.81.22.51.31.10.81.00.286.3
(实施例17)洗发液的制造
在室温下混合下表所记载的各成分，制造洗发液。
表24
 
成分 重量份
活性成分聚氧丙烯丁基醚聚氧乙烯固化蓖麻油乙醇香料精制水 1.020.01.050.00.527.5
(实施例18)浴液的制造
在室温下混合下表所记载的各成分，充分搅拌制造浴液。
表25
 
成分 重量份
活性成分硫酸钠碳酸氢钠氯化钠色素 105025132
(实施例19)美白霜的制造
将下表所记载的成分和在70℃下加热溶解的水相添加于油相中，进行匀浆机处理后冷却，从而制造美白霜。
表26
 
成分 重量份
微晶蜡石蜡蜜蜡还原羊毛脂鲛肝油凡士林十六烷基己二酸酯亲油型单油酸甘油酯聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯(20E..O)香料防腐剂、抗氧化剂甘油活性成分熊果苷精制水 8.02.03.08.034.05.010.03.51.00.5适量2.00.51.021.5

Claims (16)

1.一种透明质酸丙二醇酯，其酯化度为10～90％、特性粘度小于3dL/g。
2.一种透明质酸丙二醇酯，其酯化度为10～90％、特性粘度为0.3～2.0dL/g。
3.一种透明质酸丙二醇酯，其酯化度为10～90％、特性粘度为0.4～1.6dL/g。
4.一种透明质酸丙二醇酯，其酯化度为20～80％、特性粘度小于3dL/g。
5.一种透明质酸丙二醇酯，其酯化度为20～80％、特性粘度为0.3～2.0dL/g。
6.一种透明质酸丙二醇酯，其酯化度为20～80％、特性粘度为0.4～1.6dL/g。
7.一种透明质酸丙二醇酯，其酯化度为25～73％、特性粘度小于3dL/g。
8.一种透明质酸丙二醇酯，其酯化度为25～73％、特性粘度为0.3～2.0dL/g。
9.一种透明质酸丙二醇酯，其酯化度为25～73％、特性粘度为0.4～1.6dL/g。
10.一种组合物，其特征在于，含有权利要求1～9任一项所述的透明质酸丙二醇酯和化妆或药物活性化合物。
11.根据权利要求10所述的组合物，其特征在于，所述化妆或药物活性化合物为美白活性化合物。
12.一种皮肤外用剂，其特征在于，其含有权利要求1～9任一项所述的透明质酸丙二醇酯或权利要求10或11所述的组合物。
13.一种保湿剂，其特征在于，其含有权利要求1～9任一项所述的透明质酸丙二醇酯或权利要求10或11所述的组合物。
14.一种乳化剂，其特征在于，其含有权利要求1～9任一项所述的透明质酸丙二醇酯或权利要求10或11所述的组合物。
15.一种美白剂，其特征在于，其含有权利要求1～9任一项所述的透明质酸丙二醇酯和美白活性化合物。
16.根据权利要求15所述的美白剂，其特征在于，所述美白活性化合物为熊果苷、曲酸或抗坏血酸衍生物。
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